DESCRIPCION

El ketotifeno es un antihistamínico y estabilizador de los mastocitos, muy utilizado por vía oral en el tratamiento del asma bronquial y otros desórdenes alérgicos. Por vía oftálmica se utiliza en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica, siendo tan efectivo como el cromoglicato en esta indicación. El uso del ketotifeno por vía oral está, sin embargo limitado, por la necesidad de un largo período de inducción y por sus efectos sedante.

Mecanismo de acción: el ketotifeno es un antagonista H1 no competitivo de la histamina, relativamente selectivo y un estabilizador de los mastocitos. La acción antialérgica del ketotifeno tiene lugar a través de varios mecanismos interdependientes que intervienen en el asma y en la anafilaxis, incluyendo los flujos de calcio en las células excitables, la producción y liberación de mediadores de la hipersensibilidad e inflamación, la contractilidad de las células del músculo liso y la densidad y sensibilidad de los receptores adrenérgicos. También se ha demostrado que este fármaco reduce la activación de los eosinófilos y, en los pacientes infectados con HIV el ketotifeno reduce la secreción del factor de necrosis tumoral.

Farmacocinética: Después de la administración oral, la absorción de ketotifeno es prácticamente completa. La biodisponibilidad es de aproximadamente el 50%, debido a un efecto de primer paso de aproximadamente un 50% en el hígado. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 2 a 4 horas. Aproximadamente el 75% del ketotifeno se encuentra unido a las proteínas del plasma.

Después de su administración oftálmica, las concentraciones plasmáticas del fármaco son prácticamente indetectables, por debajo de los 20 pg/ml, observándose los primeros efectos a los pocos minutos.

El ketotifeno es metabolizado a nor-ketotifeno mediante una reacción de desmetilación, estando dotado este metabolito de una actividad similar al de producto nativo. También se metabolizado por glucuronación ocasionando en este caso un metabolito inactivo. Las semi-vidas de distribución y eliminación después de la administración oral de ketotifeno son de 2 y 22 horas, respectivamente. Aproximadamente el 60-70% del ketotifeno se elimina en la orina de 48 horas, principalmente en forma de metabolito N-glucurónido. La comida no afecta la farmacocinética del ketotifeno

Toxicidad: el ketotifeno ha mostrado estar exento de actividad mutagénica en todos las pruebas in vitro e in vivo (test de Ames, test de aberración cromosómica con células V79 de hamster chino, ensayo del micronúcleo, etc). La administración oral de 10 mg/kg/día durante los 70 días anteriores al apareamiento a ratas machos ocasionó una reducción de la fertilidad y aumento de la mortalidad. Por el contrario, las ratas hembras tratadas con dosis de 50 mg/kg/día durante los 15 días anteriores al apareamiento, no mostraron ninguna alteración en su fertilidad.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del asma bronquial y otras condiciones alérgicas:

Administración oral:

• Adultos y niños > 3 años: 1 mg cada 12 horas. Si se trata de una formulación de acción retardada, el tratamiento se debe iniciar con la mitad de dosis o se debe tomar la primera dosis a la hora de acostarse
• Niños de < 3 años y mayores de 3 meses: 0.5 mg cada 12 horas

Tratamiento de la conjuntivitis alérgica:

Administración oftálmica:

• Adultos, adolescentes y niños de > 3 años: una gota del colirio en cada ojo afectado cada 8-12 horas

Los pacientes con insuficiencia renal no requieren reajustes en sus dosis,

La seguridad y eficacia del uso de ketotifeno en niños menores de 3 meses no han sido establecidas. Las observaciones clínicas en niños han confirmado los hallazgos farmacocinéticos e indican que los niños pueden necesitar dosis superiores en mg/kg a las de adultos. La incidencia de somnolencia es menor en niños que en adultos.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La administración de fármacos antiasmáticos profilácticos y sintomáticos no deberá ser suprimida bruscamente al instaurarse un tratamiento a largo plazo con ketotifeno. Esto se refiere especialmente a los corticosteroides sistémicos y al ACTH, a causa de la posible existencia de insuficiencia corticosuprarrenal en pacientes corticodependientes; en tales casos, la normalización de la respuesta hipofisosuprarrenal al estrés puede durar hasta un año. El ketotifeno no es eficaz en el tratamiento de ataques de asma.

En raras ocasiones se ha observado una trombocitopenia reversible en pacientes tratados con ketotifeno y antidiabéticos orales concomitantemente. Por consiguiente, se efectuarán periódicamente recuentos de plaquetas en este tipo de pacientes.

El ketotifeno reduce el umbral de convulsión pudiendo producir convulsiones en pacientes epilépticos. Por lo tanto, se deberá utilizar con precaución en pacientes con historial de epilepsia.

En el caso de discontinuar un tratamiento se aconseja la retirada gradual del fármaco durante 2-3 semanas, para evitar el empeoramiento del asma.

El ketotifeno se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. El tratamiento de los animales de laboratorio con 45 mg/kg/día en el conejo y 100 mg/kg/día en la rata durante el período de organogenesis ocasionó un retraso de la osificación en la primera especie animal, mientras que en las ratas no se observó ningún efecto biológicamente relevante. En las ratas tratadas con 100 mg/kg/día por vía oral desde el día 15 del embarazo hasta los 21 días después del parto, la mortalidad post-natal aumentó ligeramente y la ganancia de peso de las crías durante los 4 primeros días después del parto descendió ligeramente.

El ketotifeno se excreta en la leche de las ratas, siendo muy posible que el fármaco se excrete en la leche materna. Por consiguiente, las madres que estén recibiendo un tratamiento con ketotifeno no deberán dar el pecho.

Durante los primeros días de tratamiento con ketotifeno, las reacciones de los pacientes pueden verse alteradas debiendo estos ser advertidos en caso de que deban conducir o manejar maquinaria pesada.

INTERACCIONES

El ketotifeno puede potenciar los efectos de los fármacos que deprimen el sistema nervioso central, el alcohol y otros antihistamínicos.

No se recomienda la administración conjunta de ketotifeno y antidiabéticos orales ante el riesgo de potenciación de la toxicidad, con disminución del recuento plaquetario.

REACCIONES ADVERSAS

En general, el ketotifeno es bien tolerado siendo pocas las reacciones secundarias. Las reacciones adversas más frecuentes son:

• Sobre el sistema nervioso central: al principio del tratamiento puede presentarse sedación que desaparece espontáneamente sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Ocasionalmente se han descrito, particularmente en niños, síntomas de una estimulación del SNC, tales como excitación, irritabilidad, insomnio, nerviosismo y convulsiones. Raramente, al inicio del tratamiento, se han notificado casos de sequedad de boca y ligeros mareos, efectos que, por lo general, desaparecen espontáneamente sin necesidad de interrumpir el tratamiento.
• Sobre el aparato genitourinario: se han observado algunos casos raros de cistitis asociados a ketotifeno.
• Efectos hepáticos: el ketotifeno puede, de forma muy rara, provocar aumentos de las enzimas hepáticas y hepatitis.
• Sistema endocrino: se han reportado ocasionalmente aumento de peso.
• Piel: se han descrito casos aislados de reacciones cutáneas graves (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson), con una incidencia de aproximadamente un caso por 2 millones de pacientes expuestos a ketotifeno. Ocasionalmente, puede producir prurito.

PRESENTACIONES

ZASTEN, comp. 1 mg NOVARTIS

ZADITEN, colirio al 0.025% NOVARTIS

KETASMA, caps 1 mg VITA

REFERENCIAS

• Slater JW, Zechnich AD, Haxby DG. Second-Generation Antihistamines: A Comparative Review. Drugs, (1999), Vol. 57 Issue 1, p31-49 (ref.2)
• Taylor B, Ford R. Ketotifen in childhood asthma: a double-blind placebo controlled trial. Clinical Allergy (1979) Vol. 9 Issue 3, p241, 3p,
• Grant SM, Goa KL, Fitton A, et al. Ketotifen. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma and allergic disorders. Drugs 1990;40:412—48.
• Falk ES. Ketotifen in the treatment of atopic dermatitis. Results of a double blind study. Riv Eur Sci Med Farmacol. 1993 Mar-Apr;15(2):63-6.
• Rackham A, Brown CA, Chandra RK, Ho P, Hoogerwerf PE, Kennedy RJ, Knight A, Langer H, Milne J, Moote DW, et al. A Canadian multicenter study with Zaditen (ketotifen) in the treatment of bronchial asthma in children aged 5 to 17 years. J Allergy Clin Immunol. 1989 Sep;84(3):286-96.