GRISEOFULVINA EN VADEMECUM

GRISEOFULVINA


	DESCRIPCION La griseofulvina es un antibiótico antifúngico producido por ciertas especies de Penicillium. La griseofulvina se comercializa en varias formulaciones orales en un intento de aumentar la biodisponibilidad y disminuir la intolerancia gastrointestinal. La griseofulvina micronizada contiene partículas de 4 micrómetros de diámetro, y la ultramicronizada contiene partículas que son de menos de 1 micrómetro de diámetro. Mecanismo de acción: la griseofulvina ejerce su actividad fungostática principalmente mediante la interrupción de la estructura del huso mitótico de la célula fúngica, lo que provoca una detención de la metafase de la división celular. El resultado es similar al efecto que la colchicina tiene en la mitosis, aunque por un mecanismo diferente de acción. La griseofulvin puede también producir un ADN defectuoso que es incapaz de replicarse. La griseofulvina es eficaz en el tratamiento de infecciones por dermatofitos superficiales, ya que se deposita en las células precursoras de queratina, creando un ambiente desfavorable para la infección por hongos. Las células, y el pelo de la piel infectada, son reemplazadas lentamente por tejido que no está infectado por el dermatofito. La griseofulvina también posee un efecto vasodilatador directo. Las siguientes organismosse consideran generalmente susceptibles a la griseofulvina in vitro: Epidermophyton floccosum; Epidermophyton sp.; Audouinii Microsporum; Microsporum canis; Microsporum gypseum; Microsporum sp.; Gallinae Trichophyton; Megninii Trichophyton; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; Schoenleinii Trichophyton; Trichophyton sp.; Trichophyton tonsurans; Verrucosum Trichophyton. Para el tratamiento de la tinea corporis, tinea cruris, tinea capitis, tinea barbae, causada por cepas sensibles de Trichophyton sp, Microsporum sp o Epidermophyton. Farmacocinética: griseofulvina oral se absorbe principalmente desde el duodeno. La griseofulvina ultramicronizada tiene una absorción casi completa, mientras que la griseofulvina micronizada tiene una absorción oral variables (25-70%) e impredecible. Las concentraciones séricas máximas de 0,4 a 2 mg/ml se alcanzan 4-8 horas después de la administración de 500 mg de griseofulvina micronizada o 250 mg de griseofulvina ultramicronizada en pacientes en ayunas. La absorción de la griseofulvina micronizada puede ser mejorada por la ingesta concomitante de una comida rica en grasas, pero los resultados suelen sido variables. La griseofulvina se concentra en la piel, el cabello, las uñas, la grasa y los músculos esqueléticos. Se deposita en las células precursoras de queratina y se une fuertemente a la nueva queratina. Los niveles plasmáticos de griseofulvina aumentan rápidamente después de la primera dosis y disminuyen rápidamente a niveles indetectables después de la interrupción. La griseofulvina no penetra en la piel suficientemente bien como para ser administrado por vía tópica. La griseofulvina experimenta un metabolismo hepático, principalmente a través de desmetilación oxidativa y conjugación con ácido glucurónico. El principal metabolito, 6-desmethylgriseofulvina, es inactivo. La vida media de la griseofulvina es 9-24 horas. La griseofulvina se excreta por la orina, las heces y el sudor. Toxicidad: en los estudios de toxicidad subaguda, la griseofulvina administrada por vía oral produjo necrosis hepatocelular en ratones, pero no en otras especies. Se han reportado alteraciones en el metabolismo de la porfirina en los animales de laboratorio tratados con griseofulvina. La griseofulvina tiene un efecto como el de la colchicina en la mitosis y muestra cocarcinogenicidad con el metilcolantreno como inductor de tumores cutáneos en animales de laboratorio. La griseofulvina esr embriotóxica y teratogénica cuando se administra a ratas Wistar embarazadas. Se han descrito crías con anomalías en las camadas de unas cuantas perras tratadas con griseofulvina. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el feto humano no se puede descartar, precauciones anticonceptivas adicionales deben tomarse durante el tratamiento con griseofulvin y durante un mes después de la terminación del tratamiento. La grifulvina micronizada no se debe prescribir a las mujeres que quieren quedar embarazadas dentro de un mes después de la interrupción del tratamiento. Se ha reportado la supresión de la espermatogénesis en ratas pero en el hombre no se ha podido confimar este efecto. La griseofulvina interfiere con la distribución cromosómica durante la división celular, provocando la aneuploidía en las células de mamíferos y plantas. Estos efectos se han demostrado in vitro en concentraciones que se pueden lograr en el suero con la dosis terapéutica recomendada.
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Tratamiento de infecciones producidas por organismos sensibles a la griseofulvina: Administración oral: Adultos: las dosis recomendadas son de 300-375 mg PO griseofulvina ultramicronizada, o de 500 mg PO griseofulvina micronizada una vez al día o en 2-4 dosis divididas por día. La duración del tratamiento es variable y debe continuar hasta que el organismo está completamente erradicado. Los períodos de tratamiento sugeridos son los siguientes: tinea corporis, 2-4 semanas; tiña de la cabeza, 4 a 6 semanas. Niños> 2 años: La dosis habitual de griseofulvina ultramicronizada es de aproximadamente 7,3 mg / kg por vía oral por día. La Academia Americana de Pediatría (AAP) recomienda 5-10 mg/kg (máximo: 750 mg) PO de griseofulvina ultramicronizada una vez al día. La dosis habitual de griseofulvina micronizada es 10-11 mg/kg PO por día, aunque se han usado dosis de hasta 20-25 mg/kg/día. La AAP recomienda una dosis de 10-20 mg / kg (máximo: 1 g) PO de griseofulvina microsize dada en 1-2 tomas. El fabricante sugiere que los niños con un peso de 14-23 kg reciban 125-250 mg PO de griseofulvina micronizada una vez al día y que los niños que pesen > 23 kg reciban 250-500 mg PO una vez al día. La duración del tratamiento es variable y debe continuar hasta que el organismo está completamente erradicado. Períodos sugeridos de tratamiento a son los siguientes: tinea corporis, 2-4 semanas; tiña de la cabeza, 4 a 6 semanas. Tratamiento de la tinea pedis o tinea unguium (onicomicosis): Administración oral: Adultos: 660-750 mg PO griseofulvina ultramicronizada o 0,75 a 1 g PO de griseofulvina micronizada, una vez al día o en 2-4 dosis divididas. La duración del tratamiento es variable y debe continuar hasta que el organismo está completamente erradicado. Los períodos sugeridos de tratamiento son las siguientes: tinea pedis, 4-8 semanas; tinea unguium (onicomicosis), de las uñas por lo menos 4 meses, de uñas de los pies, al menos, 6 meses, dependiendo de la tasa de crecimiento. Niños> 2 años: La dosis habitual de griseofulvina ultramicronizada es de aproximadamente 7,3 mg/kg por vía oral por día. La Academia Americana de Pediatría (AAP) recomienda 5-10 mg/kg (máximo: 750 mg) PO de griseofulvina ultramicronizada una vez al día. La dosis habitual de griseofulvina micronizada es 10-11 mg/kg PO por día, aunque se han usado dosis de hasta 20-25 mg/kg/ día. La AAP recomienda una dosis de 10-20 mg / kg (máximo: 1 g) PO de griseofulvina microsize dada en 1-2 tomas. El fabricante sugiere que los niños con un peso de 14-23 kg sean tratados con 125-250 mg de griseofulvina micronizada a PO una vez al día y que los niños que pesen > 23 kg reciban 250-500 mg PO una vez al día. La duración del tratamiento es variable y debe continuar hasta que el organismo estecompletamente erradicado. Los períodos sugeridos de tratamiento son los siguientes: tinea pedis, 4-8 semanas; tinea unguium (onicomicosis), de las uñas por lo menos 4 meses, de uñas de los pies, al menos, 6 meses, dependiendo de la tasa de crecimiento. Tratamiento de la tinea capitis causada por Microsporum canis o Microsporum audouinii: Administración oral: Adultos: 3-4 g de PO de griseofulvina microsize como una sola dosis o en dosis divididas durante 24 horas. Se puede repetir 3-4 semanas más tarde si es necesario. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Los pacientes que son hipersensibles a la griseofulvina no deben recibir el fármaco. Esta hipersensibilidad se manifiesta por urticaria, otras erupciones y, en raras ocasiones, angioedema y una enfermedadque se asemeja a la enfermedad del suero. La griseofulvina debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática. La griseofulvina es metabolizada en el hígado, y puede ser hepatotóxica en raras ocasiones. Deben ser evaluadas periódicamente tanto la función hepática como la renal urante la terapia con griseofulvina. Los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) o síndromes similares al lupus deben sopesar los beneficios a los riesgos antes de tomar griseofulvina, ya que este antifúngico puede exacerbar el lupus. Se han reportado reacciones de fotosensibilidad durante la terapia con griseofulvina. Los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar intensa, natural o artificial. Se deben utilizar ropa de protección y protectores solares. La griseofulvina interfiere con el metabolismo de la porfirina, y la administración crónica de griseofulvina puede dar lugar a concentraciones elevadas de porfirinas en las heces y en los eritrocitos. Esto puede precipitar un ataque de porfiria aguda intermitente en pacientes susceptibles. Debido a la griseofulvina es producida por una especie de Penicillium, los pacientes con hipersensibilidad a la penicilina en teoría podría exhibir una sensibilidad cruzada a la griseofulvina. Los pacientes con hipersensibilidad a la penicilina, sin embargo, han sido tratados con griseofulvina sin efectos adversos. La griseofulvina ha sido cancerígena en estudios con animales, y los ratones que recibieron la administración oral crónica de esta droga han desarrollado tumores hepáticos y de la tiroides. No se han observado efectos similares en otras especies animales.
	Las mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas no deben recibir la griseofulvina debido a los posibles efectos teratogénicos y abortivos. Algunas mujeres que recibieron el fármaco durante el embarazo informa, han tenido abortos espontáneos o bebés nacidos con anomalías congénitas.
	INTERACCIONES Algunos de los efectos del etanol se puede ser exacerbados por la griseofulvina. Los pacientes pueden experimentar taquicardia, diaforesis y rubor. El efecto anticoagulante de la warfarina puede disminuir si se utiliza simultáneamente griseofulvina. La interacción fármaco-griseofulvina warfarina es una de las interacciones de la droga warfarina mejor documentados. El mecanismo de esta interacción no está claro. Se cree comúnmente que la griseofulvina incrementa el metabolismo hepático de la warfarina. La interacción entre la warfarina y la griseofulvina puede requerir hasta 12 semanas para manifestarse plenamente y puede ser más significativa con la formulación ultramicronizada. El índice internacional normalizado (INR) debe ser monitorizado de cerca si la griseofulvina se añade o se interrumpan el tratamiento con warfarina. Los barbitúricos y la primidona (que se metaboliza a fenobarbital) pueden alterar la absorción de griseofulvina, lo que resulta en la disminución de las concentraciones séricas y, potencialmente, en una disminución de la eficacia antifúngica. La griseofulvina puede acelerar el metabolismo hepático de otros fármacos. Los estrógenos o anticonceptivos orales que contienen estrógenos pueden ser afectadas por la administración concomitante de griseofulvina. Los pacientes deben utilizar una forma alternativa de anticoncepción mientras están tomando griseofulvina y durante 1 mes después de la interrupción de la griseofulvina. La griseofulvina reduce las concentraciones séricas de ciclosporina. Aunque se conocen muy pocos informes de esta interacción, las secuelas de esta combinación son significativos. Se recomienda determinar los niveles de ciclosporina en el tratamiento concurrente con griseofulvina. Puede ser necesario un gran aumento en la dosis de ciclosporina si se añade griseofulvina., mientras que la dosis de ciclosporina deberá reducirse si se interrumpe la griseofulvina. La comida puede afectar a la biodisponibilidad oral de griseofulvina. La absorción de la griseofulvina micronizada puede ser mejorada por la ingesta concomitante de una comida rica en grasas, pero los resultados han sido variables. La griseofulvina puede inducir fotosensibilidad y puede aumentar los efectos de los agentes fotosensibilizantes.
	REACCIONES ADVERSAS Se han descrito efectos adversos sobre el sistema nervioso central con la griseofulvina. El dolor de cabeza se presenta con frecuencia en el inicio de la terapia, pero a menudo desaparece con el tratamiento continuado. Se han reportado fatiga, mareos, insomnio, confusión, síntomas psicóticos, y parestesias en las manos y los pies en algunos pacientes. Otras reacciones adversas descritas son náuseas / vómitos, flatulencia y malestar epigástrico También se ha reportado candidiasis oral (aftas), debido al crecimiento excesivo de la Candida. Algunos pacientes experimentan rash maculopapular, urticaria y, en raras ocasiones, angioedema. En algunas personas puede ocurrir fotosensibilidad, especialmente los que tienen lupus o síndromes similares al lupus. Se han reportado hepatitis (y enzimas hepáticas elevadas) en algunos pacientes después de un uso prolongado y/o de altas dosis de griseofulvina, que manifiesta como ictericia. En raras ocasiones se ha desarrollado granulocitopenia con altas dosis y prolongados de griseofulvina. La griseofulvina debe suspenderse si los pacientes presentan estas condiciones.
	PRESENTACIONES Griseofulvin Fulvicin® P/G, Fulvicin® U/F, Grifulvin® V, Grisactin®, Gris-PEG® \| Grisactin® Ultra
	REFERENCIAS Wrong NM. Griseofulvin in Superficial Fungous Infections. Can Med Assoc J. 1959 Apr 15;80(8):656-7. Birt AR, Hoogstraten J, Norris M. Griseofulvin in the oral treatment of tinea capitis. Can Med Assoc J. 1959 Aug 1;81(3):165-7 Barich LL, Schwarz J, Barich D. Oral griseofulvin: a cocarcinogenic agent to methylcholanthrene induced cutaneous tumors. Cancer Res. 1962 Jan;22:53-5 Barnes MJ, Boothoyd B. The metabolism of griseofulvin in mammals. Biochem J. 1961 Jan;78:41-3. Jackson R .Griseofulvin: an appraisal. Can Med Assoc J. 1960 Jun 4;82:1171-2. Grin EI. A controlled trial of home versus hospital treatment of tinea capitis with griseofulvin. Bull World Health Organ. 1965;33(2):193 Davies RR, Everall JD, Hamilton E. Mycological and clinical evaluation of griseofulvin for chronic onychomycosis. Br Med J. 1967 Aug 19;3(5563):464-8. Madhok R, Zoma A, Capell H. Fatal exacerbation of systemic lupus erythematosus after treatment with griseofulvin. .Br Med J (Clin Res Ed). 1985 Jul 27;291(6490):249-50. Tandon S, Dewan SP, Mohan U, Kaur A, Malhotra SK, Devi P. In vitro drug sensitivity of trichophyton rubrum against griseofulvin, ketoconazole and fluconazole.Indian J Dermatol Venereol Leprol. 1996 Nov-Dec;62(6):345-7. King CT, Rogers PD, Cleary JD, Chapman SW. Antifungal therapy during pregnancy.Clin Infect Dis. 1998 Nov;27(5):1151-60. Review
	Monografía revisada el 1 de Julio de 2014Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).