IFOSFAMIDA

 
   
Nota importante

DESCRIPCION

La ifosfamida es un agente alquilante polifuncional activo por vía intravenoso relacionado con el busulfán, clorambucil, melfalán, tiotepa, mecloretamina y ciclofosfamida. La ifosfamida es un análogo sintético de la ciclofosfamida. Es un agente antineoplásico no específico del ciclo de fase celular. A pesar de un mecanismo de acción similar, el espectro de actividad de la ifosfamida difiere de la de ciclofosfamida. La ifosfamida es extremadamente activa frente a sarcomas de tejidos blandos, sarcomas osteogénicos, carcinoma de pulmón y carcinoma testicular. También tiene actividad en el sarcoma de Ewing, linfoma no-Hodgkin, carcinoma pancreático, y el carcinoma de mama. Igual que la ciclofosfamida, la ifosfamida puede causar cistitis hemorrágicas. La administración concomitante de mesna ha minimizado este efecto adverso y hecho factible usar ifosfamida con regularidad.

Mecanismo de acción: la iosfamida está relacionada con las mostazas nitrogenadas y es un agente alquilante del mismo tipo. La ifosfamida es un profármaco que requiere la activación por el sistema citocromo P-450 con el fin de ser citotóxico. El sistema microsomal hepático convierte ifosfamida a aldoifosfamide y 4-hydroxyifosfamide, que están en equilibrio entre sí. La aldoifosfamide se convierte posteriormente a la acroleína y mostaza ifosforamida, siendo este último un alquilador potente de ADN. Se forma una retícula entre las hebras de ADN, deteniéndose el procesamento de este y causando, por tanto, la muerte celular.

Farmacocinética: La ifosfamida está comercialmente disponible sólo como un producto parenteral, pero su biodisponibilidad oral es del 100%. La excesiva toxicidad cuando la administración es oral hace que esta sea una ruta inviable. La ifosfamida se distribuye en los fluidos corporales siendo mínima su unión a las proteínas plasmáticas. La ifosfamida cruza la barrera hematoencefálica como fármaco inalterado, pero la cantidad de fármaco activo es mínima. La ifosfamida se distribuye bien en el tejido adiposo, ya que, en los pacientes obesos, el volumen de distribución aumenta en más del 25%. En los ancianos (mayores de 60 años), el volumen de distribución también es mayor.

A las dosis recomendadas, las concentraciones plasmáticas disminuyen de un modo monofásico, con una semi-vida de eliminación terminal de 7 horas. El metabolismo hepático es extenso pero variable entre los pacientes, produciendo ocho posibles metabolitos. Hay dos derivados descloroetilatos que se identifican como los principales metabolitos urinarios inactivos. Un tercer metabolito es cloroacetaldehído, que está químicamente relacionado con hidrato de cloral y explica algunos efectos adversos de la ifosfamida. Otros dos metabolitos ionactivos contienen grupos cetónicos y grupos tiol. También se forman mostaza de ifosforamide y acroleína y se detectan en la orina. En la caso de la ifosfamida, sólo el 50% de una dosis se metaboliza en comparación con 90% para la ciclofosfamida. La vía metabólica puede saturarse con fármaco original cuando la ifosfamida se administra en dosis altas. Los metabolitos urinarios no son citotóxicos. La excreción urinaria asciende al 70 - 86% de la droga, con altas proporciones de fármaco inalterado excretado cuando las dosis son superiores a 5 g / m2. El aclaramiento renal de la ifosfamida es el doble del de la ciclofosfamida.

Toxicidad: La ifosfamida es cancerígena en ratas, en particular en las ratas hembras que muestran una incidencia significativa de leiomiosarcomas y fibroadenomas mamarios.

El potencial mutagénico de ifosfamida se ha documentado en sistemas bacterianos "in vitro" y en células de mamífero "in vivo". In vivo, ifosfamida induce efectos mutagénicos en ratones y en las células germinales de la Drosophila melanogaster, y ocasiona un aumento significativo de mutaciones letales dominantes en ratones machos, así como mutaciones letales recesivas ligado al sexo en Drosophila.

En los ratones embarazados, aumentaron las resorciones y estuvieron presentes anomalías en el día 19 después de una dosis de 30 mg/m² de ifosfamida administrada en el día 11 de la gestación. Se observaron efectos embrioletales en ratas después de la administración de dosis de 54 mg/m² de ifosfamida desde el día 6 al día 15 de la gestación y fueron evidentes efectos embriotóxicos después dosis de 18 mg / m² dosis durante el mismo periodo. Igualmente, la ifosfamida es embriotóxica en los conejos que recibieron 88 mg de dosis/m²/día desde el dia 6 al 18 después del apareamiento

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento del cáncer testicular de células germinale, linfoma no Hodgkin, y cáncer de páncreas como fármaco de tercera línea:

Administración intravenosa

  • Adultos y niños: las dosis usuales son regímenes han incluido ifosfamida 1,2-2 g / m2 / día IV durante 5 días consecutivos, en combinación con mesna. El tratamiento puede repetirse cada tres semanas, dejando tiempo para la recuperación de la toxicidad hematológica.

NOTA: La ifosfamida ha sido designado medicamento huérfano para el tratamiento del cáncer de testículo.

Para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Administración intravenosa:

  • Adultos: se suelen administrar 1.5g / m2 en el día 1, 3, 5 cada ciclo de 28 días en combinación con mesna, carboplatino y etopósido.

Para el tratamiento de cáncer de mama:

Administración intravenosa:

Adultos: las dosis usuales de ifosfamida 1 son 1.5 g/m2 en el día 1 y 8 cada 28 días en combinación con mesna, metotrexato y fluorouracilo:

Para el tratamiento del sarcoma osteogénico, sarcoma del tejido blando, y sarcoma de Ewing:

Administración intravenosa:

  • Adultos y niños: se han utilizado múltiples regímenes incluyendo ifosfamida 1,5 g / m2 / día en forma de infusión intravenosa continua durante 3 días cada 3-4 semanas con mesna, dacarbazina y doxorrubicina; ifosfamida 0,7-2 g / m2 / día como un bolo IV o en infusión continua durante 5 días; ifosfamida 2,4 g / m2 / día IV como una infusión continua durante 3 días; o 3 g / m2 / día de infusión IV continua durante 2 días, o 5 g / m2 / día de infusión IV continua durante 1 dia todo en combinación con mesna.

NOTA: La ifosfamida ha sido designada medicamento huérfano para el tratamiento de los los sarcomas óseos y de los tejidos blandos.

Pacientes con insuficiencia renal: la dosis debe ser modificada en función de la respuesta clínica y el grado de insuficiencia renal, pero no hay recomendaciones cuantitativas están disponibles.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La ifosfamida tiene un estrecho indice terapéutico, y las dosis terapéuticas son susceptibles de causar toxicidad. La ifosfamida se debe utilizar con precaución en pacientes que hayan sido sometidos a una terapia mielosupresora previa como la quimioterapia o la radioterapia. Una severa supresión de la médula ósea, incluyendo neutropenia y / o trombocitopenia, es una contraindicación a la ifosfamida. Por lo tanto, este medicamento debe ser utilizado sólo por médicos con experiencia en el uso de quimioterapia contra el cáncer. El estado hematológico (recuento de leucocitos y plaquetas) de un paciente debe ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento con ifosfamida.

Los pacientes con una infección activa deben ser tratados antes de recibir ifosfamida. Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones de herpes (por ejemplo, herpes simplex), u otras infecciones virales están en riesgo de reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia.

Los efectos mielosupresores de ifosfamida puede aumentar el riesgo de infección o sangrado; por lo tanto, el trabajo dental debe retrasarse hasta que los recuentos de sangre han vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedad dental, deben ser instruidos en la correcta higiene bucal, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes regulares, hilo dental, y palillos de dientes. Las inyecciones intramusculares no deben ser administradas a pacientes con recuentos de plaquetas < 50.000/mm3 que están recibiendo ifosfamida. Las inyecciones IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia inducida por la ifosfamida.

La ifosfamida experimenta un metabolismo hepático y debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Para ser el tratamiento eficaz el fármaco debe producir metabolitos citotóxicos, y puede ocurrir una saturación hepática . La ifosfamida se metaboliza a un metabolito tóxico que se elimina por vía renal. Se debe minimizar la duración de la exposición a la ifosfamida en la pared de la vejiga, para lo cual los pacientes deben ser bien hidratado durante el tratamiento para prevenir la aparición de la cistitis hemorrágica. Antes de un tratamiento con ifosfamida se debe corregir la deshidratación. Los pacientes con enfermedad renal o insuficiencia renal pueden ver aumentada la exposición a la ifosfamida y a sus metabolitos y pueden experimentar una mayor toxicidad.

Durante la preparación, manejo y administración de la ifosfamida se deben tomar precauciones paraevitar la exposición accidental. Se recomienda el uso de batas de protección, guantes y gafas. Si se produjera la exposición de la piel o la exposición ocular, la piel y los ojos deben enjuagarse a fondo.

La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia debe ser evitada debido a la respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando se está planificando la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia al menos > 2 semanas. Los pacientes que hayan recibido quimioterapia no se debe exponer a otras personas que recientemente hayan sido vacunados con la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacunación contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) no está contraindicada para los contactos cercanos, incluyendo profesionales de la salud, en los pacientes inmunocomprometidos. s Puede estar indicada la inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulina en las personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de la vacunación. Cuando se expone a una enfermedad prevenible por vacunación como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles independientemente de su historial de vacunación.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La ifosfamida se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El fármaco es potencialmente teratogénico y también puede causar infertilidad. No se recomienda su uso durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre.

La ifosfamida pasa a la leche materna, por lo que a las mujeres que estén dando el pecho a sus bebés no se les debe administrar ifosfamida.

 

 
 

INTERACCIONES

Los agentes nefrotóxicos, tales como el cisplatino y la anfotericina B, pueden aumentar la nefrotoxicidad de ifosfamida. Otros fármacos nefrotóxicos que podrían potenciar el daño renal inducido por la ifosfamida incluyen los aminoglucósidos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la vancomicina.

El uso simultáneo de ifosfamida con otros agentes que causan depresión de la médula ósea o supresión inmune tales como otros agentes antineoplásicos o inmunosupresores puede resultar en efectos aditivos. La respuesta inmune a las vacunas del paciente inmunocomprometido se reduce y puede ser requeridas dosis más altas o más frecuentes . A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune puede ser todavía subóptima. Las vacunas con virus vivos están contraindicadas durante la terapia con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus, las reacciones adversas al virus, y el estado inmunocomprometido del paciente. Los pacientes sometidos a terapia antineoplásica no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacunación se debe posponer entre 3 meses y 1 año después de la interrupción del tratamiento dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado y el estado del paciente.

El bloqueo neuromuscular inducido por la succinilcolina puede prolongarse en pacientes tratados con ifosfamida. Existe la posibilidad de que esta interacción durante varios días después del cese de la terapia con ifosfamida. La ifosfamida puede reducir los niveles de pseudocolinesterasas, las enzimas responsables de la inactivación de la succinilcolina. Este mecanismo también explica el aumento del riesgo de toxicidad de la cocaína si la cocaína es usada por pacientes que tratados con ifosfamida.

La ifosfamida debe ser activada por el hígado. Los fármacos que influyen en el metabolismo hepático pueden afectar la toxicidad de ifosfamida. Los inductores enzimáticos, tales como los barbitúricos, la fenitoína, y el hidrato de cloral, se deben usar con precaución con ifosfamida. Estos agentes pueden aumentar los efectos farmacológicos y/o tóxicos de la ifosfamida. La ifosfamida, a su vez, puede afectar el metabolismo de los barbitúricos y conducir a una mayor sedación. Del mismo modo, los inhibidores de las enzimas hepáticas también pueden influir en las acciones de ifosfamida. Los medicamentos que pueden reducir los efectos de la ifosfamida al interferir con el citocromo P-450 incluyen el cloramfenicol, cloroquina, y los corticosteroides.

La cimetidina puede reducir el aclaramiento de los metabolitos activos a través del sistema P-450, pero ranitidina no tiene ningún efecto.

Se observó toxicidad de la médula ósea con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron ifosfamida con alopurinol en comparación con los pacientes que recibieron ifosfamida sola. Se ha sugerido que el alopurinol puede interferir con el metabolismo hepático de la ifosfamida.

Debido a los efectos trombocitopénicos de la ifosfamida, puede darser un riesgo aditivo de sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes concomitantes, AINEs, inhibidores de las plaquetas, incluyendo la aspirina, cloruro de estroncio-89 y agentes trombolíticos. Grandes dosis de salicilatos (> 6 g / día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado.

Debido a que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el sargramostim y el filgrastim, están contraindicados dentro de las 24 horas siguientes al tratamiento con agentes antineoplásicos.

Algunos agentes antineoplásicos pueden disminuir la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa gastrointestinal. Este efecto no tiene lugar con las cápsulas de digoxina, y el efecto sobre la digoxina en solución no se conoce. La reducción en la absorción de la digoxina en comprimidos ha dado lugar a concentraciones de esta digitálico en plasma que son 50% de los niveles de pretratamiento y han sido clínicamente significativas en algunos pacientes. Pueden ser utilizadas las cápsulas de digoxina (Lanoxicaps®) para evitar esta interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos. Además es prudente vigilar estrechamente a los pacientes por si se produce la pérdida de eficacia clínica de la digoxina mientras reciben terapia antineoplásica.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia de la alopecia puede ser de hasta el 100% si la ifosfamida se usa en combinación con otros agentes antineoplásicos. Cuando se utiliza ifosfamida como agente único, la incidencia es de aproximadamente 83%. Suele aparecer a los 19 días después de la administración y es reversible al suspender el tratamiento. Es más común con dosis en bolo que con infusiones continuas.

La incidencia de náuseas / vómitos es alta durante el tratamiento con ifosfamida, y ocurre en alrededor del 58% de los pacientes tratados. Para controlar estas reacciones se utiliza una terapia antiemética estándar. La náuseas/vómitos pueden durar 3 días en promedio, pero se han observado períodos de emesis retardada más largos.

La depresión de la médula ósea es modesta, y aproximadamente el 50% de los pacientes presentan un recuendo de linfocitos de < 3.000 células/ml después de 5 días de tratamiento con ifosfamida. La trombocitopenia se produce en aproximadamente 20% de los pacientes. Con niveles de dosificación más altos, la incidencia de leucopenia y neutropenia es casi 100%. Después de un intervalo de 3-4 semanas, el recuento de leucocitos en general se recupera, y el tratamiento se puede repetir.

La depresión de la médula ósea grave (pancitopenia) aumenta en gran medida el riesgo de infección y la capacidad del paciente para combatir la infección. En especial se debe tener precaución en el aislamiento de los pacientes de los contactos con infección por virus.

La anemia puede manifestarse como una caída lenta y persistente en los valores de lanhemoglobina.

La ifosfamida es urotóxica, y entre 6-92% de los pacientes experimentan hematuria, disuria y frecuencia urinaria. La urotoxicidad está relacionada con la dosis. La ifosfamida se metaboliza a la acroleína, que busca sitios de unión en la mucosa vesical, daña las membranas, y produce hemorragias. Los síntomas comienzan 1-2 días después de la administración y, en promedio, duran 9 días. La incidencia y la gravedad de la respuesta se pueden reducir por la administración concomitante de un agente desintoxicante tal como el mesna. Una hidratación vigorosa también puede reducir la urotoxicidad. La administración de mesna, hidratación y la limitación de la dosis puede reducir en gran medida la incidencia de cistitis hemorrágica.

En un 6% de los pacientes se ocasiona insuficiencia renal, desarrollándose una necrosis tubular aguda renal. Puede haber un aumento en el nitrógeno ureico en sangre (por ejemplo, azotemia).

Las reacciones adversas más comunes sobre el sistema nervioso central debidas a fosfamida son confusión, somnolencia, alucinaciones y psicosis depresiva, que se producen en aproximadamente el 12% de todos los pacientes tratados con ifosfamida. Otros efectos menos comunes incluyen ataxia, mareos, desorientación y disfunción del nervio craneal, con convulsiones ocasionales y coma. Los pacientes con insuficiencia renal pueden tener una mayor incidencia de reacciones adversas sobre el SNC.

 

 

No se conoce ningún antídoto específico de la ifosfamida. En caso de sobredosis deben utilizarse medidas de soporte adecuadas.

 

 

PRESENTACION

IFEX�, ifosfamida | Ifex�;Mesnex� amp. 1 g de ifosfamida

 

 
 

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 5 de Junio de 2015.Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 
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