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DESCRIPCION
La
gemifloxacina es una quinolona antibacteriana, similar a la levofloxacina
y a la gatifloxacina. Se utiliza sobre todo en las neumonías
y en las exacerbaciones agudas de una bronquitis crónica. Sin
embargo, la alta incidencia de reacciones cutáneas en las mujeres
jóvenes hacen preferibles otras quinolonas para estas indicaciones.
Mecanismo
de acción: como todas las quinolonas la gemifloxacina
inhibe la topoisomerasa IV y la DNA-girasa bacterianas. Estas topoisomerasas
alteran el DNA introduciendo pliegues super helicoidales en el DNA de
doble cadena, facilitando el desenrollado de las cadenas. La DNA-girasa
tiene dos subunidades codificadas por el gen gyrA, y actuan rompiendo
las cadenas del cromosoma bacteriano y luego pegándolas una vez
que se ha formado la superhélice. Las quinolonas inhiben estas
subunidades impidiendo la replicación y la transcripción
del DNA bacteriano. Las células humanas y de los mamíferos
contienen una topoisomerasa que actúa de una forma parecida a
la DNA-girasa bacteriana, pero esta enzima no es afectada por las concentraciones
bactericidas de las quinolonas.
Para
reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los antibióticos,
la gemifloxacina sólo debe usarse para tratar infecciones de
las que se sabe o se sospecha fehacientemente que son causadas por bacterias
sensibles. En aquellos casos en los que se dispone de cultivos e información
sobre la sensibilidad, se deberán considerar estos datos en la
selección o la modificación del tratamiento antibacteriano.
Farmacocinética:
farmacocinética de la gemifloxacina es lineal en un rango de
dosis de 40 a 640 mg. Después de dosis orales múltiples
de hasta 640 mg/día, durante 7 días se observó
una acumulación mínima (acumulación media <
20%). Después de dosis orales repetidas de 320 mg/dia, el estado
de equilibrio se alcanza al tercer día de tratamiento.
La
gemifloxacina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal,
produciendo las concentraciones máximas en el plasma entre la
0,5 y las 2 horas siguientes, siendo la biodisponibilidad absoluta del
comprimido de 320 mg fue, en promedio, de alrededor de 71%. La administración
de dosis repetidas de 320 mg en sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas
máximas (Cmáx.) y AUC fueron 1,61 ±
0,51 µg/ml y 9,93 ± 3,07 µg·h/ml, respectivamente.
La
farmacocinética de la gemifloxacina no resultó significativamente
alterada cuando se administró una dosis de 320 mg con una comida
de alto contenido graso.
La
unión in vitro de la gemifloxacina a las proteínas plasmáticas
en sujetos sanos es de alrededor de 60 a 70%, y es independiente de
la concentración.
Luego
de su administración oral, el gemifloxacina se distribuye extensamente
por todo el organismo. Las concentraciones en líquido de lavado
broncoalveolar exceden a las del plasma. La gemifloxacina penetra perfectamente
en los líquidos y tejido pulmonares.
La
gemifloxacina es metabolizada por el hígado en un grado limitado.
El compuesto inalterado es el componente predominante detectado en el
plasma (aproximadamente 65%) hasta 4 horas después de la administración
de la dosis. Todos los metabolitos que se forman son de escasa importancia
(< 10% de la dosis oral administrada); los principales son: N-acetil
gemifloxacina, el E-isómero de gemifloxacina y el glucurónido
carbamil de la gemifloxacina. Las enzimas del citocromo P450 afectan
al metabolismo de la gemifloxacina, y ésta no inhibe la actividad
metabólica de estas enzimas en forma significativa.
La
gemifloxacina y sus metabolitos se excretan en las heces (61 ±
9,5%) y en la orina ( 36 ± 9,3%). La semivida de eliminación
plasmática en estado de equilibrio luego de administrar 320 mg
a sujetos sanos fue de alrededor de 7 ± 2 horas (rango 4 a 12
horas).
Niños:
No se ha estudiado la farmacocinética del gemifloxacina en niños.
Ancianos:
En los sujetos adultos, la edad no afecta la farmacocinética
del gemifloxacina.
Sexo:
No hay diferencias importantes entre la farmacocinética del gemifloxacina
en hombres y mujeres cuando se tienen en cuenta las diferencias en el
peso corporal.
En
los pacientes con disfunción hepática leve (Clase A según
la escala de Child-Pugh), moderada (Clase B según la escala de
Child-Pugh) o grave (Clase C de la escala Child-Pugh) el AUC de la gemifloxacina
aumenta entre un 34 y un 45%, respectivamente. Estos aumentos carecen
de relevancia clínica
En
los pacientes con insuficiencia renal,el aclaramiento de la gemifloxacina
se reduce y la eliminación plasmática se prolonga, lo
que conduce a un aumento de alrededor de 70% en los valores de AUC.
En los pacientes con una aclaramiento de la creatinina > 40 ml/min
no es necesario ajustar la dosis. Se recomienda modificar la posología
en los pacientes cuya depuración de creatinina es < 40 ml/min
La
hemodiálisis elimina del plasma alrededor de 20 a 30% de una
dosis oral de gemifloxacina.
Toxicidad:
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para determinar
el potencial carcinogénico de la gemifloxacina. La gemifloxacina
no acortó el tiempo de desarrollo de tumores cutáneos
inducidos por rayos UV en ratones albinos lampiños (Skh-1). Estos
ratones recibieron gemifloxacina oral e irradiación concurrentemente
con estimulación de luz solar 5 días por semana durante
40 semanas, seguidas por 12 semanas sin tratamiento como período
de observación. La dosis diaria de irradiación UV usada
en este estudio fue de alrededor de 1/3 de la dosis mínima de
irradiación UV que induciría eritema en humanos blancos.
La
gemifloxacina no fue mutagénica en 4 cepas bacterianas (TA 98,
TA 100, TA 1,535, TA 1,537) usadas en el test de Ames con Salmonella.
No indujo micronúcleos en la médula ósea de los
ratones con dosis intraperitoneales de hasta 40 mg/kg y no indujo síntesis
de ADN no programada en los hepatocitos de las ratas que recibieron
dosis orales de hasta 1,600 mg/kg. In vitro, la gemifloxacina resultó
clastogénica en los ensayos de linfoma de ratón y de aberraciones
cromosómicas de linfocitos humanos. In vivo, resultó clastogénica
en el ensayo del micronúcleo de ratas luego de la administración
oral e intravenosa (= 800 y = 40 mg/kg, respectivamente), produciendo
toxicidad medular. Aparentemente, la clastogenicidad de las fluoroquinolonas
surge de la inhibición de la actividad de la topoisomerasa mamífera,
que tiene implicaciones similares.
La
gemifloxacina no afectó la fertilidad de ratas macho o hembra
con dosis orales (216 y 600 mgkg/día), que fueron alrededor de
3 a 4 veces superiores a la dosis clínicamente recomendada. El
tratamiento con gemifloxacina durante la organogénesis provocó
un retraso del crecimiento fetal en ratones (dosis oral en el orden
de 450 mg/kg/día), ratas (dosis oral de 600 mg/kg/día)
y conejos (dosis IV de 40 mg/kg/día). En las ratas, este retardo
en el crecimiento es reversible. El tratamiento de ratas gestantes con
a 8 veces la dosis clínica causó malformaciones cerebrales
y oculares fetales, con presencia de toxicidad materna.
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
La
gemifloxacina est� indicada en el tratamiento de infecciones causadas
por cepas sensibles de los microorganismos designados, en las afecciones
siguientes:
Exacerbaci�n
bacteriana de bronquitis cr�nica causada por Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,
o Moraxella catarrhalis.
Administración
oral
- Adultos:
una dosis de 320 mg/día durante 5 días
Sinusitis
bacteriana aguda causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus (s�lo las
cepas sensibles a la meticilina), Klebsiella pneumoniae o Escherichia
coli.
Administración
oral
- Adultos:
una dosis de 320 mg/día durante 5 días
Neumon�a
adquirida en la comunidad (de gravedad leve a moderada) causada
por Streptococcus pneumoniae (incluso cepas resistentes a m�ltiples
medicamentos [SPMR])*, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, o Klebsiella
pneumoniae.
Administración
oral
- Adultos:
una dosis de 320 mg/día durante 5 días
Infecciones
de v�as urinarias no complicadas. (E. coli, K. pneumoniae,
P. mirabilis, Staphylococcus saporophyticus).
Administración
oral
- Adultos:
una dosis de 320 mg/día durante 3 días
Pacientes
con insuficiencia renal: ClCr < 40 ml/min: reducir la dosis a 160
mg cada 24 h
Pacientes
con disfunci�n hep�tica: No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes
con disfunci�n hep�tica leve (clase A de la escala Child-Pugh), moderada
(clase B de la escala Child-Pugh) o grave (clase C de la escala Child-Pugh).
Uso
en ancianos: No se recomienda el ajuste de la posolog�a.
No
se ha determinado la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes
menores de 18 años de edad. Las fluoroquinolonas, incluida la
gemifloxacina, causan artropatía y osteocondrosis en animales
inmaduros
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
La
gemifloxacina est� contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad
a este fármaco, a las fluoroquinolonas o a cualquiera de los
componentes de la f�rmula.
Aproximadamente el 0,1% de todos los pacientes tratados con gemifloxacina
durante 5 d�as describieron la erupci�n cut�nea como de intensidad grave.
La duraci�n del tratamiento con gemifloxacina m�s all� de los 5 d�as
hace que la incidencia de la erupci�n cut�nea aumente. Debe descontinuarse
el tratamiento con gemifloxacina en los pacientes que desarrollan una
erupci�n cut�nea.
Como
con todos los f�rmacos de su clase, se recomienda que los pacientes
eviten la exposici�n innecesaria a la luz solar potente o a los rayos
UV artificiales (por ejemplo, l�mpara solar o en solarium), y se le
debe recomendar el uso adecuado de protectores solares de amplio espectro
si est�n expuestos a la luz solar brillante. Si se sospecha de una reacci�n
de fotosensibilidad, se deber� descontinuar el tratamiento.
En algunos pacientes, las fluoroquinolonas pueden prolongar el intervalo
QT. Se debe evitar la gemifloxacina en pacientes con antecedentes de
prolongaci�n en el intervalo QTc, en pacientes con trastornos electrol�ticos
(hipopotasemia o hipomagnesemia) y en los pacientes que toman agentes
antiarr�tmicos clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o clase
III (por ejemplo, amiodarona, sotalol).
No
se han realizado estudios con la gemifloxacina asociada a f�rmacos que
prolongan el intervalo QTc como la eritromicina, los antipsic�ticos
y los antidepresivos tric�clicos. La gemifloxacina debe usarse con precauci�n
cuando se administra concomitantemente con estos f�rmacos, as� como
en pacientes con afecciones proarr�tmicas, como una bradicardia cl�nicamente
significativa o una isquemia aguda de miocardio.La probabilidad de la
prolongaci�n del intervalo QTc puede aumentar al incrementar la dosis
del f�rmaco; por lo tanto, no debe excederse la dosis recomendada, especialmente
en aquellos pacientes con disfunci�n hep�tica o renal. La prolongaci�n
del intervalo QTc puede producir un aumento en el riesgo de arritmias
ventriculares incluyendo torsades de pointes. El cambio m�ximo en el
intervalo QTc se produce luego de aproximadamente 5 a 10 horas posteriores
a la administraci�n oral del gemifloxacina.
Se
han descrito casos de hipersensibilidad fatal ocasional y/o reacciones
anafil�cticas en pacientes que recibieron tratamiento con fluoroquinolonas,
incluyendo la gemifloxacina. Estas reacciones se caracterizan por colapso
cardiovascular, hipotensi�n/choque, convulsiones, p�rdida del conocimiento,
hormigueo, angioedema (incluyendo edema/inflamaci�n de la lengua, lar�ngeo,
de garganta o facial), obstrucci�n de las v�as a�reas (incluyendo broncoespasmo,
respiraci�n entrecortada e insuficiencia respiratoria aguda), disnea,
urticaria, prurito y otras reacciones cut�neas graves, y pueden producirse
después de la primera dosis. Se debe suspender de inmediato el
tratamiento con la gemifloxacina ante la aparici�n de cualquier signo
de erupci�n cut�nea por hipersensibilidad de tipo I inmediata, o cualquier
otra manifestaci�n de una reacci�n de hipersensibilidad. Como con otros
f�rmacos, las reacciones agudas de hipersensibilidad graves pueden requerir
un tratamiento con epinefrina u otras medidas de resucitaci�n, incluyendo
los aportes de ox�geno, l�quidos por v�a intravenosa, antihistam�nicos,
corticoides, aminas presoras y la permeabilidad de las v�as a�reas seg�n
se indique cl�nicamente.
En
pacientes tratados con quinolonas se han descrito casos raros de polineuropat�a
axonal sensitiva o sensitivomotora que afectaba axones peque�os o grandes
provocando parestesia, hipoestesias, disestesias y debilidad.
Igualmente,
en los pacientes tratados con quinolonas se han producido roturas de
los tendones del hombro, de la mano o del tend�n de Aquiles u otros
tendones que exigen reparaci�n quir�rgica o que producen una discapacidad
prolongada. Este riesgo puede aumentar en pacientes que reciben corticosteroides
en forma concomitante, especialmente en los ancianos. Se debe suspender
el tratamiento con gemifloxacina si el paciente experimenta dolor, inflamaci�n
o rotura de un tend�n. Los pacientes deben descansar y evitar realizar
ejercicios hasta que el diagn�stico de tendinitis o rotura de tend�n
se haya descartado. La rotura de tend�n puede producirse durante o despu�s
del tratamiento con quinolonas.
Como con otras fluoroquinolonas, la gemifloxacina debe usarse con precauci�n
en pacientes con enfermedades del SNC como epilepsia, o en los pacientes
propensos a sufrir crisis convulsivas. Se han descrito aumentos en la
presi�n intracraneal y psicosis t�xica en los pacientes tratados con
otras fluoroquinolonas. La estimulaci�n del SNC que puede conducir a
temblores, agitaci�n, ansiedad, aturdimiento, confusi�n, alucinaciones,
paranoia, depresi�n, insomnio y, ocasionalmente, pensamientos o actos
suicidas, tambi�n puede ser causada por otras fluoroquinolonas. Si los
pacientes que reciben gemifloxacina presentan alguna de estas reacciones,
se deber� suspender el f�rmaco e instaurarse las medidas apropiadas.
La
colitis pseudomembranosa puede producirse con casi todos los agentes
antibacterianos, incluyendo la gemifloxacina, y su gravedad puede variar
de leve a grave con riesgo de muerte. Por lo tanto, es importante considerar
este diagn�stico en pacientes que presentan diarrea luego de la administraci�n
de cualquier agente antibacteriano.
Luego
de confirmarse el diagn�stico de colitis pseudomembranosa, deben instaurarse
medidas terap�uticas. En general, los casos leves de colitis pseudomembranosa
se resuelven con s�lo descontinuar el f�rmaco. En casos moderados a
graves, se debe considerar la reposici�n de l�quidos y electrolitos,
los suplementos de prote�nas y el tratamiento con f�rmacos antibacterianos
cl�nicamente eficaces contra la colitis por Clostridium difficile.
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La gemifloxacina
se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.
No se han llevado estudios clínicos controlados en mujeres embarazadas
y, por lo tanto no se recomienda la administración de este fármaco
durante la gestación.
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INTERACCIONES
La
biodisponibilidad sist�mica de la gemifloxacina se reduce significativamente
cuando se administra concomitantemente un anti�cido que contenga aluminio
y magnesio (El AUC se reduce un 85%; la Cm�x., un 87%). Por
lo tanto, los anti�cidos que contienen aluminio y/o magnesio, y las
preparaciones multivitam�nicas que contienen zinc u otros cationes de
metales, no deben administrarse dentro de las 3 horas previas o las
2 horas posteriores a la administraci�n de la gemifloxacina.
El
carbonato de calcio (1,000 mg) consumido 2 horas antes � 2 horas
despu�s de la administraci�n de gemifloxacina no mostr� notable reducci�n
de la disponibilidad sist�mica del gemifloxacina.
El
sucralfato reduce significativamente la biodisponibilidad de la gemifloxacina.
Se recomienda administrar este medicamento al menos dos horas después
de la dosis de gemifloxacina.
Las
isoenzimas del citocromo P450 no afectan al metabolisno de la gemifloxacina
y, por tanto este medicamente no interacciona de forma clínicamente
significativa con la teofilina, digoxina, anticonceptivos oral, cimetidina,
omeprazol, o warfarina. El probenecid reduce en un 50% el aclaramiento
de la gemifloxacina .
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REACCIONES
ADVERSAS
En
los estudios cl�nicos, 3.696 pacientes recibieron dosis orales diarias
de 320 mg de gemifloxacina durante 5 d�as. La mayor�a de las reacciones
adversas experimentadas por los pacientes en estudios cl�nicos se consideraron
de gravedad leve a moderada. En 0,9% de los pacientes, el tratamiento
con gemifloxacina durante 5 d�as se interrumpi� debido a un evento adverso,
principalmente a causa de diarrea (0,3%).
Las
reacciones adversas con una frecuencia > 1% en pacientes que recibieron
320 mg de gemifloxacina durante 5 d�as de tratamiento vs. el f�rmaco
comparador (antibi�ticos betalact�micos, macr�lidos u otras fluoroquinolonas)
fueron las siguientes: diarrea 3,7% vs. 5,2%; n�usea 2,4% vs. 2,8%;
erupci�n cut�nea 1,1% vs. 0,7%; disgeusia 0,4% vs. 2,4%; mareos 0,7%
vs. 1,7%; dolor de cabeza 0,8% vs. 1,3%; dolor abdominal 0,8% vs. 1,1%
y v�mitos 0,7% vs. 1,1%.
La
gemifloxacina parece tener un bajo potencial para producir fotosensibilidad.
En los estudios cl�nicos, la fotosensibilidad s�lo se observ� en 0,067%
de los pacientes.
Otras
reacciones adversas observadas con una frecuencia de > 0,1% a <
1% incluyeron: dolor abdominal, anorexia, constipaci�n, dermatitis,
mareos, boca seca, dispepsia, fatiga, flatulencia, infecciones f�ngicas,
gastritis, moniliasis genital, prurito genital, hiperglucemia, fosfatasa
alcalina aumentada, TGP aumentada, TGO aumentada, creatina fosfoquinasa
aumentada, insomnio, leucopenia, prurito, somnolencia, disgeusia, trombocitopenia,
urticaria, vaginitis y v�mitos.
Con
una frecuencia <0.1% se han descrito: orina anormal, visi�n
anormal, anemia, artralgia, astenia, dolor de espalda, bilirrubinemia,
disnea, eczema, eosinof�lia, rubor, gastroenteritis, granulocitopenia,
sofocos, aumento de la GGT, aumento del nitr�geno no proteico, calambres
en las piernas, moniliasis, mialgia, nerviosismo, trastornos gastrointestinales
no especificados, dolor, faringitis, neumon�a, trombocitopenia, temblores
y v�rtigo
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PRESENTACION
Factive,
comp. 320 de gemfloxacina.
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 9 de Agosto de 2013.Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina).
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