DESCRIPCION
La flucitosina es un f�rmaco antif�ngico activo por v�a oral, con una estructura de pirimidina fluorada, parecida a la fluoruracilo. La flucitosina está indicada en el tratamiento de infecciones producidas por los siguientes microorganismos: Aspergillus sp.; Candida glabrata; Candida sp.; Cladosporium sp.; Cryptococcus neoformans; Cryptococcus sp.; Phialophora sp.; Sporothrix schenckii.
Mecanismo de acci�n: la flucitosina penetra en las c�lulas de los hongos donde es desaminada a fluoruracilo mediante una enzima denominada citosina desaminasa. Las c�lulas de los mam�feros son incapaces de producir esta conversi�n. El fluoruracilo compite con el uracilo interfiriendo con la s�ntesis de los nucle�tidos pirimid�nicos e interrumpiendo la s�ntesis del ADN y de las prote�nas. La flucitosina tambi�n puede ser convertido a �cido fluorodeoxiuridilico que inhibe la enzimas timidilato sintasa y que tambi�n interrumpe la s�ntesis del ADN. Aunque la flucitosina es metabolizada a fluoruracilo, por s� misma no tiene actividad antineopl�sico. Los hongos son capaces de crear r�pidamente resistencias a la flucitosina si �sta se emplea como monof�rmaco. Esta resistencia se debe a la inactivaci�n de la permeasa que transporta la flucitosina, o a una disminuci�n de las enzimas que la metabolizan. Los hongos usualmente sensibles a la flucitosina son las Candida y los Crytococcus neoformans-
F�rmacocin�tica: la absorci�n oral de la la flucitosina oscila entre 75 y el 90%. Los alimentos disminuyen la velocidad de absorci�n aunque la cantidad total de f�rmaco absorbida permanece sin alterar. Las concentraciones m�ximas en el suero de 30-45 mg/ml ml se alcanzan en las 6 horas primeras despu�s de una dosis de 2 g por v�a oral en pacientes con la funci�n renal normal. Despu�s de dosis repetidas las concentraciones m�ximas se alcanzan al cabo de unas 2 horas. Para conseguir un efecto antimicótico y reducir al m�ximo la aparici�n de resistencias las concentraciones plasm�ticas de flucitosina deben ser de 50 a 100 mg/ml. La flucitosina se distribuye ampliamente por todo el organismo siendo muy peque�a su fijaci�n a las prote�nas. Las concentraciones en el h�gado, ri�ones, bazo, coraz�n y pulmones son similares a las concentraciones en plasma, mientras que las concentraciones el l�quido cefalorraqu�deo llegan al 60-70%. El volumen de distribuci�n de 0.81 L en los sujetos con la funci�n renal normal y disminuye a la mitad en la insuficienca renal. En el hombre, la flucitosina no se metaboliza. La eliminaci�n se lleva a cabo por v�a renal, recuper�ndose hasta el 90% del f�rmaco libre por filtraci�n glomerular. La semi-vida de eliminaci�n oscila entre 2,5 -6 horas en los sujetos normales y entre 11- 60 horas en los pacientes con disfunci�n renal.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento
de candidiasis diseminada en combinaci�n con la amfotericina B o una antif�ngico
imidaz�lico
Administración oral
- Adultos: 50-150 mg/kg/día por v�a oral en dosis divididas cada 6 horas. En las infecciones muy severas las dosis usuales son de 100 a 150 mg(kg/día divididas en dosis cada 6 horas. Cuando se utiliza en combinaci�n con amfotericina B en pacientes con SIDA algunos sugieren la administraci�n de dosis de 75 a 100 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas. Las dosis deber�n ser ajustadas en funci�n de la respuesta y de la funci�n renal.
Usualmente la flucitosina se administra con la amfotericina B para evitar el r�pido desarrollo de resistencia a la flucitosina s�la. En los pacientes con insuficiencia renal las dosis se ajustar�n de la manera siguiente:
- Aclaramiento creatinina > 40 ml/min: no se requiere en reajustes de las dosis
- Aclaramiento creatinina 20-40 ml/min: ampliar el intervalo entre dosis a 12 horas y reducir las dosis diarias a 75 mg/kg/día por v�a oral.
- Aclaramiento creatinina 10-19 ml/min: ampliar el intervalo entre dosis a 24 horas y reducir las dosis a 37 mg/kg/día por v�a oral.
- Aclaramiento creatinina < 10 ml/min: ampliar el intervalo entre dosis a m�s de 24 horas y ajustar las dosis del f�rmaco en funci�n de los niveles plasm�ticos.
- Di�lisis intermitente: 20 a 50 mg por kilo inmediatamente despu�s de cada sesi�n de di�lisis
CONTRAINDICACIONES
La flucitosina se deber� administrar con precauci�n en pacientes con supresi�n de la funci�n m�dular �sea o con historia de enfermedades hematológicas debido a que este tipo de paciente es m�s susceptibles a los efectos mielosupresivos del f�rmaco. La flucitosina puede ocasionar anemia, leucopenia y trombocitopenia en los pacientes sensibles. Los sujetos que han recibido previamente quimioterapia o radiaci�n son m�s susceptibles a los efectos mielosupresivos de la flucitosina. La flucitosina debe ser utilizada con precauci�n en los sujetos con enfermedades dentales. La flucitosina ocasiona mielosupresi�n y por lo tanto aumentaba el riesgo de una infecci�n. Cualquier intervenci�n dental debe ser aplazada una vez iniciada la terapia con flucitosina hasta el momento que los recuentos sangu�neos vuelvan a la normalidad.
No se deben administrar inyecciones intramusculares durante un tratamiento flucitosina debido a la posibilidad de producirse hematomas o hemorragias secundarios a la trombocitopenia inducida por la flucitosina. En los pacientes con disfunci�n renal, puede darse una acumulaci�n del f�rmaco aumentando la reacciones secundarias. En estos pacientes se deber�n realizar controles peri�dicos de los niveles plasm�ticos del f�rmaco para mantenerlos en el rango de 50-100 mg/ml.
La flucitosina se administrar� con precauci�n a los pacientes con hepatitis o ictericia ya que puede ocasionar un empeoramiento de la disfunci�n hep�tica.
La flucitosina ha demostrado ser teratog�nica en la rata de modo que su administraci�n durante el embarazo est� contraindicada. Lo mismo se aplica a la lactancia. La flucitosina se clasifica dentro de la categor�a C de riesgo en el embarazo.
INTERACCIONES
La amfotericina B y la flucitosina son sinérgicos frente a algunos microorganismos como el Cryptoccus neoformans, pudiendo rebajarse las dosis totales de amfotericina B. Aunque la reducci�n de las dosis de amfotericina reduce el riesgo de nefrotoxicidad, esta puede aumentar las concentraciones plasm�ticas de flucitosina con el correspondiente riesgo de mielosupresi�n. Es importante ajustar las dosis de flucitosina en casos de insuficiencia renal.
La flucitosina se deber� utilizar con precauci�n con todos los f�rmacos antineopl�sicos en particular con aquellos que producen mielosupresi�n. La citarabina inhibe competitivamente la flucitosina reduciendo su actividad antif�ngica. Otros f�rmacos que pueden potenciar la depresi�n �sea son la carbamazepina, clozapina, fenotiazinas y zidovudina. La norfloxacina puede aumentar la actividad antifúngica de la flucitosina, si bien se requieren estudios que confirmen esta interacción.
REACCIONES ADVERSAS
La toxicidad de la flucitosina afecta sobre todo a los tejidos en r�pido crecimiento como la m�dula �sea o las c�lulas epiteliales de la mucosa gastrointestinal. Puede ocasionarse una hipoplasia moderada de la m�dula �sea produciendo anemia, leucopenia, trombocitopenia y, m�s raramente, pancitopenia y agranulocitosis. La anemias ocasionan s�ntomas de debilidad o de letargia mientras que la leucopenia puede inducir fiebre y faringitis. La trombocitopenia puede producir hemorragias espont�neas. El riesgo de una toxicidad sobre la m�dula �sea aumenta cuando el tratamiento y con flucitosina se prolonga o cuando las concentraciones plasm�ticas son > 100 mg/ml a causa de una insuficiencia renal por un tratamiento concomitante con amfotericina B.
Los efectos secundarios de la flucitosina suelen ser dolor abdominal, diarrea, n�useas y v�mitos y anorexia. En algunos casos el f�rmaco puede producir hepatitis y se han observado aumentos de las transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina. Si se produce ictericia, el tratamiento debe ser discontinuado
En algunos pacientes que exhiben hipersensibilidad a la flucitosina, pueden manifestarse reacciones cut�neas como rash m�culopapular, eritema o prurito. La flucitosina tambi�n puede inducir fotosensibilidad.
Los efectos sobre el sistema nervioso central son poco frecuentes incluyen mareos y cefaleas.
PRESENTACION
La flucitosina no se comercializa en España
REFERENCIAS
- Stamm AM, Diasio RB, Dismukes WE et al. Toxicity of amphotericin B plus flucytosine in 194 patients with cryptococcal meningitis. Am J Med 1987;83:236�42.
- Francis P, Walsh TJ. Evolving role of flucytosine in immunocompromised patients: new insights into safety, pharmacokinetics, and antifungal therapy. Clin Infect Dis 1992;15:1003�8.
