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DESCRIPCION El ibrutinib es un inhibidor de la tirosina kinasa de Bruton, un tipo de enzima kinasa implicada en la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) o agammaglobulinemia de Bruton que es un tipo de inmunodeficiencia primaria. Esta enzima se expresa sobre todo en los linfocitos B y su expresión está ligada a varias patologias. El ibrutinib se utiliza en el tratamiento del linfoma de las células de manto, la leucemia linfocítica crónica y la macroglobulinemia de Waldenström. Mecanismo de acción: el ibrutinib es un inhibidor de la tirosina kinasa de Bruton (BTK) de tamaño pequeño. El ibrutinib forma un enlace covalente con un residuo de cisteína en el sitio activo BTK, conduce a la inhibición de la actividad enzimática. La BTK es una molécula de señalización del receptor de antígeno de células B a través de las vías de los receptores de citoquinas. El papel de BTK en la señalización a través de los receptores de superficie de células B resulta en la activación del tráfico de células B, la quimiotaxis, y la adherencia. Los estudios farmacoloógicos muestran que el ibrutinib inhibe la proliferación maligna de células B así como la migración celular y la adhesión con el correspondiente aumento de la supervivencia. En pacientes con linfoma recurrente de células B se observó > 90% de ocupación del sitio activo de la BTK en las células mononucleares de sangre periférica hasta 24 horas después de dosis de Ibrutinib de 2.5 mg/kg/día (175 mg/día para el peso promedio de 70 kg). Farmacocinética: después de su administración oral el ibrutinib se absorbe alcanzando las concentraciones máximas en 1 a 2 horas. La exposición al ibrutinib aumenta de forma lineal con dosis de hasta 840 mg. En el estado estacionario el AUC (media ± desviación estándar) observado en pacientes con dosis 560 mg es 953 ± 705 ng • h / ml y en pacientes con dosis de 420 mg es de 680 ± 517 ng*h / ml. La administración con alimentos aumenta la Cmax y el AUC del ibrutinib en 2 a 4 y 2 veces, respectivamente, en comparación con la administración de ibrutinib después de un ayuno durante la noche. El ibrutinib se une extensamente a las proteínas del plasma (97,3%) sin depender de la concentración en el intervalo de 50 a 1000 ng / mL. El volumen de distribución en estado estacionario (Vd, ss) es 683 L, y el volumen aparente de distribución en estado estacionario (Vd, ss / F) es de aproximadamente 10.000 L. El ibrutinib se metaboliza a varios metabolitos por el citocromo P450, CYP3A, y en un grado menor por el CYP2D6. El metabolito activo, PCI-45227, es un metabolito dihidrodiol con actividad inhibidora hacia la BTK aproximadamente 15 veces menor que la de ibrutinib. El aclaramiento después de la administracion intravenosa fue de 62 y 76 L/h en condiciones de ayuno y alimentados, respectivamente. En línea con el alto efecto de primer paso, el aclaramiento oral aparente es de aproximadamente 2.000 y 1.000 L/h en condiciones de ayuno y alimentados, respectivamente. La semi-vida del ibrutinib es de 4 a 6 horas. El ibrutinib, principalmente en forma de metabolitos, se elimina principalmente a través de las heces. Después de una sola administración oral de [14C]-ibrutinib en sujetos sanos, aproximadamente el 90% de la radiactividad se excretó en 168 horas, siendo la mayoría (80%) excretada en las heces y menos de 10% en la orina. El ibrutinib sin cambios representó aproximadamente el 1% del producto radiomarcado en las heces y ninguno en la orina, siendo el resto de la dosis en forma de metabolitos. Ibrutinib no se elimina de manera significativa por vía renal: la excreción urinaria de los metabolitos supone <10% de la dosis. El aclaramiento de creatinina > 25 ml / min no tuvo influencia sobre la exposición al ibrutinib. No existen datos en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <25 ml / min) o en pacientes en diálisis. El ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio con pacientes con insuficiencia hepática, una dosis única de 140 mg de ibrutinib se administró a sujetos sin cancer. El AUC del ibrutinib aumentó 2.7, de 8.2 y 9.8 veces, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática, moderada, y grave den comparación con los sujetos con la función hepática normal. La Cmáx del ibrutinib aumentó 5.2, 8.8 y 7,0 veces, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática, moderada y grave en comparación con los sujetos con la función hepática normal. Toxicidad: No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con el ibrutinib. El ibrutinib no fue mutagénico en el ensayo de una mutagenicidad bacteriana (Ames), no fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica en células de mamíferos (CHO), ni fue clastogénico en un ensayo de micronúcleos de médula ósea en ratones con dosis de hasta 2.000 mg/kg . No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con el ibrutinib. En los estudios de toxicología general realizados en ratas y perros, ibrutinib administrado por vía oral no produjo efectos adversos sobre los órganos reproductores. El ibrutinib causó malformaciones en ratas a exposiciones 14 veces superiores a los observados en pacientes con leucemia mieloide crónica LCM y 20 veces superiores a los observados en pacientes con leucemia linfocítica crónica o macroglobulinemia de Waldenström, recibiendo la dosis ibrutinib de 560 mg por día y 420 mg por día, respectivamente.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administracion oral
El tratamiento con ibrutinib se debe interrumpir en caso de una reacción adversa no hematológica de grado 3 o superior, de grado 3 con neutropenia y en el caso de toxicidades hematológicas de grado 4. Una vez que los síntomas de la toxicidad han resuelto a grado 1 o a la línea de base, el tratamiento con ibrutinibreiniciarse a la dosis inicial. Si la toxicidad se repite, se debe reducir la dosis en una cápsula (140 mg por día). En caso necesario, puede estar indicada una segunda reducción de la dosis de 140 mg. Si las toxicidades persisten o reaparecen tras dos reducciones de dosis, discontinuar el ibrutinib.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Se han producido eventos hemorrágicos fatales en pacientes tratados con ibrutinib. Eventos hemorrágicos de más de grado 3 (hematoma subdural, hemorragia gastrointestinal, hematuria y hemorragia post procedimiento) se han producido en hasta un 6% de los pacientes. El sangrado de cualquier grado, incluyendo hematomas y petequias, se produjo en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con ibrutinib. Se desconoce el mecanismpo por el cual se producen estas hemoragias. El ibrutinib puede aumentar el riesgo de hemorragia en pacientes tratados con anticoagulantes o antiagregantesiplaquetarios. Se debe intentar evitar el ibrutinib durante 3 a 7 días previos y posteriores a una cirugía, dependiendo del tipo de cirugía y riesgo de sangrado. Entre el 14 y 26% de los pacientes tratados con ibrutinib experimenta infecciones fatales y no fatales. Infecciones de grado 3 o más ocurrieron en 14% a 26% de los pacientes. También se han descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con ibrutinib. Se recomienda monitorizar los pacientes para la fiebre y las infecciones y tomar con prontitud las medidas apropiadas. Muchos pacientes desarrollan citopenias de grado 3 o 4 incluyendo neutropenia (19 a 29%), trombocitopenia (5-17%) y anemia ( 0 a 9%) Se deben realizar hemogramas completos mensualmente. Se han descrito fibrilación y aleteo auriculares (6 a 9%) en pacientes tratados con ibrutinib, sobre todo en pacientes con factores de riesgo cardíacos, infecciones agudas y antecedentes de fibrilación auricular. Se deben controlar clínicamente y periódicamente los pacientes para detectar una posible la fibrilación auricular. A los pacientes que desarrollen síntomas arrítmicos (por ejemplo, palpitaciones, mareo) o disnea de nueva aparición se les debe practicar un ECG. Si la fibrilación auricular persiste, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con ibrutinib y considerar la modificación de la dosis, Se han desarrollado otros tumores malignos (5-14%), incluyendo carcinomas de piel (1 a 3%) han ocurrido en pacientes tratados ibrutinib. El segundo tumor maligno primario más frecuente fue el cáncer de piel no melanoma (4-11%). Se ha comunicado el síndrome de lisis tumoral con los tratamientos con ibrutinib. Se recomienda monitorizar estrechamenre a los pacientes y tomar las precauciones adecuadas en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (por ejemplo, alta carga tumoral).
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El ibrutinib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios en mujeres embarazada pero, de acuerdo con los resultados de los estudios en animales, el ibrutinib puede causar daño fetal. En las ratas, el ibrutinib causa pérdidas post-implantacion y malformaciones viscelares. Si el ibrutinib se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Se desconoce si el ibrutinib se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes tomarse una decisión si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
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INTERACCIONES Los inhibidores de la isoenzima CYP3A del citocromo P450 aumentan las concentraciones plasmáticas y el AUC del ibrutinib. Así, la administración de una dosis única de 40 mg de ibrutinib después de 7 días de tratamiento con 400 mg de ketoconazol ocasionó unos niveles plasmáticos y un AUC aumentado 29 y 24 veces, respectivamente. Los inhibidores moderados de la CYP3A diltiazem y eritromicina pueden aumentar el AUC de ibrutinib en 5 a 8 veces. La rifampicina (un potente inductor de la CYP3A) disminuye la Cmax y el AUC del ibrutinib en mas de 13 y 10 veces. El efavirenz (un inductor moderado) puede disminuir la AUC de ibrutinib hasta 3 veces. El ibrutinib no es un sustrato de la P-glicoproteína (P-gp) "in vitro". Es poco probable que el Ibrutinib sistémico que sea un inhibidor de P-gp en dosis clínicas. Sin embargo, puede tener un efecto sobre sustratos de P-gp en el tracto gastrointestinal debido a mayores concentraciones locales después de una dosis oral. La administración conjunta fármacos con un índice terapéutico estrecho que sean sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina) con ibrutinib puede aumentar su concentración en sangre.
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REACCIONES ADVERSAS Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de eventos adversos observados en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y no siempre son representativas de las tasas observadas en la práctica. Las reacciones adversas observadas en el estudio de 111 pacientes con linfoma de células del manto que fueron tratados con 560 mg de ibrutinib al día durante unas media de 8.3 meses fueron trombocitopenia, diarrea, neutropenia, anemia, fatiga, dolor musculoesquelético, edema periférico, infección del tracto respiratorio superior, náuseas, moretones, disnea, estreñimiento, erupción cutánea, dolor abdominal, vómitos y disminución del apetito). Estas reacciones adversas se desarrollaron en el 20%. Las reacciones adversas no hematologicas de grados 3 o 4 que se produjeron en el 5% de los casos fueron neumonía, dolor abdominal, la fibrilación auricular, diarrea, fatiga, y alteraciones de la piel. Se han producido casos mortales y graves de insuficiencia renal se han producido con la terapia con ibrutinib. El aumento de la creatinina de 1,5 a 3 veces el límite superior de la normalidad tuvo lugar en el 9% de los pacientes. Diez pacientes (9%) interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en el ensayo.. La reacción adversa más frecuente que obligó a la interrupción del tratamiento fue el hematoma subdural (1,8%). Las reacciones adversas que obligaron a la reducción de la dosis se produjeron en el 14% de los pacientes. Los pacientes con LCM que desarrollan linfocitosis superior a 400.000 células/ml desarrollan hemorragia intracraneal, letargo, inestabilidad de la marcha, y dolor de cabeza. El cuarenta por ciento de los pacientes mostraron niveles elevados de ácido úrico, incluyendo un 13% con valores por encima de 10 mg / dL. Se informó de reacciones adversas de hiperuricemia el 15% de los pacientes.
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PRESENTACION IMBRUVICA cáps. 140 mg de ibrutinib
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 5 de Junio de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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Tratamiento
de pacientes con linfoma de células del manto (MCL) que hayan recibido
al menos un tratamiento previo: