GUANFACINA EN VADEMECUM IQB

GUANFACINA

	DESCRIPCION La guanfacina es un agonista del receptor alfa2-adrenérgico de acción central, activo por vía oral,que se utiliza solo o en combinación con otros fármacos para el tratamiento de la hipertensión. Su función es producir una disminución en el flujo simpático de salida, lo que resulta en una reducción de la resistencia vascular periférica, de resistencia vascular renal, de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La guanfacina es similar a la clonidina, pero es más selectivo para los receptores adrenérgicos alfa 2, de acción más prolongada, se puede administrar una vez al día, y presenta una frecuencia e intensidad menor de la hipertensión de rebote tras la suspensión brusca. Mecanismo de acción: la guanfacina estimula los receptores adrenérgicos alfa 2 centrales, inhibiendo de este modo la salida de los estímulos del sistema nervioso simpático, lo que reduce la resistencia vascular periférica y, finalmente disminuye la presión arterial. La guanfacina es un agonista selectivo, que presenta una mayor afinidad por los receptores adrenérgicos alfa 2 que para los receptores adrenérgicos alfa 1. Durante la terapia a largo plazo con guanfacina, la resistencia periférica total es reducida, la frecuencia cardíaca se reduce ligeramente (alrededor de 5 latidos / minuto), pero el gasto cardíaco es generalmente se mantiene sin cambios. La guanfacina inicialmente estimula la secreción de la hormona del crecimiento; sin embargo, el uso a largo plazo no tiene ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de esta hormona. Los niveles circulantes de catecolaminas plasmáticas se reducen durante el tratamiento con guanfacina, y la hipertensión de rebote que puede ocurrir después de la retirada es presumiblemente debida a la hiperactividad simpática (aumento de los niveles de catecolaminas). La guanfacina reduce la hipertrofia ventricular izquierda y tiene efectos neutros sobre tolerancia a la glucosa; pero la disfunción sexual es un problema significativo. Farmacocinética: la guanfacina se administra por vía oral, siendo su biodisponibilidad del 80% y produciéndose el pico plasmático 1-4 (2.6) horas después de la administración oral. Guanfacina se une en 70% a las proteínas plasmáticas y se distribuye ampliamente a los tejidos (volumen de distribución de 6,3 L/kg). La semi-vida mediavaría desde 10 hasta 30 horas (promedio 17 horas); pacientes más jóvenes tienen vidas medias más cortas (13-14 horas), mientras que los pacientes de mayor edad tienden a tener vidas medias en el extremo superior de la gama. la guanfacina se elimina por vía metabólica y renal. Aproximadamente el 50% se excreta sin cambios en la orina; el resto se metaboliza principalmente como conjugados de los metabolitos producidos por el metabolismo oxidativo del anillo aromático. El aclaramiento de guanfacina y su volumen de distribución se reducen por la insuficiencia renal; sin embargo, la semi-vida media no cambia significativamente. Se observan niveles plasmáticos elevados de guanfacina en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min. Guanfacina no se elimina significativamente por hemodiálisis. La farmacocinética de guanfacina no se ha estudiado de manera adecuada en los ancianos o en pacientes con insuficiencia hepática. Toxicidad: no se observaron efectos carcinogénicos en los estudios de 78 semanas de duración en el ratón con dosis 150 veces mayores que las dosis máximas recomendadas en el hombre. Tampoco se observaron dichos efectos en los estudios de dos años de duración en las ratas con dosis 100 veces mayores que las dosis máximas recomendadas. En la batería estándar de pruebas, la guanfacino no fue mutagénica No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad de ratas machos y hembras.
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Para el tratamiento de la hipertensión: Administración oral: Adultos y adolescentes: Inicialmente, 1 mg PO una vez al día al acostarse; aumentar después de 3-4 semanas a 2 mg por vía oral, y luego 3 mg PO una vez al día después de 3-4 semanas si es necesario. Se han utilizado dosis más altas, pero las reacciones adversas aumentan significativamente con la dosis de 5 mg / día. La dosis máxima aconsejada es de 3 mg PO una vez al día. Si la respuesta terapéutica es insuficiente, se puede añadir un segundo fármaco, tal como un diurético tiazídico. Ancianos: Ver dosis de adultos. Es posible en pacientes de edad avanzada una mayor sensibilidad a los efectos sedantes y antihipertensivos de guanfacina . Niños, Bebés, o neonatos: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. Límites máximos de dosis: • Adultos: 3 mg/día PO. • Ancianos: 3 mg/día. PO • Adolescentes: 3 mg / día PO. • Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. Pacientes con insuficiencia hepática: se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática. En los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, iniciar la dosis de adultos con cautela. Ajustar la dosis para alcanzar los objetivos clínicos. Pacientes con insuficiencia renal: ClCr < 30 ml / min: se recomienda el extremo inferior del rango de dosificación para guanfacina ya que el 50% del fármaco se excreta por vía renal. La hemodiálisis intermitente: seguir las recomendaciones de dosificación para pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml / min. La guanfacina no se elimina significativamente por hemodiálisis. Administrar cada dosis antes de acostarse para evitar la somnolencia. Si el tratamiento se va a suspender, reducir la dosis durante varios días para evitar los síntomas de abstinencia. Tratamiento del desorden de déficit de atención/hiperactividad Administración oral (comprimidos de liberación gradual) Niños y adolescentes: la dosis recomendada de inicio es de 1 mg/día. Esta dosis puede ser aumentada en 1 mg/día a intervalos de una semanadahasta una máximo de 4 mg/día3).
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La guanfacina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. Al igual que otros agentes antihipertensivos, se debe tener precaución durante la administración de la guanfacina a pacientes con enfermedad severa de las arterias coronarias, infarto agudo de miocardio, enfermedad cerebrovascular, enfermedad hepática grave (insuficiencia hepática), o enfermedad renal asociada con insuficiencia renal. Estos pacientes pueden tener mayor riesgo de efectos adversos asociados con la hipotensión relacionada con la dosis. Se recomienda comenzar por el extremo inferior de la gama de dosificación para pacientes con insuficiencia renal debido a que alrededor del 50% de guanfacina se elimina por vía renal. Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles al efecto depresor del SNC y efectos hipotensores de la guanfacina. La vida media de eliminación de la guanfacina es mayor en pacientes de edad avanzada. La interrupción brusca de la guanfacina puede conducir a ansiedad, nerviosismo o hipertensión, aunque la hipertensión de rebote es poco común debido a la larga vida media de eliminación. Si guanfacina se va a suspender, la dosis se debe reducir durante varios días para evitar los síntomas de abstinencia. Cuando se produce rebote, lo hace 2-4 días después de la interrupción abrupta guanfacina. Puede desarrollarse depresión del SNC relacionado con la dosis que conduce a una depresión mental, disminución de la libido, o sedación excesiva o somnolencia en algunos pacientes. Las dosis deben administrarse antes de la hora de acostarse para evitar la somnolencia durante el día. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de depresión debido al posible aumento de la misma con la guanfacina. La guanfacina debe interrumpirse si se produce depresión mental relacionada con el tratamiento. Los pacientes deben ser instruidos para tener precaución al conducir o utilizar maquinaria debido a los efectos sedantes de la guanfacina.
	La guanfacina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados o bien controlados en humanos; La guanfacina sólo debe utilizarse durante el embarazo si se considera esencial para lograr los objetivos terapéuticos. No se sabe si la guanfacina se excreta en la leche humana; sin embargo, se excreta en la leche de ratas. Los médicos deben considerar la relación riesgo/beneficio para las mujeres que estén dando el pecho.
	INTERACCIONES Los antidepresivos tricíclicos pueden inhibir los efectos hipotensores de guanfacina, causando un aumento en la presión arterial si se administran de forma concomitante. Puede ser necesario un aumento de las dosis de guanfacina en pacientes que están recibiendo antidepresivos tricíclicos simultáneamente. Además, los antidepresivos tricíclicos concurrentes pueden aumentar el potencial de hipertensión de rebote tras la interrupción guanfacinA. Si guanfacina se retira en presencia de los antidepresivos tricíclicos, el fármaco debe disminuirse gradualmente y el paciente debe ser monitorizado para la hipertensión potencial. La guanfacina puede potenciar la acción de otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo las benzodiazepinas, etanol, anestésicos generales, agonistas opiáceos, fenotiazinas, sedantes o barbitúricos. Los pacientes tratados con barbitúricos concomitantes o fenitoína deben ser monitorizados para comprobar la eficacia de la guanfacina. En dos pacientes con insuficiencia renal, la coadministración de un inductor de enzimas (fenobarbital o fenitoína) redujo las concentraciones plasmáticas significativamente, así como la semivida de eliminación. En tales casos, se puede requerir una dosificación más frecuente para alcanzar o mantener la respuesta hipotensora deseada. Si guanfacina se retira en presencia de la terapia con fenitoína, fosfenitoína, o barbitúricos, se recomienda una cuidadosa disminución gradual de la dosis para prevenir la hipertensión de rebote. La administración concomitante de diuréticos o otros agentes antihipertensivos con guanfacina puede dar lugar a efectos hipotensores aditivos. Esta interacción puede ser terapéuticamente ventajosa, pero dosis debe ser ajustada en consecuencia. El uso concomitante de guanfacina con beta-bloqueantes no selectivos puede aumentar la hipertensión de rebote cuando se interrumpe debido a la estimulación de los receptores alfa-adrenérgicos sin oposición (vasoconstricción), mientras que los receptores beta-adrenérgicos están bloqueados (vasodilatación). Teóricamente, los beta-bloqueantes cardioselectivos son menos propensos a presentar esta interacción. Los simpaticomiméticos concomitantes, como la cocaína, la dobutamina, dopamina, efedrina, epinefrina, metaraminol, metoxamina, noradrenalina, fenilefrina, fenilpropanolamina y pueden antagonizar los efectos antihipertensivos de guanfacina, que actúa inhibiendo el flujo simpático. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la pérdida de control de la presión arterial. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) reducen potencialmente los efectos antihipertensivos de la guanfacina mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y/o el aumento de retención de sodio y fluidos. Los pacientes tratados con AINEs concomitantes, especialmente indometacina, deben ser monitorizados para detectar la posible pérdida de control de la presión arterial. El espino blanco, Crataegus laevigata, puede reducir la resistencia vascular periférica. El uso de esta planta en combinación con agentes antihipertensivos puede dar lugar a reducciones adicionales de la presión sanguínea en algunas personas. Los pacientes que sean tratados con el espino blanco concurrentemente con medicamentos antihipertensivos deberán someterse a controles periódicos de la presión arterial.
	REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos ( > 3%) notificados con mayor frecuencia durante el tratamiento con guanfacina son boca seca (xerostomía), sedación (somnolencia), debilidad (astenia), somnolencia, estreñimiento, fatiga, dolor de cabeza, insomnio, e impotencia. Estos efectos pueden disminuir con el tratamiento continuado o al reducir la dosis. Las dosis superiores a 3 mg / día se han asociado con una incidencia inaceptable de reacciones adversas. Los pacientes interrumpieron el tratamiento con guanfacina durante los ensayos clínicos con más frecuencia debido a la sequedad de boca, sedación, mareos, fatiga, debilidad y estreñimiento. Con menor frecuencia, las palpitaciones, confusión, depresión, síncope, náuseas/vómitos, o incontinencia urinaria condujeron a la retirada del fármaco. También se ha comunicado visión borrosa (< 1%)o con la terapia de guanfacina. Las dosis excesivas de la guanfacina pueden conducir a una hipotensión ortostática. La bradicardia sinusal puede ocurrir debido a la disminución del flujo simpático. Se han producido efectos dermatológicos después de la terapia guanfacina que incluyen erupción cutánea (sin especificar), dermatitis exfoliativa, púrpura, prurito, y sudoración. Se han reportado disfunción sexual incluyendo impotencia y disminución de la libido con la terapia con guanfacina, así como otros efectos adversos urogenitales incluyendo retención urinaria, nicturia y disuria. La interrupción brusca de la guanfacina resulta en un aumento rebote de catecolaminas que puede conducir a síntomas de exceso de flujo simpático incluyendo agitación, ansiedad, sudoración, nerviosismo, salivación, dolor abdominal, disnea, calambres musculares, taquicardia sinusal o hipertensión. La hipertensión de rebote es rara debido a la larga vida media de eliminación. Cuando se produce la hipertensión de rebote, lo hace 2-4 días después de la interrupción abrupta de la guanfacina. . Los pacientes que reciben guanfacina deben ser advertidos de los peligros asociados con la interrupción brusca de la terapia y advertidos de no olvidar ninguna dosis o dejar de tomar el fármaco de forma abrupta. Si guanfacina se va a suspender, la dosis se debe reducir durante varios días para evitar los síntomas de abstinencia. La reanudación de la terapia guanfacina aliviará estos síntomas.
	PRESENTACIONES Guanfacina Tenex® comp 1 y 3 mg Intuniv, comp 1 y 3 mg
	REFERENCIAS Bederman J, Melmed RD, Patel A, McBurnett K, Konow J, Lyne A, Scherer N, SPD503 Study Group A randomized, double-blind, placebo-controlled study of guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics. 2008a;121(1):e73–e84. Biederman J, Melmed R, Patel A, McBurnett K, Donahue J, Lyne A. Long-term, open-label extension study of guanfacine extended release in children and adolescents with ADHD. CNS Spectrum. 2008b;13(12):1047–1055. Boellner SW, Pennick M, Fiske K, Lyne A, Shojaei A. Pharmacokinetics of a guanfacine extended-release formulation in children and adolescents with attention-deficit-hyperactivity disorder. Pharmacotherapy. 2007;27(9):1253–1262. Connor DF, Findling RL, Kollins SH, Sallee F, Lopéz FA, Lyne A, Tremblay G. Effects of guanfacine extended release on oppositional symptoms in children aged 6–12 years with attention-deficit hyperactivity disorder and oppositional symptoms: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. CNS Drugs. 2010;24(9):755–768. Cruz MP. Guanfacine extended-release tablets (Intuniv), a nonstimulant selective alpha2a-adrenergic receptor agonist for attention-deficit/hyperactivity disorder. P & T. 2010;35(8):448–451. Dupont AG, Vanderniepen P, Six RO. Effect of guanfacine on ambulatory blood pressure and its variability in elderly patients with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol. 1987 Apr;23(4):397-401 Schoeppe W, Brecht HM.Guanfacine in essential hypertension: effect on blood pressure, plasma noradrenaline concentration and plasma renin activity. Br J Clin Pharmacol. 1980;10 Suppl 1:97S-101S. Lauro R, Reda G, Spallone L, Anguissola AB. Hypotensive effect of guanfacine in essential hypertension: a comparison with clonidine. Br J Clin Pharmacol. 1980;10 Suppl 1:81S-82S. Seedat YK. Long-term treatment of hypertension with guanfacine alone and in combination therapy.Br J Clin Pharmacol. 1980;10 Suppl 1:65S-66S.
	Monografía revisada el 7 de Julio de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).