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IFOSFAMIDA
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DESCRIPCION
La ifosfamida
es un agente alquilante polifuncional activo por vía intravenoso relacionado
con el busulfán, clorambucil, melfalán, tiotepa, mecloretamina
y ciclofosfamida. La ifosfamida es un análogo sintético de la
ciclofosfamida. Es un agente antineoplásico no específico del
ciclo de fase celular. A pesar de un mecanismo de acción similar, el
espectro de actividad de la ifosfamida difiere de la de ciclofosfamida. La ifosfamida
es extremadamente activa frente a sarcomas de tejidos blandos, sarcomas osteogénicos,
carcinoma de pulmón y carcinoma testicular. También tiene actividad
en el sarcoma de Ewing, linfoma no-Hodgkin, carcinoma pancreático, y
el carcinoma de mama. Igual que la ciclofosfamida, la ifosfamida puede causar
cistitis hemorrágicas. La administración concomitante de mesna
ha minimizado este efecto adverso y hecho factible usar ifosfamida con regularidad.
Mecanismo de
acción: la iosfamida está relacionada con las mostazas nitrogenadas
y es un agente alquilante del mismo tipo. La ifosfamida es un profármaco
que requiere la activación por el sistema citocromo P-450 con el fin
de ser citotóxico. El sistema microsomal hepático convierte ifosfamida
a aldoifosfamide y 4-hydroxyifosfamide, que están en equilibrio entre
sí. La aldoifosfamide se convierte posteriormente a la acroleína
y mostaza ifosforamida, siendo este último un alquilador potente de ADN.
Se forma una retícula entre las hebras de ADN, deteniéndose el
procesamento de este y causando, por tanto, la muerte celular.
Farmacocinética:
La ifosfamida está comercialmente disponible sólo como un producto
parenteral, pero su biodisponibilidad oral es del 100%. La excesiva toxicidad
cuando la administración es oral hace que esta sea una ruta inviable.
La ifosfamida se distribuye en los fluidos corporales siendo mínima su
unión a las proteínas plasmáticas. La ifosfamida cruza
la barrera hematoencefálica como fármaco inalterado, pero la cantidad
de fármaco activo es mínima. La ifosfamida se distribuye bien
en el tejido adiposo, ya que, en los pacientes obesos, el volumen de distribución
aumenta en más del 25%. En los ancianos (mayores de 60 años),
el volumen de distribución también es mayor.
A las dosis recomendadas,
las concentraciones plasmáticas disminuyen de un modo monofásico,
con una semi-vida de eliminación terminal de 7 horas. El metabolismo
hepático es extenso pero variable entre los pacientes, produciendo ocho
posibles metabolitos. Hay dos derivados descloroetilatos que se identifican
como los principales metabolitos urinarios inactivos. Un tercer metabolito es
cloroacetaldehído, que está químicamente relacionado con
hidrato de cloral y explica algunos efectos adversos de la ifosfamida. Otros
dos metabolitos ionactivos contienen grupos cetónicos y grupos tiol.
También se forman mostaza de ifosforamide y acroleína y se detectan
en la orina. En la caso de la ifosfamida, sólo el 50% de una dosis se
metaboliza en comparación con 90% para la ciclofosfamida. La vía
metabólica puede saturarse con fármaco original cuando la ifosfamida
se administra en dosis altas. Los metabolitos urinarios no son citotóxicos.
La excreción urinaria asciende al 70 - 86% de la droga, con altas proporciones
de fármaco inalterado excretado cuando las dosis son superiores a 5 g
/ m2. El aclaramiento renal de la ifosfamida es el doble del de la ciclofosfamida.
Toxicidad:
La ifosfamida es cancerígena en ratas, en particular en las ratas hembras
que muestran una incidencia significativa de leiomiosarcomas y fibroadenomas
mamarios.
El potencial mutagénico
de ifosfamida se ha documentado en sistemas bacterianos "in vitro"
y en células de mamífero "in vivo". In vivo, ifosfamida
induce efectos mutagénicos en ratones y en las células germinales
de la Drosophila melanogaster, y ocasiona un aumento significativo de mutaciones
letales dominantes en ratones machos, así como mutaciones letales recesivas
ligado al sexo en Drosophila.
En los ratones
embarazados, aumentaron las resorciones y estuvieron presentes anomalías
en el día 19 después de una dosis de 30 mg/m² de ifosfamida
administrada en el día 11 de la gestación. Se observaron efectos
embrioletales en ratas después de la administración de dosis de
54 mg/m² de ifosfamida desde el día 6 al día 15 de la gestación
y fueron evidentes efectos embriotóxicos después dosis de 18 mg
/ m² dosis durante el mismo periodo. Igualmente, la ifosfamida es embriotóxica
en los conejos que recibieron 88 mg de dosis/m²/día desde el dia
6 al 18 después del apareamiento
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Para
el tratamiento del cáncer testicular de células germinale, linfoma
no Hodgkin, y cáncer de páncreas como fármaco de tercera
línea:
Administración
intravenosa
- Adultos y niños:
las dosis usuales son regímenes han incluido ifosfamida 1,2-2 g / m2
/ día IV durante 5 días consecutivos, en combinación
con mesna. El tratamiento puede repetirse cada tres semanas, dejando tiempo
para la recuperación de la toxicidad hematológica.
NOTA: La ifosfamida
ha sido designado medicamento huérfano para el tratamiento del cáncer
de testículo.
Para
el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas
Administración
intravenosa:
- Adultos: se
suelen administrar 1.5g / m2 en el día 1, 3, 5 cada ciclo de 28 días
en combinación con mesna, carboplatino y etopósido.
Para
el tratamiento de cáncer de mama:
Administración
intravenosa:
Adultos: las dosis
usuales de ifosfamida 1 son 1.5 g/m2 en el día 1 y 8 cada 28 días
en combinación con mesna, metotrexato y fluorouracilo:
Para
el tratamiento del sarcoma osteogénico, sarcoma del tejido blando, y
sarcoma de Ewing:
Administración
intravenosa:
- Adultos y niños:
se han utilizado múltiples regímenes incluyendo ifosfamida 1,5
g / m2 / día en forma de infusión intravenosa continua durante
3 días cada 3-4 semanas con mesna, dacarbazina y doxorrubicina; ifosfamida
0,7-2 g / m2 / día como un bolo IV o en infusión continua durante
5 días; ifosfamida 2,4 g / m2 / día IV como una infusión
continua durante 3 días; o 3 g / m2 / día de infusión
IV continua durante 2 días, o 5 g / m2 / día de infusión
IV continua durante 1 dia todo en combinación con mesna.
NOTA: La ifosfamida
ha sido designada medicamento huérfano para el tratamiento de los los
sarcomas óseos y de los tejidos blandos.
Pacientes con insuficiencia
renal: la dosis debe ser modificada en función de la respuesta clínica
y el grado de insuficiencia renal, pero no hay recomendaciones cuantitativas
están disponibles.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La ifosfamida tiene
un estrecho indice terapéutico, y las dosis terapéuticas son susceptibles
de causar toxicidad. La ifosfamida se debe utilizar con precaución en
pacientes que hayan sido sometidos a una terapia mielosupresora previa como
la quimioterapia o la radioterapia. Una severa supresión de la médula
ósea, incluyendo neutropenia y / o trombocitopenia, es una contraindicación
a la ifosfamida. Por lo tanto, este medicamento debe ser utilizado sólo
por médicos con experiencia en el uso de quimioterapia contra el cáncer.
El estado hematológico (recuento de leucocitos y plaquetas) de un paciente
debe ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento con ifosfamida.
Los pacientes
con una infección activa deben ser tratados antes de recibir ifosfamida.
Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones de herpes
(por ejemplo, herpes simplex), u otras infecciones virales están en riesgo
de reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia.
Los efectos mielosupresores
de ifosfamida puede aumentar el riesgo de infección o sangrado; por lo
tanto, el trabajo dental debe retrasarse hasta que los recuentos de sangre han
vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedad
dental, deben ser instruidos en la correcta higiene bucal, incluyendo precaución
en el uso de cepillos de dientes regulares, hilo dental, y palillos de dientes.
Las inyecciones intramusculares no deben ser administradas a pacientes con recuentos
de plaquetas < 50.000/mm3 que están recibiendo ifosfamida. Las inyecciones
IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia
inducida por la ifosfamida.
La ifosfamida experimenta
un metabolismo hepático y debe usarse con precaución en pacientes
con enfermedad hepática. Para ser el tratamiento eficaz el fármaco
debe producir metabolitos citotóxicos, y puede ocurrir una saturación
hepática . La ifosfamida se metaboliza a un metabolito tóxico
que se elimina por vía renal. Se debe minimizar la duración de
la exposición a la ifosfamida en la pared de la vejiga, para lo cual
los pacientes deben ser bien hidratado durante el tratamiento para prevenir
la aparición de la cistitis hemorrágica. Antes de un tratamiento
con ifosfamida se debe corregir la deshidratación. Los pacientes con
enfermedad renal o insuficiencia renal pueden ver aumentada la exposición
a la ifosfamida y a sus metabolitos y pueden experimentar una mayor toxicidad.
Durante la preparación,
manejo y administración de la ifosfamida se deben tomar precauciones
paraevitar la exposición accidental. Se recomienda el uso de batas de
protección, guantes y gafas. Si se produjera la exposición de
la piel o la exposición ocular, la piel y los ojos deben enjuagarse a
fondo.
La vacunación
durante la quimioterapia o la radioterapia debe ser evitada debido a la respuesta
de anticuerpos es subóptima. Cuando se está planificando la quimioterapia,
la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia al menos >
2 semanas. Los pacientes que hayan recibido quimioterapia no se debe exponer
a otras personas que recientemente hayan sido vacunados con la vacuna antipoliomielítica
oral (OPV). La vacunación contra el sarampión, las paperas y la
rubéola (MMR) no está contraindicada para los contactos cercanos,
incluyendo profesionales de la salud, en los pacientes inmunocomprometidos.
s Puede estar indicada la inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulina en las
personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de la vacunación.
Cuando se expone a una enfermedad prevenible por vacunación como el sarampión,
los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles
independientemente de su historial de vacunación.
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La ifosfamida se
clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El fármaco
es potencialmente teratogénico y también puede causar infertilidad.
No se recomienda su uso durante el embarazo, especialmente durante el primer
trimestre.
La ifosfamida
pasa a la leche materna, por lo que a las mujeres que estén dando el
pecho a sus bebés no se les debe administrar ifosfamida.
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INTERACCIONES
Los agentes nefrotóxicos,
tales como el cisplatino y la anfotericina B, pueden aumentar la nefrotoxicidad
de ifosfamida. Otros fármacos nefrotóxicos que podrían
potenciar el daño renal inducido por la ifosfamida incluyen los aminoglucósidos,
los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la vancomicina.
El uso simultáneo
de ifosfamida con otros agentes que causan depresión de la médula
ósea o supresión inmune tales como otros agentes antineoplásicos
o inmunosupresores puede resultar en efectos aditivos. La respuesta inmune a
las vacunas del paciente inmunocomprometido se reduce y puede ser requeridas
dosis más altas o más frecuentes . A pesar de estos aumentos de
la dosis, la respuesta inmune puede ser todavía subóptima. Las
vacunas con virus vivos están contraindicadas durante la terapia con
agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación
del virus, las reacciones adversas al virus, y el estado inmunocomprometido
del paciente. Los pacientes sometidos a terapia antineoplásica no se
deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica
oral (OPV). La vacunación se debe posponer entre 3 meses y 1 año
después de la interrupción del tratamiento dependiendo del tipo
de agente antineoplásico utilizado y el estado del paciente.
El bloqueo neuromuscular
inducido por la succinilcolina puede prolongarse en pacientes tratados con ifosfamida.
Existe la posibilidad de que esta interacción durante varios días
después del cese de la terapia con ifosfamida. La ifosfamida puede reducir
los niveles de pseudocolinesterasas, las enzimas responsables de la inactivación
de la succinilcolina. Este mecanismo también explica el aumento del riesgo
de toxicidad de la cocaína si la cocaína es usada por pacientes
que tratados con ifosfamida.
La ifosfamida
debe ser activada por el hígado. Los fármacos que influyen en
el metabolismo hepático pueden afectar la toxicidad de ifosfamida. Los
inductores enzimáticos, tales como los barbitúricos, la fenitoína,
y el hidrato de cloral, se deben usar con precaución con ifosfamida.
Estos agentes pueden aumentar los efectos farmacológicos y/o tóxicos
de la ifosfamida. La ifosfamida, a su vez, puede afectar el metabolismo de los
barbitúricos y conducir a una mayor sedación. Del mismo modo,
los inhibidores de las enzimas hepáticas también pueden influir
en las acciones de ifosfamida. Los medicamentos que pueden reducir los efectos
de la ifosfamida al interferir con el citocromo P-450 incluyen el cloramfenicol,
cloroquina, y los corticosteroides.
La cimetidina puede
reducir el aclaramiento de los metabolitos activos a través del sistema
P-450, pero ranitidina no tiene ningún efecto.
Se observó
toxicidad de la médula ósea con mayor frecuencia en los pacientes
que recibieron ifosfamida con alopurinol en comparación con los pacientes
que recibieron ifosfamida sola. Se ha sugerido que el alopurinol puede interferir
con el metabolismo hepático de la ifosfamida.
Debido a los efectos
trombocitopénicos de la ifosfamida, puede darser un riesgo aditivo de
sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes concomitantes, AINEs, inhibidores
de las plaquetas, incluyendo la aspirina, cloruro de estroncio-89 y agentes
trombolíticos. Grandes dosis de salicilatos (> 6 g / día) pueden
causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado.
Debido a que los
agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las
células que crecen rápidamente, como las células progenitoras
hematopoyéticas, el sargramostim y el filgrastim, están contraindicados
dentro de las 24 horas siguientes al tratamiento con agentes antineoplásicos.
Algunos agentes
antineoplásicos pueden disminuir la absorción de los comprimidos
de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa gastrointestinal.
Este efecto no tiene lugar con las cápsulas de digoxina, y el efecto
sobre la digoxina en solución no se conoce. La reducción en la
absorción de la digoxina en comprimidos ha dado lugar a concentraciones
de esta digitálico en plasma que son 50% de los niveles de pretratamiento
y han sido clínicamente significativas en algunos pacientes. Pueden ser
utilizadas las cápsulas de digoxina (Lanoxicaps®) para evitar esta
interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos.
Además es prudente vigilar estrechamente a los pacientes por si se produce
la pérdida de eficacia clínica de la digoxina mientras reciben
terapia antineoplásica.
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REACCIONES ADVERSAS
La incidencia de
la alopecia puede ser de hasta el 100% si la ifosfamida se usa en combinación
con otros agentes antineoplásicos. Cuando se utiliza ifosfamida como
agente único, la incidencia es de aproximadamente 83%. Suele aparecer
a los 19 días después de la administración y es reversible
al suspender el tratamiento. Es más común con dosis en bolo que
con infusiones continuas.
La incidencia de
náuseas / vómitos es alta durante el tratamiento con ifosfamida,
y ocurre en alrededor del 58% de los pacientes tratados. Para controlar estas
reacciones se utiliza una terapia antiemética estándar. La náuseas/vómitos
pueden durar 3 días en promedio, pero se han observado períodos
de emesis retardada más largos.
La depresión
de la médula ósea es modesta, y aproximadamente el 50% de los
pacientes presentan un recuendo de linfocitos de < 3.000 células/ml
después de 5 días de tratamiento con ifosfamida. La trombocitopenia
se produce en aproximadamente 20% de los pacientes. Con niveles de dosificación
más altos, la incidencia de leucopenia y neutropenia es casi 100%. Después
de un intervalo de 3-4 semanas, el recuento de leucocitos en general se recupera,
y el tratamiento se puede repetir.
La depresión
de la médula ósea grave (pancitopenia) aumenta en gran medida
el riesgo de infección y la capacidad del paciente para combatir la infección.
En especial se debe tener precaución en el aislamiento de los pacientes
de los contactos con infección por virus.
La anemia puede
manifestarse como una caída lenta y persistente en los valores de lanhemoglobina.
La ifosfamida es
urotóxica, y entre 6-92% de los pacientes experimentan hematuria, disuria
y frecuencia urinaria. La urotoxicidad está relacionada con la dosis.
La ifosfamida se metaboliza a la acroleína, que busca sitios de unión
en la mucosa vesical, daña las membranas, y produce hemorragias. Los
síntomas comienzan 1-2 días después de la administración
y, en promedio, duran 9 días. La incidencia y la gravedad de la respuesta
se pueden reducir por la administración concomitante de un agente desintoxicante
tal como el mesna. Una hidratación vigorosa también puede reducir
la urotoxicidad. La administración de mesna, hidratación y la
limitación de la dosis puede reducir en gran medida la incidencia de
cistitis hemorrágica.
En un 6% de los
pacientes se ocasiona insuficiencia renal, desarrollándose una necrosis
tubular aguda renal. Puede haber un aumento en el nitrógeno ureico en
sangre (por ejemplo, azotemia).
Las reacciones
adversas más comunes sobre el sistema nervioso central debidas a fosfamida
son confusión, somnolencia, alucinaciones y psicosis depresiva, que se
producen en aproximadamente el 12% de todos los pacientes tratados con ifosfamida.
Otros efectos menos comunes incluyen ataxia, mareos, desorientación y
disfunción del nervio craneal, con convulsiones ocasionales y coma. Los
pacientes con insuficiencia renal pueden tener una mayor incidencia de reacciones
adversas sobre el SNC.
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No
se conoce ningún antídoto específico de la ifosfamida. En
caso de sobredosis deben utilizarse medidas de soporte adecuadas.
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PRESENTACION
IFEX�, ifosfamida
| Ifex�;Mesnex� amp. 1 g de ifosfamida
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REFERENCIAS
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pharmacokinetic properties for central nervous system metastasis prevention.
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Monografía
revisada el 5 de Junio de 2015.Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina).
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