HIDRALAZINA EN VADEMECUM


	DESCRIPCION La hidralazina es un fármaco antihipertensivo activo por vía oral y parenteral. Debido a sus propiedades vasodilatadoras periféricas, la hidralazina ha sido utilizada en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, si bien en las últimas décadas, ha sido ampliamente desplazada por los inhibidores de la ECA. También se ha utilizado este fármaco para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, si bien su uso ha decaído sustancialmente en los últimos años debido sus efectos adversos y al desarrollo de taquifilaxia. Mecanismo de acción: la hidralazina es un vasodilatador periférico que debe sus efectos a una acción relajante sobre el músculo liso arteriolar mediante un efecto directo. Aunque se desconoce el mecanismo molecular de la hidralazina, sus efectos podrían ser similares a los nitratos orgánicos o a los del nitroprusiato. Sin embargo, a diferencia de estos, los efectos relajantes de la hidralazina son selectivos para las arteriolas. La respuesta autonómica a la acción de la hidralazina incrementa la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, por lo que no solo no mejora la hipertrofia del ventrículo izquierdo, sino que incluso puede empeorarla. Adicionalmente, existen evidencias de que la hidralazina podría ejercer un efecto inotrópico positivo sobre el ventrículo insuficiente. Después de la administración de la hidralazina mejoran los flujos cerebrales, coronarios, viscerales y renales, y debido a un aumento de la retención de sodio y de fluidos aumenta el volumen plasmático lo que puede conducir al desarrollo de tolerancia y a una reducción de la eficacia en los tratamientos largos. Farmacocinética: la hidralazina se administra por vía oral y parenteral. Aunque la absorción intestinal del fármaco es casi completa, la biodisponibilidad oral muy mucho más baja de la obtenida después de la administración parenteral a debido a una extensa metabolización de primer paso. Además, la biodisponibilidad oral depende del "status acetilador" del paciente. En efecto, la población en general se puede clasificar según su fenotipo acetilador en "acetiladores lentos" que suponen un 50% de de la población y en "acetiladores rápidos" que constituyen el 30%. Los alimentos aumentan la absorción gastrointestinal de la hidralazina, pero también aumentan el metabolismo intravascular del fármaco, por lo que ocasionalmente, la administración de hidralazina con las comidas resulta en una menor eficacia de la prevista. Se ha recomendado que la ingesta del fármaco se lleve a cabo a una hora fija, siempre la misma, antes o después de las comida. Los efectos hipotensores se manifiestan a los 20-30 minutos de la administración oral, a los 5-20 minutos de la administración intravenosa y a los 10-30 minutos de la administración intramuscular. La hidralazina se distribuye ampliamente por todo el organismo, mostrando una mayor afinidad hacia las paredes arteriolares. Este fármaco atraviesa la barrera placentaria y se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Tanto el fármaco nativo como sus metabolitos se eliminan en la orina y las heces. La semi-vida de eliminación en pacientes normales es de 3 a 7 horas, pero aumenta en el caso de pacientes con insuficiencia renal, INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de la hipertensión: Administración oral;: Adultos y adolescentes: se recomiendan unas dosis iniciales de 10—25 mg cuatro veces al día durante la primera semana. En la segunda semana, las dosis se podrán incrementar hasta los 50 mg cuatro veces al día. Las dosis máximas recomendadas son de 300 mg/día. Dosis mayores (p.ej. 400 mg/día están asociadas a una mayor incidencia de síntomas de lupus Ancianos: debe tenerse en cuenta que estos pacientes son más sensibles a los efectos ortostáticos de la hidralazina, por que se debe considerar una reducción de la dosis Niños: inicialmente 0.75—1 mg/kg/día por en 2 a 4 dosis divididas. No se deben sobrepasar los 25 mg/dosis. Estas dosis se pueden aumentar a lo largo de 3-4 semanas hasta un máximo de 7.5 mg/kg/día (en 2—4 tomas o 200 mg/día. Infantes: inicialmente 0.75—1 mg/kg/día por en 2 a 4 dosis divididas. No se deben sobrepasar los 25 mg/dosis. Estas dosis se pueden aumentar a lo largo de 3-4 semanas hasta un máximo de 5 mg/kg/día (en 2 a 4 tomas) Tratamiento de crisis hipertensivas: Administración intravenosa Adultos y adolescentes: inicialmente 10-20 mg en forma de un bolo. Esta dosis se puede repetir a intervalos de 2 a 4 horas. En cuanto sea posible, se debe transferir el paciente al tratamiento oral Ancianos: debe considerarse una reducción de la dosis. Niños e infantes: inicialmente entre 0.1—0.2 mg/kg (hasta un máximo de o 20 mg) cada 4—6 horas. Las dosis máximas son de 1.7—3.5 mg/kg/día distribuidos en 4—6 administraciones Administración intramuscular Adultos: Inicialmente, 10—50 mg, repitiendo cada 2-4 horas según las necesidades. En cuanto sea posible, se debe transferir el paciente al tratamiento oral Ancianos: debe considerarse una reducción de la dosis. Niños e infantes: inicialmente entre 0.1—0.2 mg/kg (hasta un máximo de o 20 mg) cada 4—6 horas. Las dosis máximas son de 1.7—3.5 mg/kg/día distribuidos en 4—6 administraciones Tratamiento de la hipertensión asociada a pre-eclampsia: Administración intravenosa: Mujeres adultas y adolescentes: inicialmente 5—10 mg en forma de un bolo. Repetir según sea necesario cada 20—30 minutos hasta conseguir una presión arterial diastólica de 90—100 mmHg. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva: Aunque los inhibidores de la ECA son considerados como los fármacos de elección en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, la hidralazina en combinación con el isosorbide dinitrato es considerada como una alternativa aceptable en los pacientes en los que los inhibidores de la ECA están contraindicados o no son tolerados Administración oral: Adultos y adolescentes: inicialmente, 10—25 mg tres veces al día. En los pacientes con presión arterial baja, grave insuficiencia cardíaca o edad avanzada, se puede iniciar el tratamiento con dosis de 10 mg tres veces al día. Aunque en algunos estudios clínicos se han administrado hasta 4 dosis al día de hidralazina, como regla general son preferibles tres dosis al día. En la mayoría de los casos, las dosis de mantenimiento son de 200 mg/día. Ocasionalmente se han utilizado dosis más elevadas en la insuficiencia cardíaca grave (hasta 400 mg/día), pero estas dosis altas suelen producir una mayor incidencia de lupus eritematoso Ancianos: los ancianos son son más sensibles a los efectos ortostáticos de la hidralazina, por que se debe considerar una reducción de la dosis Niños: inicialmente 0.75—1 mg/kg/día repartidos en 2 a 4 dosis. No se debe exceder la dosis de 25 mg. En caso necesario, estas dosis pueden aumentarse a lo largo de 3-4 semanas hasta un máximo de 7.5 mg/kg/día (repartidos en 2—4 dosis divididas) hasta un máximo de 200 mg/día Infantes: inicialmente 0.75—1 mg/kg/día distribuidos en 2—4 dosis divididas, sin exceder los 25 mg/dosis. Estas dosis se pueden aumentar a lo largo de 3—4 semanas hasta un máximo de 5 mg/kg/día (distribuidas en 2—4 tomas) Dosis máximas: Adultos: 300 mg/día p.os para el tratamiento de la hipertensión. Se han utilizado dosis más elevadas en la insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, las dosis > 300 mg/día están asociadas a una mayor incidencia de reacciones adversas similares a las del lupus eritematoso sistémico Ancianos: 300 mg/día p.os para el tratamiento de la hipertensión. Se han utilizado dosis más elevadas en la insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, las dosis > 200-300 mg/día están asociadas a una mayor incidencia de reacciones adversas similares a las del lupus eritematoso sistémico Adolescentes: 300 mg/día p.os para el tratamiento de la hipertensión. Se han utilizado dosis más elevadas en la insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, las dosis > 300 mg/día están asociadas a una mayor incidencia de reacciones adversas similares a las del lupus eritematoso sistémico Niños: 7.5 mg/kg/día p.os o 200 mg/día p.os Infantes: 5 mg/kg/día p.os Pacientes con insuficiencia renal: CrCl 10—50 ml/min: administrar cada 8 horas CrCl < 10 ml/min: administrar cada 8—16 horas Hemodiálisis intermitente: no son necesarios dosis adicionales después de la hemodiálisis CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La hidralazina se metaboliza por acetilación, por lo que las variaciones interindividuales de las concentraciones plasmáticas son elevadas según se trate de acetiladores lentos o acetiladores rápidos. Es difícil establecer regímenes de tratamiento en pacientes con lupus eritematoso preexistente: la hidralazina ha sido administrada sin problemas a este tipo de enfermos sin exacerbación de los síntomas de la enfermedad subyacente, por lo que se ha sugerido que el mecanismo inductor del lupus por la hidralazina podría ser diferente del del lupus tradicional. No obstante, se recomienda precaución si se administra hidralazina a enfermos con lupus, y si se comprobase una exacerbación de los síntomas, el fármaco debe ser inmediatamente discontinuado. La hidralazina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad coronaria debido a que la taquicardia refleja aumenta el consumo de oxígeno y puede agravar una angina o una isquemia. En algunos de estos pacientes la administración de hidralazina puede desencadenar un infarto de miocardio. También se debe utilizar este fármaco con precaución en pacientes con aneurisma de aorta. Además, la hidralazina está contraindicada en pacientes con enfermedades reumáticas de la válvula mitral, debido a que el fármaco puede aumentar la presión en la arteria pulmonar. No se recomienda la utilización de la hidralazina en el fallo cardíaco congestivo aunque este fármaco se ha utilizado en pacientes con grave disfunción del ventrículo izquierdo.
	La hidralazina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios controlados en el hombre, algunos estudios en animales sugieren que el fármaco puede ocasionar efectos adversos sobre los fetos. A pesar de esto, muchos clínicos consideran la hidralazina como el fármaco de elección en la pre-eclampsia
	Los pacientes de la tercera edad son más sensibles a los efectos hipotensores ortostáticos de la hidralazina, siendo más frecuente en esta población una cierta disfunción renal. Se recomienda iniciar el tratamiento con unas dosis más reducidas que las utilizadas en la población en general.
	INTERACCIONES La administración concomitante de hidralazina con diuréticos o con otros antihipertensivos puede ocasionar efectos hipotensores aditivos. Aunque este tipo de asociaciones puede ser beneficioso, las dosis deberán ser convenientemente ajustadas. Se han observado intensas hipotensiones cuando la hidralazina se ha administrado concomitantemente con el diazoxido, recomendándose una cuidadosa monitorización de la presión arterial cuando la hidralazina se administra con este fármaco o con otros antihipertensivos potentes. En un pequeño estudio en 28 pacientes, la administración simultánea de hidralazina y nitratos evitó el desarrollo de tolerancia a las infusiones continuas de nitroglicerina. Sin embargo, el número de pacientes es demasiado pequeño como para extraer conclusiones clínicas. Los inhibidores de la monoaminooxidasa incrementan los niveles plasmáticos de las catecolaminas en el sistema nervioso central produciendo unos efectos que pueden ser aditivos con los de la hidralazina. Los simpaticomiméticos como la cocaína, dobutamina, epinefrina, norepinefrina, fenilpropanolamina, metaraminol, metoxamina y efedrina pueden antagonizar los efectos antihipertensivos de la hidralazina si se administran simultáneamente. Los estrógenos pueden incrementar la retención de fluidos y el edema, aumentando la presión arterial y antagonizando los efectos antihipertensivos de la hidralazina. De igual forma, los fármacos antiinflamatorios no esteroídicos, al inhibir la síntesis de las prostaglandinas y aumentar la retención de sodio y de fluidos, pueden reducir la eficacia antihipertensiva de la hidralazina. El alosetrón puede inhibir el metabolismo de los fármacos que son acetilados (isoniazida, hidralazina, procainamida, etc) pudiendo aumentar desde un punto de vista teórico sus niveles plasmáticos. Sin embargo, se desconoce la significancia clínica de esta interacción.
	El espino blanco (Crataegus levigata) puede reducir las resistencias vasculares periféricas y, utilizado en pacientes tratados con fármacos antihipertensivos puede ocasionar unos descensos excesivos de la presión arterial. Se recomienda la monitorización frecuente de la presión arterial en estos pacientes.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más frecuentes después de la administración de hidralazina son cefaleas, angina pectoris, palpitaciones, taquicardia sinusal, anorexia, náusea/vómitos y diarrea. Se aconseja iniciar el tratamiento con dosis bajas, aumentando las mismas gradualmente hasta obtener una respuesta antihipertensiva satisfactoria. La administración de hidralazina puede producir una hipotensión ortostática, aunque esta es menor que la inducida por los bloqueantes gangliónicos. Como consecuencia de esta hipotensión pueden producirse mareos, lo que se debe advertir a los pacientes. Los efectos secundarios a nivel gastrointestinal son menos frecuentes, estando representados por constipación e íleo paralítico. Con relativa frecuencia, la hidralazina ocasiona síntomas similares a los del lupus, siendo más susceptibles los sujetos que son "acetiladores lentos" (es decir cuya capacidad para metabolizar fármacos y otras sustancias por acetilación) o que tienen disfunción renal. También son más frecuentes estos síntomas de lupus cuando las dosis de hidralazina son mayores de los 200 mg/día. Entre estos síntomas del lupus se incluyen fiebre, escalofríos, artralgia, pericarditis, pleuritis, rash, prurito, urticaria y eritema. Los pacientes deberán advertir a su médico si observan dolor articular, dolor anginoso, fiebre o fatiga continua, debiéndose ser el fármaco retirado si se sospecha que es el responsable de estos síntomas. Aunque poco frecuentes, la hidralazina puede ocasionar glomerulonefritis, probablemente de origen inmunológico. Los síntomas asociados a la glomerulonefritis son azoemia, proteinuria, cálculos urinarios y hematuria. También puede producir la hidralazina retención de sodio y de fluidos con el correspondiente aumento de peso y, ocasionalmente, edema. Estos efectos pueden ser parcialmente paliados por la administración concomitante de diuréticos tiazídicos. La hidralazina puede producir en raras ocasiones parestesias y neuritis periférica que pueden ser aliviados mediante la administración de piridoxina. Se han comunicado discrasias sanguíneas (agranulocitosis, leucopenia y púrpura) durante los tratamientos con hidralazina, recomendándose periódicos análisis de sangre. En el caso de la aparición de alguna discrasia sanguínea, el fármaco debe ser discontinuado. Otras reacciones adversas, comunicadas esporádicamente, son disnea, lagrimación, calambres musculares, linfadenopatías, esplenomegalia y congestión nasal.
	PRESENTACION HYDRAPRESS, comp de 25 y 50 mg. RUBIÓ HYDRAPRESS, amp. de 20 mg RUBIÓ En combinación con beta-bloqueantes y diuréticos NEATENOL DIUVAS: bendrofluometiazina (5 mg); atenolol (100 mg); hidralazina (50 mg) FIDES ROTTAPHARM
	REFERENCIAS M Caetano, MP Ornstein, P von Dadelszen, ME Hannah, AG Logan, A Gruslin, A Willan, LA Magee. A Survey of Canadian Practitioners Regarding the Management of the Hypertensive Disorders of Pregnancy. Hypertension in pregnancy (2004) Vol. 23, No. 1, pp. 61–74 Dekker G, Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of pre-eclampsia. Lancet, (/2001), Vol. 357 Issue 9251, p209-216 Kirsten R, Nelson K, Kirsten D, Heintz B. Clinical Pharmacokinetics of Vasodilators: Part I. Clinical Pharmacokinetics, 1998, Vol. 34 Issue 6, p457-73 Kirsten R, Nelson K, Kirsten D, Heintz B. Clinical Pharmacokinetics of Vasodilators: Part II. Clinical Pharmacokinetics, 1998, Vol. 35 Issue 1, p9-38 Leier CV, Desch CE, Magorien RD et al. Positive inotropic effects of hydralazine in human subjects: comparison with prazosin in the setting of congestive heart failure. Am J Cardiol 1980;46:1039—44. Packer M, Meller J, Medina N et al. Hemodynamic characterization of tolerance to long-term hydralazine therapy in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 1982;306:57—62. Konstam M, Dracup K, Baker D, et al. Heart failure: evaluation and care of patients with left-ventricular systolic dysfunction.Clinical Practice Guideline No. 11. AHCPR Publication no. 94—0612. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Service, US Department of Health and Human Services. June 1994. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:303—10. Cunningham FG, Lindheimer MD. Hypertension in pregnancy. N Engl J Med 1992;326:927—32.
	Monografía revisada el 11 de abril de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).