DESCRIPCION

El Lenograstim es un factor estimulante de colonias de granulocitos humano producido mediante la tecnología de recombinación genética. Se expresa y glicosila en un sistema huésped de mamífero constituido por células de ovario de hámster chino.

Mecanismo de acción: el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es una glicoproteína implicada en la regulación y producción de neutrófilos en respuesta a las necesidades de defensa del huesped. El lenograstim tiene la misma actividad biológica que el G-CSF nativo. La producción de G-CSF es inducida por exposición a proteínas de las paredes celulares bacterianas, endotoxinas y citokinas inflamatorias (interleukinas, interferon gamma o factor de necrosis tumoral). El G-CSF es producido por monocitos y macrófagos, células endoteliales, fibroblastos y células del estroma de la médula ósea. Normalmente, los niveles plasmáticos de G-CSF son indetectables, pero en respuesta a estímulos bacterianos aumentan rápidamente. El factor estimulante de los granulocitos actúa sobre un receptor específico situado en las células progenitoras hematopoyéticas y en los neutrófilos maduros. La administración de un G-CSF exógeno aumenta la producción de neutrófilos por la médula ósea sin aumentar el número de basófilos, eosinófilos o monocitos. Durante la administración de G-CSF exógeno se han observado cambios morfológicos de los neutrófilos parecidos a los que se observan durante una infección. Estos cambios consisten en la aparición de granulos citoplasmáticos densos y cuerpos de Dohle, consistentes con los que se observan en las células cebadas. El G-CSF activa los neutrófilos polimórficos movilizando sus vesículas secretoras y induciendo la liberación de gránulos que aumentan su citotoxicidad hacia células bacterianas. Otros efectos del G-CSF son el aumento de la capacidad fagocítica de los neutrófilos, la producción de anticuerpos letales y la expresión de algunas funciones relacionadas con los antígenos de la superficie celular.

Además, el G-CSF exógeno aumenta el número de células hematopoyéticas progenitoras circulantes de una forma dosis dependiente. Se cree la la movilización de células hematopoyeticas madre se debe a la capacidad del G-CSF para regular las moléculas de adhesión intercelulares endoteliales y vasculares

Farmacocinética: Via: (IV, Subcutanea): La biodisponibilidad absoluta por ambas vías a la dosis recomendada es del 30%. El volumen aparente de distribución (Vd) es de 1L/Kg de peso corporal y el tiempo de permanencia medio es aproximadamente de 7h. La vida media aparente de eliminación es de 3-4 h (subcutanea) y 1-1,5 h (IV).

El lenogastrim muestra un aclaramiento plasmático que aumenta en tres veces (de 50 a 150) tras la administración repetida por vía subcutanea. Sufre un extenso metabolismo dando lugar a péptidos endógenos. Se excreta >1% con la orina en forma inalterada.

INDICACIONES y POSOLOGIA

El lenogastrim está indicado en la reducción de la duración de la neutropenia en pacientes con enfermedad maligna no mieloide, que estén siendo sometidos a un tratamiento mieloablativo seguido de un trasplante de médula ósea en aquellos casos que se considere que existe un incremento en el riesgo de neutropenia severa prolongada.

También está indicado para la reducción de la duración de la neutropenia severa y de sus complicaciones asociadas, en pacientes que estén recibiendo un régimen establecido de quimioterapia citotóxica asociada con una incidencia significativa de neutropenia febril.

Igualmente, se utilizan en la movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPC = peripheral blood progenitor cells). Nota: no ha sido establecida la seguridad del uso de lenogastrim con agentes antineoplásicos caracterizados por mielotoxicidad acumulativa o predominante sobre la línea plaquetaria (nitrosourea, mitomicina). La administración de lenogastrim incluso podría aumentar la toxicidad de estos agentes, especialmente sobre las plaquetas.

Posología: La dosis recomendada de lenogastrim es de 150 mcg (19.2 MIU) por m2 por día, equivalente a 5 mcg (0.64 MIU) por kg de peso por día en las siguientes indicaciones: transplante de médula ósea, quimioterapia citotóxica establecida, movilización de PBPC después de quimioterapia. Para calcular la dosis de lenogastrim basándose en la superficie corporal, esta no debe exceder 1.8 m2 . Para la movilización de PBPC con lenogastrim solo, la dosis recomendada es de 10 mcg (1.28 MIU) por kg por día.

Adultos: Transplante de médula ósea: el lenogastrim debe ser administrado diariamente a la dosis de 150 mcg (19.2 MIU) por m 2 por día, como una infusión I.V. de 30 minutos, diluido en una solución salina isotónica o como una inyección subcutánea, comenzando al día siguiente del transplante. La administración debe continuar hasta que se haya superado el nadir esperado y cuando el recuento de neutrófilos retorne a un nivel estable compatible con la suspensión del tratamiento, con un máximo de 28 días consecutivos de tratamiento si fuera necesario. Se estima que alrededor del día 14 posterior al transplante de médula ósea, el 50% de los pacientes logrará la recuperación de neutrófilos.

Quimioterapia citotóxica establecida: el enogastrim debe administrarse como una inyección subcutánea diaria a la dosis recomendada de 150 mcg (19.2 MIU) por m2/día, comenzando al día siguiente de terminado el ciclo de quimioterapia. La administración diaria debe continuar hasta que se haya superado el nadir esperado y el recuento de neutrófilos retorne a un nivel estable compatible con la suspensión del tratamiento, con un máximo de 28 días consecutivos de tratamiento, si fuera necesario. Aún cuando ocurra un aumento transitorio de los neutrófilos dentro de los 2 primeros días de tratamiento, éste no debe suspenderse, ya que habitualmente el nadir ocurre más temprano y la recuperación es más rápida si se continúa la terapia.

Movilización de células sanguíneas progenitoras periféricas (PBPC): el lenogastrim debe administrarse diariamente como una inyección subcutánea a la dosis recomendada de 150 mcg (19.2 MIU) por m2/día, comenzando al día siguiente del término de la quimioterapia, y hasta superar el nadir esperado y cuando el recuento de neutrófilos haya retornado a un nivel normal compatible con la suspensión del tratamiento. La leucoaféresis debe realizarse cuando el recuento leucocitario post-nadir esté aumentando o según el recuento de células CD34 + en sangre periférica con un método validado. En aquellos pacientes que no han recibido quimioterapia intensiva, a menudo, es suficiente una sola leucoaféresis para obtener un recuento de las células mínimo aceptable ( ³ 2.0 x 10 6 células CD34 + /kg). Para la movilización de PBPC solo con lenogastrim éste debe administrarse diariamente a la dosis recomendada de 10 mcg (1.28 MIU) por kg/día como inyección subcutánea por 4 a 6 días. La leucoaféresis debe realizarse entre los días 5 y 7. En pacientes que no han recibido una quimioterapia intensiva, a menudo una sola leucoaféresis es suficiente para obtener un recuento de células mínimo aceptable ( ³ 2 x 10 6 células CD34 + por kg).

En donantes sanos, una dosis subcutánea de 10 mcg/kg/día durante 5-6 días permite una recolección de células CD34 + ³ 3 x 106/kg de peso con una única leucoaféresis en el 83% de los sujetos, y con 2 leucoaféresis en el 97% de ellos. Esta terapia sólo debe realizarse en colaboración con un oncólogo experimentado o en un centro hematológico.

Ancianos: los estudios clínicos realizados con lenogastrim incluyen un pequeño número de pacientes mayores de 70 años, pero no se han realizado estudios específicos, por lo que no pueden hacerse recomendaciones específicas de dosificación.

Niños: la seguridad y la eficacia de lenogastrim en transplante de médula ósea ha sido establecidas en pacientes mayores de 2 años

Instrucciones de uso: los viales de lenogastrim son sólo para dosis única.

Preparación de la inyección subcutánea: agregar asépticamente el contenido de una ampolla o de una jeringa prellenada del solvente (agua para inyectables) al vial de lenogastrim. Agitar suavemente hasta completar la dilución (alrededor de 5 segundos). Retirar el volumen requerido desde el vial usando una aguja 19G. Administrar inmediatamente, usando una jeringa 26G por inyección vía subcutánea.

Preparación para infusión: agregar asépticamente el contenido de una ampolla o de una jeringa prellenada del solvente (agua para inyectables) al vial de lenogastrim. Agitar suavemente hasta completar la dilución (alrededor de 5 segundos). Retirar el volumen requerido desde el vial usando una aguja 19G. Administrar inmediatamente. La solución resultante en solución de NaCl al 0.9% o dextrosa 5%. Administrar por la vía I.V. No se recomienda la dilución de lenogastrim (33.6 MIU/vial) a concentraciones menores de 0.32 MIU/ml (2.5 mcg/ml). De ninguna manera 1 vial del producto reconstituido debe ser diluido en más de: 100 ml para lenogastrim.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El lenograstim no debe ser administrado a pacientes o individuos con hipersensibilidad conocida a lenograstim o a algunos de los excipientes.

Los factores de estimulación de las colonias de granulocitos pueden activar el crecimiento de las células mieloides in vitro y se ha podido observar efectos semejantes en algunas células no mieloides in vitro. La seguridad y eficacia del lenograstim en pacientes con mielodisplasia o leucemia mieloide aguda secundaria o leucemia mielógena crónica no ha sido determinada. En consecuencia, no debe ser utilizado en estas indicaciones. Debe tenerse especial cuidado en diferenciar el diagnóstico de transformación blástica durante una leucemia mieloide crónica de una leucemia mieloide aguda.

El lenograstim aumenta la leucopoiesis y ocasiona una fuerte leucocitosis. Antes y durante el tratamiento se deben realizar análisis completos de sangre incluyendo el recuento de plaquetas. La administración del fármaco se debe discontinuar si el número de neutrófilos aumenta por encima de los 100.000/mm3 después del nadir teórico, debido al aumento de una posible toxicidad.

En los pacientes con neutropenia severa, se debe realizar una analítica completa, incluyendo recuento de plaquetas durante las 4 primeras semanas a razón de dos análisis/semana, y una vez ajustadas las dosis de lenogastrim razón de un análisis mensual durante el primer año. Si transcurrido este tiempo el paciente estuviera clínicamente estabilizado, los análisis podrán espaciarse a uno cada trimestre.

La seguridad y eficacia del lenolgrastim en la neutropenia debida a enfermedades hematológicas (por ejemplo síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica) no han sido establecidas. Por lo tanto, se recomienda confirmar el diagnóstico de neutropenia congénita antes de iniciar las infiltraciones con filgrastim. Si durante el tratamiento, un paciente de neutropenia congénita desarrollase citogenesis o mielodisplasia, se deberán evaluar los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con filgrastim. Se debe considerar la posibilidad de que el filgrastim actúe como un factor de crecimiento sobre las células tumorales. Sin embargo, en algunos estudios realizados en pacientes tratados con filgrastim para la inducción de la remisión de la leucemia mieloide aguda, no se observaron diferencias en los porcentajes de remisión o de supervivencia en comparación con el placebo.

Se desconoce la eficacia y la seguridad de un tratamiento concomitante de lenolgrastim y fármacos citotóxicos. Teóricamente, las células mieloides en división son más sensibles que las tumorales a los fármacos citótoxicos, por lo que se recomienda administrar el lenogastrim 24 horas antes de comenzar o 24 horas después de terminar un ciclo de quimioterapia. No han sido evaluados los efectos de los fármacos quimioterapeúticos que tienen un efecto mielosupresor retardado (como las nitrosoureas, la mitomicina C o los antimetabolitos como el 5-fluoruracilo o la citarabina) administrados concomitantemente con el filgrastim. Se deben evitar combinaciones de este tipo.

El lenograstim se debe evitar en los pacientes que reciban quimioterapia y radioterapia, en particular si la radioterapìa afecta al mediastino. En ausencia de quimoterapia, los pacientes que reciban radiaciones en amplias zonas pueden ser tratados con filgrastim si se espera una neutropenia que pueda retrasar las pautas usuales de radioterapia.

Los estudios realizados en ratas y conejos no han evidenciado efecto teratogénico. Se ha observado un aumento en el número de abortos en el conejo pero no se ha constatado ninguna malformación. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos, por lo que el uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello pudiese afectar al niño, no obstante debido a su elevado peso molecular, es muy poco probable que pase alguna cantidad a la leche materna, además dada su estructura protéica, su biodisponiblidad oral en el lactante sería mínima. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento

INTERACCIONES

El lenolgrastim induce la proliferación de las células progenitoras de los neutrófilos, por lo que no se debe administrar concomitantemente con fármacos antineoplásicos que actúan inhibiendo las células de crecimiento rápido. El filgrastim se deberá administrar al menos 24 horas antes o 24 horas después de la medicación quimioterapeútica.

No se han observado interacciones clínicamente relevantes entre el filgrastim y otras fármacos, si bien no se han realizado estudios sistemáticos en este sentido.

Los fármacos que ocasionan leucocitosis pueden potenciar los efectos del filgastrim y de hecho, se han utilizado el filgrastim y el sargramostin aunque secuencialmente, en el tratamiento de pacientes mielosuprimidos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron transitorias y de leves a moderadas: dolor, dolor óseo, dolor de espalda, astenia, fiebre, cefalea y náuseas, aumento de los niveles de ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina en sangre y LDH. En los sujetos del estudio se observó trombocitopenia relacionada a la aféresis y leucocitosis en un 42% y 24% respectivamente. Se han notificado casos de esplenomegalia frecuentes pero generalmente asintomáticos y casos muy raros de ruptura esplénica. Se han notificado raramente reacciones adveras de afectación pulmonar como disnea, hipoxia o hemoptisis, incluyendo muy raramente síndrome de distrés respiratorio agudo.. Se han notificado muy raramente reacciones alérgicas incluyendo anafilaxis después de la primera administración subcutánea de lenograstim

Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar en pacientes tratados con lenograstim (así como con otros medicamentos pertenecientes al grupo de los factores estimulantes de colonias de granulocitos) después de la fase de comercialización del medicamento. Entre los casos notificados se incluyen, pacientes en tratamiento con quimioterapia, y donantes sanos sometidos a movilización de células progenitoras hematopoyéticas a sangre periférica. Estos episodios varían en cuanto a su gravedad y frecuencia pero podrían llegar a provocar la muerte del paciente. El síndrome de fuga capular se caracteriza por hipotensión, hipoalbuminemia , edema y hemoconcentración . El lenograstim debe suspenderse si los pacientes desarrollan síntomas de síndrome de fuga capilar, y aplicarles un tratamiento sintomático adecuado, el cual puede llegar a requerir la necesidad de cuidados intensivos

Se desconocen los efectos de una sobredosis de lenograstim. La supresión del tratamiento provoca una reducción de los neutrófilos circulantes de un 50 %, en los 1 o 2 días siguientes, con una vuelta a los valores normales entre los días 1 y 7. En un paciente de cada tres tratado a la dosis más alta de 40 mg/kg/día (5,12 MUI/kg/día) se ha observado un recuento leucocitario en torno a 50 x 10⁹/l, hacia el 5º día del tratamiento. En el hombre, no se han asociado dosis de hasta 40 mg/kg/día con efectos colaterales tóxicos, con la sola excepción de dolor músculoesquelético.

PRESENTACION

Granocyte, Envase con 5 frascos-ampolla de liofilizado (33.6 M.U.I. de lenograstim) con solvente.

REFERENCIAS

• Orciuolo E, Buda G, Marturano E, Mauro E, Milone G, Cangialosi C, Di Renzo N, Pastore D, Specchia G, De Paolis MR, Mazza P, Pietrantuono G, Petrini M.Lenograstim reduces the incidence of febrile episodes, when compared with filgrastim, in multiple myeloma patients undergoing stem cell mobilization. Leuk Res. 2011 Jul;35(7):899-903.
• Tarantino L, De Rosa A, Tambaro O, Ripa C, Celiento M, Schiano A. Lenograstim in the treatment of severe neutropenia in patients treated with Peg-IFN and ribavirin: the experience of a single hepatology unit. Infez Med. 2009 Mar;17(1):20-3.
• Bönig H, Silbermann S, Weller S, Kirschke R, Körholz D, Janssen G, Göbel U, Nürnberger W. Glycosylated vs non-glycosylated granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)--results of a prospective randomised monocentre study. Bone Marrow Transplant. 2001 Aug;28(3):259-64
• Basara N, Schmetzer B, Blau IW, Bischoff M, Günzelmann S, Kirsten D, Fauser AA. Lenograstim-mobilized peripheral blood progenitor cells in volunteer donors: an open label randomized split dose escalating study. Bone Marrow Transplant. 2000 Feb;25(4):371-6.
• Houston AC, Stevens LA, Cour V. Pharmacokinetics of glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (lenograstim) in healthy male volunteers.Br J Clin Pharmacol. 1999 Mar;47(3):279-84.
• Roongpisuthipong A, Suphanit I, Luamprapat A, Senapad S. The use of lenograstim (Granocyte) in chemotherapy for ovarian cancer.Asian Pac J Allergy Immunol. 1998 Mar;16(1):43-7.
• Suzuki K, Nagashima K, Arai M, Uno Y, Misao Y, Takemura G, Nishigaki K, Minatoguchi S, Watanabe S, Tei C, Fujiwara H. Effect of granulocyte colony-stimulating factor treatment at a low dose but for a long duration in patients with coronary heart disease. Circ J. 2006 Apr;70(4):430-7.
• Piccirillo N, De Matteis S, Sorà F, d'Onofrio G, Leone G, Sica S. Granulocyte colony-stimulating factor after autologous CD34+ immunoselected peripheral blood stem cell transplantation.Haematologica. 2004 Sep;89(9):1144-6
• Bissett D, Jodrell D, Harnett AN, Habeshaw T, Kaye SB, Evans D, Williams M, Canney PA. Phase I study of accelerated FEC with granulocyte colony-stimulating factor (Lenograstim) support. Br J Cancer. 1995 Jun;71(6):1279-82.
• Glaspy JA. Hematopoietic management in oncology practice. Part 1. Myeloid growth factors. Oncology (Williston Park). 2003 Nov;17(11):1593-603. Review.