DESCRIPCION

La fosfenitoína es un profármaco de la fenitoína soluble en agua, para uso parenteral, diseñado para reemplazar la fenitoína intravenosa. A diferencia de la fenitoína, la fosfenitoína es soluble en soluciones intravenosas estándar y se absorbe rápidamente por vía IM. La fosfenitoína tiene menos efectos adversos locales y no contiene propilenglicol; por lo tanto, las dosis IV se pueden administrar a un ritmo más rápido. Dado que la fosfenitoína se convierte a la fenitoína in vivo, los efectos adversos sistémicos son generalmente similares entre los dos productos. Aunque la fosfenitoína representa una mejora sobre la fenitoína en términos de reacciones adversas relacionadas con la infusión, la fosfenitoína provoca parestesias y prurito transitorios, relacionados con la perfusión, que no se observan con la fenitoína. Estos efectos desaparecen al detener o bajar la velocidad de infusión. La fosfenitoína puede administrarse por vía intramuscular o intravenosa.

Mecanismo de acción: La fosfenitoína es un profármaco de la fenitoína. La fenitoína ejerce su efecto anticonvulsivante principalmente mediante la limitación de la propagación de la actividad convulsiva a diferencia de fenobarbital y de la carbamazepina, que elevan el umbral de convulsiones. Debido a que la fenitoína no eleva el umbral convulsivo, es menos eficaz contra las crisis provocadas por las fármacos. Los mecanismos celulares que se consideran responsables de las actividades anticonvulsivantes de la fenitoína incluyen la modulación de los canales de sodio dependientes de voltaje de las neuronas, la inhibición del flujo de calcio a través de las membranas neuronales, la modulación de los canales de calcio dependientes de voltaje de las neuronas, y el aumento de la actividad de la Na+/K+ ATPasa de las neuronas y células gliales. El principal mecanismo de la fenitoína es la limitación de la descarga repetitiva en las neuronas causadas por ralentización de la tasa de recuperación de canales de sodio inactivados. La fenitoína ejerce sus efectos anticonvulsivos con menos sedación CNS que el fenobarbital. En concentraciones tóxicas, fenitoína es excitatoria y puede inducir convulsiones. La fenitoína es también un antiarrítmico débil. En efecto, las acciones de los antiarrítmicos están también mediadas a través de efectos sobre los canales de sodio, en este caso, en las fibras de Purkinje.

Farmacocinética: La fosfenitoína se administra sólo a través de las rutas intravenosa o intramuscular. Dado que 150 mg de fosfenitoína producen 100 mg de fenitoína, la potencia de la fosfenitoína como aparece en la etiqueta se expresa en términos de "equivalentes de fenitoína" (EF). De este modo 100 mg de fenitoína es equivalente a una dosis de 100 mg de EF fosfenitoína.

La farmacocinética de la fenitoína después de la administración IM de fosfenitoína es similar a la de la fenitoína administrada por vía oral; ambos productos se consideran intercambiables. La farmacocinética de fosfenitoína administrado por vía intravenosa es compleja. La dosis y la velocidad de la administración de fosfenitoína IV que produce una concentraciones plasmáticas de fenitoína similares a los de las inyecciones convencionales de fenitoína son de 50 mg/min.

Después de la administración parenteral, la fosfenitoína se hidroliza rápidamente a la fenitoína (la forma activa), produciendo 2 metabolitos, fosfato y formaldehído. Aunque el fosfato y el formaldehído tienen efectos biológicos, la cantidad producida es demasiado pequeña para ejercer efectos biológicos clínicamente significativos. El formaldehído se convierte eventualmente a fornato, que a su vez se metaboliza a través de una vía dependiente de folato.

Después de la administración intravenosa, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al final de la infusión. Después de la administración intramuscular, las concentraciones máximas fosfenitoína se alcanzan después de aproximadamente 30 minutos y las concentraciones máximas de fenitoína se observan después de 3 horas. En general, las concentraciones plasmáticas de fosfenitoína después de la administración IM son menores, pero más prolongadas en comparación con la administración intravenosa debido al tiempo necesario para la absorción.

La fosfenitoína se une extensamente a las proteínas (95-99%), principalmente a la albúmina; la unión es saturable. La fenitoína también se une extensamente a la albúmina, pero menos que la fosfenitoína. La fosfenitoína desplaza efectivamente la fenitoína a partir de los sitios de unión a proteínas, con un aumento de la fracción libre del 12% hasta el 30%, hasta que la toda la fosfenitoína se convierte a fenitoína (en aproximadamente 0,5-1 horas). La fenitoína se metaboliza ampliamente en el hígado y se excreta en la orina. El metabolismo hepático de la fenitoína es saturable, lo que lleva a los valores de AUC que aumenten de manera desproporcionada al aumentar la dosis.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento de las crisis tónico-clónicas o crisis parciales con sintomatología compleja:

• Para el tratamiento del estado epiléptico convulsivo o convulsiones tonicoclónicas agudas:

Administración intravenosa:

(NOTA: No utilizar la via IM para el estado epiléptico ya que las concentraciones terapéuticas no se alcanzan tan rápidamente como por la ruta IV):

• Adultos y adolescentes: El efecto antiepiléptico de la fenitoína no es inmediato y se deben administrar simultaneamente benzodiazepinas intravenosas (por ejemplo, lorazepam o diazepam). En los pacientes con concentraciones de fenitoína desconocidas, indetectables, o bajos, la dosis inicial habitual de fosfenitoína es 15-20 mg/kg (en equivalentes de fenitoína, EF) IV, sin exceder la dosis de 150 mg/min EF. Si las convulsiones no han sido controladas después de la dosis de carga inicial, hay que considerar anticonvulsionantes adicionales. Algunos expertos administran una dosis adicional de 5 a 10 mg EF/kg IV si la dosis de carga inicial no logra terminar con las convulsiones; la máxima dosis de carga de 30 mg PE/kg en total. La dosis de mantenimiento inicial es de 4-6 mg EF/kg/día IV o IM, dividida en 2 o más dosis.
• Niños< 12 años de edad y lactantes: El efecto antiepiléptico de la fenitoína no es inmediato y se deben administrar simultáneamente benzodiazepinas intravenosas (por ejemplo, lorazepam o diazepam). En los pacientes con concentraciones de fenitoína desconocidas, indetectables, o bajas (es decir, < 10 mg/ml), la dosis de carga habitual de fosfenitoína es 15-20 mg EF/kg IV, sin exceder 3 mg EF/kg/min (max: 150 mg EF/min). Si las convulsiones no son controladas después de la dosis de carga inicial, hay que considerar anticonvulsionantes adicionales. La dosis inicial de mantenimiento es de 4-6 mg PE/kg/día IV o IM, dividida en 2 o más dosis. Algunos expertos han utilizado este protocolo para bebés de 6 semanas de edad.

• para su uso como sustituto de la fenitoína cuando la administración oral de esta no es posible o cuando la dosis de fenitoína oral es inapropiada para el tratamiento de mantenimiento de las crisis tónico-clónicas o para crisis parciales con sintomatología compleja:

NOTA: DOSIS fosfenitoína se expresan como sus equivalentes de fenitoína sódica (EF). NO hay por lo tanto que realizar ningún ajuste en las dosis diarias recomendadas al sustituir fosfenitoin por fenitoína sódica o viceversa.

Dosificación parenteral (dosis de mantenimiento):

• Adultos y adolescentes: la fosfenitoína, IV o IM, puede sustituir a la fenitoína sódica por vía oral a la misma dosis diaria total y frecuencia. No se deben administrar mas de 150 mg EF/min intravenosos. La dosis diaria puede necesitar ser dividida en 2 o más dosis para mantener control de las convulsiones.
• Niños: <12 años de edad: la fosfenitoína IV o IM, puede sustituir a la fenitoína sódica por vía oral a la misma dosis diaria total y frecuencia. La dosis máxima es de 150 mg EF/min i.v.). La dosis diaria puede necesitar ser dividido en 2 o más dosis para mantener control de las convulsiones.

Para la profilaxis de convulsiones o para el tratamiento de convulsiones durante la neurocirugía:

Administración parenteral (i.v. o i.m.):

• Adultos y adolescentes: la dosis de carga es de 10-20 mg EF/kg IV o IM. La velocidad de administración infusion no debe ser superior a 3 mg EF/kg/min (no debe exceder de 150 mg EF/min). La dosis inicial de mantenimiento es de 4-6 mg EF/kg/día IV o IM, dividida en 2 o más dosis.
• Niños < 12 años de edad: La dosis de carga de fosfenitoína es 10-20 mg EF/kg IV o IM. La velocidad de la infusion no debe ser superior a 3 mg EF/kg/min (max: 150 mg EF/min). La dosis inicial de mantenimiento es de 4-6 mg EF/kg/día IV o IM, dividida en 2 o más dosis.

Después de la administración, se recomienda que las concentraciones de fenitoína no sean monitorizadas hasta que la conversión fosfenitoína a fenitoína sea esencialmente completa, lo que ocurre dentro de aproximadamente 2 horas después del final de la infusión IV y 4 horas después de la inyección IM de fosfenitoína.

Las concentraciones séricas de fenitoína generalmente consideradas terapéuticas son de 10-20 mg/ml (equivalentes a 1-2 mg/ml de fenitoína no unida o libre). Las concentraciones totales de fenitoína de hasta 25 mg/ml pueden ser óptimas en pacientes seleccionados (por ejemplo, pacientes en estado epiléptico). Con poca frecuencia, algunos pacientes pueden ser controlados con menores niveles séricos de fenitoína (es decir, 8-10 mg / ml). Pueden ser requeridos varios días a varias semanas para alcanzar el estado de equilibrio con una dosis de mantenimiento dada.

Existen grandes variaciones entre los individuos con respecto a las concentraciones plasmáticas de fenitoína que producen toxicidad. El nistagmo lateral suele aparecer a los 20 mg/ml, la ataxia a los 30 mg/ml, y la disartria y el letargo aparecen cuando el nivel total de fenitoína es > 40 mg/ml. Sin embargo, se han reportado concentraciones totales de fenitoína de hasta 50 mg/ml sin evidencia de toxicidad. Se han admionistrado hasta 25 veces la dosis terapéutica de fenitoína, lo que resulta en concentraciones plasmáticas de fenitoína más de 100 mg/ml, con recuperación completa.

La fosfenitoína se convierte a la fenitoína en la circulación sistémica. La fenitoína se metaboliza principalmente en el hígado y en los pacientes con enfermedad hepática puede mostrar los primeros signos de toxicidad; además, las concentraciones séricas de fenitoína libre pueden aumentar por la hipoalbuminemia observada en la cirrosis hepática. Puede ser necesario ajustar las dosis en base a los niveles de fenitoína en suero y a la respuesta clínica.

Pacientes con insuficiencia renal: si el aclaramiento de creatinina es > 10 ml / min: no se necesita la dosis necesaria. CrCl < 10 ml/min, el aclaramiento de la fenitoína no corre paralelo a la conversión de fosfenitoína en fenitoína con el riesgo corespondiente de un aumento de los efectos secundarios.

La fenitoína no se elimina de manera significativa durante una sesión de hemodiálisis estándar; Por lo tanto, la dosificación suplementaria después de la hemodiálisis no es necesaria.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La fosfenitoína no es eficaz para el "petit mal" (ausencias). Si las convulsiones tónico-clónicas ("gran-mal") y ausencia (petit mal) están presentes, es necesario un tratamiento farmacológico combinado.

La fosfenitoína y otras hidantoínas no están indicadas para las convulsiones debidos a la hipoglucemia u otras causas metabólicas (por ejemplo, hiponatremia). Deben llevarse a cabo procedimientos de diagnóstico apropiados.

La fosfenitoína siempre se administra por vía parenteral (IV o IM). La dosis, la concentración y la velocidad de infusión de fosfenitoína siempre deben expresarse, prescribirse y dispensarse en equivalentes de fenitoína sódica (EF). Debe extremarse la precaución por el profesional de la salud en la prescripción o la preparación de las dosis de fosfenitoína, ya han ocurrido sobredosis masivas cuando las recetas de fosfenitoína o etiquetas de los viales han sido malinterpretadas durante el tratamiento de las crisis.

Los datos acerca del uso de la fosfenitoína en niños son limitados. Los limitados datos farmacocinéticos en niños y recién nacidos que recibieron una dosis de carga de estado epiléptico no han revelado diferencias importantes en los parámetros farmacocinéticos o en los eventos adversos en comparación con los adultos.

Al igual que otros fármacos antiepilépticos, la interrupción brusca de la terapia fosfenitoína puede conducir a una mayor actividad de las convulsiones, incluyendo estatus epiléptico. La reducción de la dosis, la interrupción del tratamiento, o sustituciones en la terapia se deben hacer gradualmente. Algunas situaciones, sin embargo, tales como reacciones alérgicas o de hipersensibilidad pueden requerir sustituciones rápidas. En estos casos, se recomienda el uso de un fármaco antiepiléptico que no pertenezca a la clase las hidantoínas. La interrupción de fosfenitoína se debe considerar si aparece cualquier evidencia de hipersensibilidad a las hidantoínas.

Los pacientes deben ser conscientes de los primeros signos y síntomas de un potencial problema hematológico, así como dermatológico, hipersensibilidad o reacciones hepáticas. Estos síntomas pueden incluir, pero no se limitan a, fiebre, dolor de garganta, erupciones en la piel, ampollas o úlceras en la boca, moretones con facilidad, el lupus eritematoso sistémico (LES), linfadenopatía y petequias o hemorragia purpúrica, y en el caso de reacciones hepáticas, anorexia, náuseas/vómitos o ictericia. El paciente debe ser advertido de que, debido a que estos signos y síntomas pueden indicar una reacción grave, deben informar de cualquier incidencia de inmediato a un médico. Además, el paciente debe ser advertido de que estos signos y síntomas deben ser reportados, incluso si son leves o se producen después de un uso prolongado. Los tratamientos con fosfenitoína debe ser prescritos sólo después de la evaluación crítica beneficio-riesgo en los pacientes con antecedentes de hematología adversa, hipersensibilidad u otras reacciones adversas a la fenitoína u otros anticonvulsivos.

Las reacciones de hipersensibilidad a los anticonvulsivantes pueden presentarse como diversos problemas en todos los sistema de órganos, incluidos trastornos cardíacos, hepáticos, renales, y de la piel. Se debe obtener para un paciente la historia de reacciones de hipersensibilidad así como la de los familiares inmediatos. Si las historias de hipersensibilidad son positivas, se debe tener precaución en la prescripción de la fenitoína. Las reacciones de hipersensibilidad se han reportado en pacientes que previamente han experimentado otras manifestaciones de hipersensibilidad hidantoínica (por ejemplo, a fosfenitoína), hipersensibilidad barbitúrica (es decir, hipersensibilidad al fenobarbital o la primidona), o hipersensibilidad a la carbamazepina. Las estimaciones de la sensibilidad cruzada varían, pero pueden oscilar entre el 30-80%.

La fenitoína, carbamazepina, y fenobarbital se metabolizan a compuestos aromáticos hidroxilados través de las enzimas oxidativas hepáticas del citocromo P450; los intermedios de óxido areno se forman durante el metabolismo se cree que son responsables de la sensibilidad cruzada entre estos anticonvulsivos en individuos susceptibles. Algunas personas pueden tener una capacidad reducida para desintoxicar los metabolitos tóxicos intermedios (por ejemplo, óxidos de areno) de estos anticonvulsivos, que puede ser mediada genéticamente. Sin embargo, los estudios de reacciones en familiares también han demostrado que las alergias a un anticonvulsivo pueden no traducir las alergias de los demás. No hay manera de predecir con certeza que pacientes presentan sensibilidad cruzada.

La fosfenitoína debe utilizarse con precaución en pacientes con discrasias sanguíneas causadas por medicamentos o una enfermedad hematológica debido al potencial aumento del riesgo de toxicidad hematológica. Aunque no es común, fenitoína puede causar toxicidad hematológica que consta de leucopenia transitoria, neutropenia, trombocitopenia, o reacciones más graves como agranulocitosis o anemia aplásica. El riesgo de desarrollar estas reacciones es mayor en los pacientes tratados con anticonvulsivantes que en la población general. Sin embargo la anemia aplásica y agranulocitosis son poco frecuentes en la población general sin tratar (es decir, 1-2 personas por millón de habitantes por año). Sería raro que un paciente que este medicado con fosfenitoína desarrollase una discrasia sanguínea grave, incluso si se producen cambios hematológicos durante el tratamiento. Deben obtenerse recuentos hematológicos basales pretratamiento y periódicamente durante el tratamiento; si un paciente desarrolla neutropenia o trombocitopenia, el paciente debe ser monitorizado de cerca. Se debe considerar la interrupción de la fosfenitoína si la supresión de la médula ósea se desarrolla significati-vamente.

En vista de los informes aislados que asocian la fenitoína con exacerbación de porfiria, se debe tener precaución en el uso de fosfenitoína en pacientes que sufren de esta enfermedad. También utilizar con precaución en pacientes con anemia hemolítica, aunque la fenitoína rara vez causa hemólisis como una reacción adversa. La metahemoglobinemia es rara con las dosis terapéuticas normales de fenitoína; sin embargo, ocasionalmente se ha informado de este efecto adverso, especialmente en el ajuste de sobredosis o en pacientes con deficiencia de metahemoglobina reductasa.

Se han publicado una serie de informes que sugieren una relación entre la fenitoína y el desarrollo de linfadenopatía (local o generalizada), incluyendo hiperplasia benigna de los ganglios linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. Aunque no se ha establecido una relación de causa-efecto, la aparición de linfadenopatía indica la necesidad de diferenciar esta condición de otros tipos de patología de los ganglios linfáticos. Puede ocurrir el compromiso de los ganglios linfáticos con o sin síntomas y signos similares al enfermedad del suero y la afectación hepática. En todos los casos de linfadenopatía, está indicada el seguimiento durante un período prolongado debe hacerse todo lo posible para lograr control de las crisis mediante fármacos antiepilépticos alternativos.

La fosfenitoína debe utilizarse con precaución en cualquier paciente con enfermedad cardiaca, tal como arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad de la arteria coronaria, ya que los síntomas pueden ser potenciados o exacerbados. El fármaco no debe utilizarse en pacientes con alteraciones de la conducción cardíaca (por ejemplo, bloqueo de rama). Estas condiciones incluyen el síndrome de Adams-Stokes, bloqueo AV de segundo y tercer grado, bloqueo sinoauricular arterial y bradicardia sinusal. La fosfenitoína debe utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función cardíaca debido a los efectos sobre el automatismo ventricular pueden causar arritmias cardiacas ventriculares. La velocidad de administración intravenosa de fosfenitoína es de vital importancia para evitar o limitar los eventos cardiovasculares adversos; no superen las tasas de infusión recomendadas (por ejemplo, 150 mg PE/min en adultos). Las reacciones pueden ocurrir con más frecuencia en los ancianos o en pacientes debilitados. Se puede producir hipotensión, especialmente después de dosis altas se dan en las altas tasas de administración. El control cuidadoso es necesario y una reducción en la velocidad de administración o la interrupción del tratamiento puede ser necesario.

La ingesta aguda de alcohol puede aumentar los niveles séricos de fenitoína, mientras que la ingestión crónica de etanol puede inducir las enzimas oxidativas hepáticas, con la disminución de las concentraciones séricas de fenitoína. Tales parámetros deben ser considerados al tratar a pacientes con antecedentes de alcoholismo o consumo excesivo intermitente de alcohol. Además, el uso concomitante de fosfenitoína y etanol puede reducir la capacidad de realizar tareas que requieran alerta mental.

Un pequeño porcentaje de individuos que han sido tratados con fenitoína han demostrado metabolizar el fármaco lentamente. El metabolismo lento puede ser debido a la disponibilidad limitada de enzimas y a la falta de inducción; suele estar determinado genéticamente.

Los ajustes de dosis pueden ser necesarios en pacientes con enfermedad hepática o polimorfismo genético. La fenitoína se metaboliza principalmente en el hígado y en los pacientes con enfermedad hepática se pueden observar los primeros signos de la toxicidad por fenitoína; además, las concentraciones séricas de fenitoína libre pueden aumentar por la hipoalbuminemia comúnmente asociada con el hígado cirrótico. La hepatotoxicidad puede estar asociada con ictericia, erupción cutánea y eosinofilia, pero puede ser también el resultado de una hipersensibilidad al fármaco. Deben realizarse durante el tratamiento con este medicamento evaluaciones basales y periódicas de la función hepática, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática La fosfenitoína debe suspenderse, según el criterio clínico, si aparecen nuevos eventos o evidencia clínica o de laboratorio de un empeoramiento de la disfunción hepática o daño hepático.

La fosfenitoína puede causar visión borrosa, mareos, somnolencia y fatiga. Los pacientes deben ser advertidos de que tienen que tener cuidado al conducir o al operar maquinaria, o al hacer otras tareas que requieran alerta mental hasta que estén al tanto de como la fosfenitoína afecta negativamente su capacidad mental y/o motora.

Los niveles séricos de fenitoína de los óptimos pueden producir estados de confusión referidos como "delirio", "psicosis," o "encefalopatía", o disfunción cerebelosa rara vez irreversible. En consecuencia, a la primera señal de la toxicidad aguda, se recomiendan determinar los niveles plasmáticos. Si los niveles plasmáticos son excesivo está indicada una reducción de la dosis; si los síntomas persisten, se recomienda la interrupción del tratamiento.

La fosfenitoína se convierte en fenitoína in vivo, y también libera formiato (formaldehído) y fosfato como subproductos durante el proceso de conversión. La carga de fosfato proporcionado por una inyección de fosfenitoína (0,0037 mmol de fosfato/mg EF) debe ser considerada en pacientes que requieren la restricción de fosfato, tales como aquellos con insuficiencia renal grave.

Los pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia renal que resulta en uremia también deben ser monitorizados para detectar la toxicidad de la fenitoína. Las altas concentraciones séricas de urea desplazan la fenitoína a partir de los sitios de unión a proteínas, y pueden ser necesarios ajustes de la dosis. Además, aunque raras veces la fenitoína puede causar nefritis intersticial u otra enfermedad renal, se sugiere la monitorización ocasional de los parámetros renales y análisis de orina para todos los pacientes.

El uso crónico de fosfenitoína puede causar hiperplasia gingival. Los pacientes deben ser instruidos sobre una higiene oral adecuada con el fin de minimizar el desarrollo de hiperplasia gingival y sus complicaciones (por ejemplo, enfermedad dental).

La fosfenitoína se convierte a la fenitoína in vivo y esta puede estimular la secreción de glucagón afectando la secreción de insulina. Cualquiera de estos efectos podría causar hiperglucemia. Se han descrito casos de hiperglucemia y cetoacidosis diabética que se producen como resultado de la administración de fosfenitoína. Se debe supervisar de cerca el azúcar en la sangre cuando la fosfenitoína se administra a los pacientes con diabetes mellitus.

Los pacientes con enfermedad del tiroides, especialmente el hipotiroidismo, deben ser monitorizados para detectar signos de hipotiroidismo. La fenitoína causa una disminución en los niveles circulantes de la hormona tiroidea con un aumento correspondiente en la TSH en pacientes previamente estabilizados en la terapia de reemplazo de la tiroides.

Se ha asociado la osteomalacia con la terapia crónica a base de fenitoína, debido a la interferencia de la fenitoína con el metabolismo de la vitamina D. Puede haber un mayor riesgo de osteopenia/osteoporosis en pacientes con un tratamiento crónico con fosfenitoína.

La fosfenitoína debe utilizarse con precaución en los pacientes que reciben radioterapia.

La fosfenitoína se convierte a la fenitoína in vivo y esta disminuye la sensibilidad del receptor de la acetilcolina; esta acción puede exacerbar los síntomas de la miastenia gravis.

La fosfenitoína está clasificada dentro de la categoria D de riesgo en el embarazo. La fenitoína es un teratógeno conocido, y se ha observado un patrón reconocible de malformaciones (conocido como "síndrome de hidantoína fetal"). También ha habido varios casos reportados de enfermedades malignas, incluyendo neuroblastoma, en pacientes pediátricos cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo. Las mujeres que son tratadas con fenitoína deben ser asesoradas sobre los riesgos para el feto en caso de quedar embarazadas. Otros anticonvulsivantes también se han asociado con trastornos fetales, pero sin medicación las convulsiones en sí mismas pueden también ser perjudiciales para el feto y la madre, por lo que el mantenimiento de la terapia anticonvulsiva puede ser esencial para la madre. Se debe considerar una ingesta adecuada de ácido fólico antes de la concepción y durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Se deben hacer evaluaciones periódicas de las concentraciones séricas de fenitoína porque los niveles más altos son más propensos a ser perjudiciales. Durante el 2 º y 3 º trimestre, la unión a proteínas, la distribución y el metabolismo de la fenitoína pueden ser alterados, lo que exige una estrecha monitorización clínica para guiar los ajustes de dosis en la mujer grávida. Las pruebas para detectar defectos congénitos utilizando procedimientos aceptados en la actualidad deben ser considerados parte de la atención prenatal de rutina.

Se han detectado defectos neonatales de la coagulación en las primeras 24 horas en recién nacidos de madres epilépticas recibiendo fenobarbital y/o fenitoína, que parecen ser el resultado de la deficiencia de vitamina K en el feto. La administración de vitamina K a la madre antes del parto obstétrico y al recién nacido al nacer puede prevenir o corregir este defecto.

No se sabe si la fosfenitoína en excretada en la leche humana. La fosfenitoína se convierte a la fenitoína in vivo, y produce fosfato y formiato como subproductos. No se recomienda su uso durante la lactancia porque la fenitoína parece ser excretada en bajas concentraciones en la leche humana. La proporción de fenitoína en la leche:plasma es de aproximadamente 0,2 a 0,6. Sin embargo, la Academia Americana de Pediatría considera generalmente que la fenitoína es compatible para su uso durante la lactancia. Raramente se han observado eventos adversos infantiles (por ejemplo, metahemoglobinemia o somnolencia). Los riesgos para el bebé pueden ser minimizados si las concentraciones séricas maternas se mantienen dentro de los rangos terapéuticos aceptados.

INTERACCIONES

No se conocen fármacos que interfieran con la conversión de fosfenitoína a fenitoína. Sin embargo, los medicamentos con elevada unión a la albúmina pueden aumentar la fracción de fosfenitoína sin convertir, si bien, no se sabe si el aumento de fosfenitoína libre puede conducir a efectos clínicamente importantes.

Las interacciones más significativas de fármacos durante el tratamiento con fosfenitoína pueden ocurrir con los fármacos que interaccionan con el metabolismo de la fenitoína, interacciones que pueden ser complejas. Al evaluar el riesgo de interacciones medicamentosas, las concentraciones séricas de fenitoína pueden ser una guía, pero deben ser interpretadas evaluando concomitantemente el estado clínico del paciente.

En general, la fenitoína es un inductor de la isoenzimas CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19 hepáticas microsomales del citocromo P450. De esta forma la fenitoína puede aumentar el metabolismo de muchos fármacos. Sin embargo, la susceptibilidad de un paciente a las interacciones enzima-inducción puede estar influenciada por factores tales como la edad, el tabaquismo, o la presencia de enfermedad hepática. La fenitoína se metaboliza principalmente a través de la isoenzima microsomal hepática CYP2C9 (mayor) y CYP2C19 (menor): por lo tanto varias sustancias pueden inhibir o inducir el metabolismo de la fenitoína.

La absorción oral de fenitoína puede ser reducida por un número de fármacos. Adicionalmente, fenitoína se une extensamente a las proteínas plasmáticas y puede ser desplazada por otros medicamentos con alta afinidad por estas con el correspondiente el aumento de fenitoína "libre".

La fenitoína es un inductor de enzimas hepáticos y por lo tanto puede acelerar el metabolismo de varios otros anticonvulsivos. La fenitoína puede disminuir las concentraciones séricas de clonazepam, diazepam, etosuximida, felbamato. lamotrigina. oxcarbazepina (y su metabolito activo, MHD), tiagabina, topiramato y y zonisamida. También la fenitoína puede disminuir el metabolismo de fenobarbital.

La fenitoína se acelerará el metabolismo de la primidona, pero los médicos deben tener en cuenta que la primidona se metaboliza a fenobarbital, así pueden aumentar las concentraciones de fenobarbital. Algunos de estos anticonvulsivos también inhiben el metabolismo de la fenitoína. La carbamazepina tiene poco efecto sobre las concentraciones séricas de fenitoína. La administración concomitante de felbamato puede aumentar las concentraciones séricas en estado estacionario de la fenitoína. La metsuximida puede aumentar las concentraciones de fenitoína y los efectos secundarios posteriores. La oxcarbazepina puede reducir el metabolismo de la fenitoína a través de la inhibición de la isoenzima CYP2C19. El fenobarbital y otros barbitúricos tienen efectos variables sobre el metabolismo de la fenitoína. En cuanto al topiramato, las concentraciones plasmáticas de fenitoína se incrementan hasta en un 10-25% en los pacientes que tratados con topiramato simultáneamente. El ácido valproico puede inhibir el metabolismo de la fenitoína y desplazar a la fenitoína de los sitios de unión a proteínas. La gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina y zonisamida no parecen afectar a las concentraciones de fenitoína. Un caso de aumento de las concentraciones séricas de fenitoína (> 100%) y somnolencia asociada ha sido reportado al añadir al tratamiento tizanidina. El mecanismo y el significado de esta potencial interacción con fenitoína o fosfenitoína es desconocido.

La fenitoína y fosfenitoína pueden inducir el sistema enzimático del citocromo P-450 hepático, lo que disminuye las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, sirolimus o tacrolimus. Si la fenitoína o la fosfenitoína se añaden a uno de estos regímenes inmunosupresores, los niveles del agente inmunosupresor deben ser controlados y ajustados como sea necesario hasta que se consiga un nuevo estado de equilibrio. Por el contrario, si la fenitoína o fosfenitoína se interrumpen, los niveles de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus podrían aumentar y causar toxicidad.

La farmacocinética del micofenolato de mofetilo, un agente inmunosupresor, no se ven afectados por la fenitoína. Sin embargo, micofenolato disminuye unión de la fenitoína a las proteínas de en aproximadamente un 3%, lo que puede aumentar las concentraciones de fenitoína "libre".

La interacción entre la warfarina y la fenitoína es muy compleja. Una interacción inmediata puede ocurrir porque la fenitoína puede desplazar a la warfarina de los sitios de unión a proteína, causando un rápido incremento en el INR. Después de la administración prolongada, fenitoína puede reducir la eficacia de la warfarina mediante la inducción del metabolismo de la warfarina. La inhibición competitiva también se puede producir porque la fenitoína y la warfarina son ambos sustratos para la isoenzima del citocromo P450 CYP2C9. La fenitoína también puede agotar la vitamina K y los factores de coagulación dependientes de esta después de una terapia prolongada. Pueden ser necesarios justes en la dosis de warfarina si se añade la fenitoína. La warfarina puede alterar las concentraciones séricas de fenitoína y interacciones similares con warfarina son de esperar con la fosfenitoína. Interacciones similares pueden ocurrir entre fenitoína o fosfenitoína y EL dicumarol. Los ajustes en la dosis de anticoagulantes orales también pueden ser necesarios tras la interrupción del tratamiento con fenitoína o fosfenitoína.

El tramadol puede disminuir el umbral de convulsiones en algunos pacientes y por lo tanto interferir potencialmente con la capacidad de los anticonvulsivantes para controlar las convulsiones. No se recomienda el uso de tramadol en pacientes en tratamiento con medicamentos anticonvulsivantes. Además, el metabolismo hepático de tramadol se puede acelerar mediante el uso de fenitoína o fosfenitoína.

El tratamiento con crónico con fenitoína puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes. Esta interacción atrasa el inicio y acorta la duración del bloqueo neuromuscular. El mecanismo exacto de esta interacción es desconocido, pero podría implicar efectos de inducción de las enzimas hepáticas.

Los anticonvulsivos, como la fenitoína, pueden disminuir la actividad de la vitamina D y de los análogos de la vitamina D aumentando el metabolismo de estas vitaminas. La terapia crónica con fenitoína se ha asociado con raquitismo y osteomalacia. Puede ser necesarios suplementos de vitamina D en pacientes con una ingesta inadecuada de vitamina D que están recibiendo tratamiento crónico con anticonvulsivantes.

La acetazolamida puede contribuir a la osteomalacia en pacientes en tratamiento con fenitoína crónica. La acetazolamida aumenta la tasa de excreción urinaria de calcio y la fenitoína aumenta el metabolismo de las vitaminas D. Cuando se combinan, los efectos en el catabolismo del hueso pueden ser aditivos.

Las grandes dosis de salicilatos (es decir,> 2000 mg / día) pueden desplazar a la fenitoína de los sitios de unión a proteínas plasmáticas. Aunque el aumento de las concentraciones séricas de fenitoína libre pueden resultar en toxicidad de la fenitoína, el hígado puede también aclarar más rápidamente fármaco libre.

Fosfenitoína se convierte a la fenitoína in vivo, por lo que esta interacción también puede ocurrir con la fosfenitoína. El ibuprofeno se ha informado para desplazar fenitoína a partir de los sitios de unión a proteínas y también para disminuir el metabolismo fenitoína sólo cuando el ibuprofeno se administra en dosis que exceden las concentraciones terapéuticas normales.

Los pacientes estabilizados con infusiones de dopamina pueden experimentar hipotensión brusca y / o paro cardíaco si se administra fenitoína IV. Al menos dos muertes se han producido como resultado de esta interacción. [23] fenitoína intravenosa debe administrarse muy cuidadosamente, en todo caso, para los pacientes críticamente enfermos que reciben infusiones de dopamina. No está claro si la fenitoína oral puede producir una reacción similar en pacientes tratados con dopamina.

La fenitoína puede aumentar el riesgo de desarrollar hepatotoxicidad por anestésicos generales inhalatorios tales como enflurano, halotano y metoxifluorano.

La fenitoína se ha demostrado para reducir AUC itraconazol en un 93% y reducir su vida media de 22,3 a 3,8 horas. El itraconazol, a su vez, aumentó la fenitoína AUC en un 10%. Si bien este aumento en AUC fenitoína es modesto, en algunos pacientes, este cambio puede ser clínicamente significativa.

La interacción entre la fenitoína y ácido fólico, vitamina B9 es compleja. La administración de ácido fólico se ha culpado por acelerar el metabolismo de la fenitoína y causar una disminución en el control de las convulsiones. Además, la actividad de la fenitoína puede depender de un cierto grado de agotamiento de folato o la inhibición de la conversión de ácido fólico a una forma que se transporta fácilmente en el cerebro. La administración de ácido fólico solo, especialmente en cantidades excesivas, puede causar convulsiones en animales. A menos que los pacientes desarrollan signos hematológicos de la deficiencia de folato, el ácido fólico (especialmente dosis de 5 mg / día o más) no debe ser administrado de forma rutinaria a pacientes que reciben fenitoína porque podría contrarrestar los efectos terapéuticos de esta. Aunque hay menos información disponible, ácido folínico (leucovorina) también se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben fenitoína. Por último, los alimentos ricos en ácido fólico podrían ser una preocupación en un paciente ocasional,pero no hay datos confirmen o refuten esta posibilidad.

La fenitoína puede aumentar el metabolismo de algunos fármacos antineoplásicos, lo que podría afectar a la eficacia de la quimioterapia. Se ha reportado un aumento del aclaramiento antineoplásico con busulfán, paclitaxel, y tenipósido cuando fenitoína fue administrado simultáneamente. La documentación acerca de estas interacciones es limitada, pero podría ser significativa.

El metotrexato se une parcialmente a las proteínas plasmáticas, y las drogas que pueden desplazar el metotrexato de estas proteínas, tales como la fenitoína o fosfenitoína podría causar toxicidad inducida por metotrexato incrementando las concentraciones "libres"de metotrexato. Debido a la potencial toxicidad del metotrexato, estas interacciones pueden ser muy graves, incluso cuando el metotrexato se administra en dosis bajas, tales como en el tratamiento de enfermedades reumáticas. Además, el aumento del aclaramiento de la fenitoína ha sido observadp con dosis altas de metotrexato (por ejemplo, las dosis empleadas en quimioterapia). En los pacientes mantenidos con fenitoína, el estado clínico del paciente debe ser controlado para evaluar la cobertura anticonvulsiva adecuada y limitar el potencial de toxicidad del metotrexato. En algunas circunstancias, será prudente determinar ls niveles del fármaco en suero.

El levamisol aumenta las concentraciones séricas de fenitoína; se piensa que el levamisol disminuye el metabolismo hepático de la fenitoína.

La nilutamida inhibe la actividad de loa isoenzimas hepáticos del citocromo P450y puede reducir el metabolismo de los fármacos metabolizados por estas enzimas. Los fármacos con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, fosfenitoína, fenitoína) podrían tener una eliminación retardada y el correspondiente aumento de la vida media en suero. La dosis de estos medicamentos puede necesitar ser modificado si se administra de forma concomitante con nilutamida.

El aumento del aclaramiento del irinotecán es consistente con la inducción del citocromo P450 3A4 por los anticonvulsivantes, dando lugar a aumento de la conversión de irinotecán a aminopentano ácido carboxílico (APC). Además, la terapia concurrente con anticonvulsivantes y/o dexametasona podría aumentar la excreción biliar de irinotecán y sus metabolitos. Los pacientes que reciben agentes antineoplásicos simultáneamente con fenitoína o fosfenitoína pueden estar en riesgo de toxicidad o pérdida de eficacia clínica con desarrollo de convulsiones. La terapia anticonvulsiva debe vigilarse estrechamente durante y después de la administración de agentes antineoplásicos.

Se ha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína durante el uso concomitante de fenitoína y capecitabina o UFT, un agente de quimioterapia de combinación que contiene uracilo y tegafur, lo que sugiere una posible interacción.

El tratamiento concomitante con fenitoína y bleomicina, carboplatino, carmustina, BCNU, cisplatino, doxorubicina, doxorrubicina liposomal, o alcaloides de la vinca se ha asociado con las concentraciones séricas de fenitoína subterapéuticos y actividad convulsiva. Puede ser necesario aumentar la dosis de fenitoína en 20-100% en algunos pacientes tratados con cisplatino.

El tratamiento concomitante con alcaloides de la vinca y la fenitoína se ha traducido en una disminución del 50% en las concentraciones de fenitoína y convulsiones. La disminción de los niveles de fenitoína puede observarse en 24 horas y persistir hasta 10 días después de la administración de un alcaloide de la vinca. La disminución de los niveles de fenitoína pueden deberse a cambios en la absorción o el metabolismo de la fenitoína, ya que niveles sub-terapéuticos han sido reportados en pacientes que recibieron la terapia intravenosa (por ejemplo, fosfenitoína) o fenitoína oral.

Los medicamentos que causan la inducción de la isoenzima P450 CYP1A2 pueden aumentar el metabolismo oxidativo hepático de la cafeína, teofilina o aminofilina. Puede ser necesario aumentar la dosis de teofilina si se agregan los anticonvulsivos de hidantoína. Más importante, puede resultar una toxicidad grave por teofilina si estos fármacos se suspendieran y la dosis de la teofilina se no disminuyera correspondientemente. Además, la teofilina puede inhibir la absorción oral de fenitoína.

La fosfenitoína y fenitoína pueden interactuar con los antipsicóticos a través de múltiples mecanismos. Farmacocinéticamente, la fosfenitoína o la fenitoína puede inducir las enzimas microsomales hepáticas, lo que lleva a una mayor concentración de los agentes antipsicóticos (por ejemplo, clozapina, haloperidol, loxapina, pimozida, quetiapina, risperidona, tioridazina, y las fenotiazinas). Los médicos deben vigilar para reducción de la eficacia del agente antipsicótico si se añade terapia hidantoínica. Las fenotiazinas y otros antipsicóticos también pueden aumentar la depresión del SNC y también puede disminuir el umbral convulsivo, produciendo una interacción farmacodinámica con los anticonvulsivantes. Las dosis adecuadas de la anticonvulsivo deben continuarse cuando se añade un fármaco antipsicótico; los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos clínicos de la pérdida de control de las convulsiones o la necesidad de ajustes en la dosis de cualquiera de los fármacos.

Hay algunos informes de la toxicidad por litio asociados con el uso concomitante de fenitoína en la literatura. No ha sido sugerido ningún mecanismo para esta interacción y la interacción fármaco-fármaco no se ha establecido firmemente. Dada la estrecha ventana terapéutica de ambos fármacos, se recomienda precaución si se combinan los medicamentos. Esté alerta a los signos clínicos de la toxicidad de litio.

La Anfetamina o la dextroanfetamina pueden retrasar la absorción intestinal de la fenitoína administrada por vía oral; se desconoce el grado de absorción de la fenitoína. Es necesario supervisar el estado neurológico del paciente, debido a que las anfetaminas también pueden disminuir el umbral convulsivo en algunos pacientes tratados con fenitoína o fosfenitoína.

Una reducción en el umbral de convulsión ha sido reportado después de la administración concomitante de pemolina con agentes anticonvulsivantes. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de estos durante el uso simultáneo de ambos medicamentos.

Los estudios farmacológicos en humanos han demostrado que el metilfenidato puede inhibir el metabolismo de ciertos anticonvulsivantes (particularmente fosfenitoína y fenitoína), lo que puede conducir a un aumento de las concentraciones séricas. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de fenitoína si el metilfenidato es co-administrado. Se debe supervisar el estado neurológico del pacinte, ya que los psicoestimulantes también pueden disminuir el umbral convulsivo en algunos pacientes Sin embargo, algunos ensayos clínicos no han informado de problemas de control de las convulsiones en pacientes tratados de forma concomitante con metilfenidaro y fosfenitoína.

Los fármacos hipoglucemiantes puede causar una pérdida temporal del control de la glucemia cuando se co-administran con fenitoína y fosfenitoína. Es necesario mantener un control glucémico adecuado.

El diazóxido puede aumentar el metabolismo hepático de la fenitoína, pero el mecanismo y la incidencia de la interacción no es seguro.

En un solo caso, la adición de aciclovir a un régimen de la fenitoína y el valproato dio lugar a una disminución clínicamente significativa en las concentraciones séricas de fenitoína y la pérdida de control de las convulsiones.

Los ajustes a la dosis de fenitoína eran necesarias cuando se añadió aciclovir y suspendió. El aciclovir no parece afectar a las concentraciones de valproato en el presente informe. [2906] Hasta que se conozcan más datos, los médicos deben estar preparados para hacer ajustes en la fenitoína o fosfenitoína dosificación si se añade o se suspende el tratamiento con aciclovir o valaciclovir.

Anticonvulsivos de hidantoína interactúan con los antidepresivos tricíclicos en varias maneras. La amitriptilina, clomipramina y la imipramina son sustratos para el metabolismo por las isoenzimas CYP2C. La competencia con la fenitoína de estos isoenzimas puede conducir a un aumento de las concentraciones de fenitoína en algunos pacientes. Por el contrario, fosfenitoína y fenitoína inducen las enzimas microsomales hepáticas y por lo tanto puede aumentar el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos. Además, los antidepresivos tricíclicos y los antidepresivos relacionados (por ejemplo, amoxapina y maprotilina) pueden disminuir el umbral convulsivo. El uso concomitante de antidepresivos tricíclicos con fenitoína o fosfenitoína puede requerir un mayor seguimiento clínico del paciente para asegurar los efectos terapéuticos de los dos fármacos.

Varias interacciones pueden ocurrir entre la trazodona y anticonvulsivos. La fenitoína puede inducir las enzimas microsomales hepáticas y puede aumentar el metabolismo de la trazodona. La trazodona, a su vez, puede disminuir el umbral convulsivo. Por último, la somnolencia puede ser aditiva entre trazodona y fenitoína u otros anticonvulsivantes.

La interacción de interferón gamma-1b con otros medicamentos no ha sido totalmente determinada. Los estudios en roedores han demostrado alteraciones en los niveles de las concentraciones de citocromo P450 hepático. LOs medicamentos metabolizados por este sistema, incluyendo la fenitoína, pueden ser susceptibles a las interacciones medicamentosas con interferón gamma-1b. Hasta que datos adicionales en humanos no estén disponibles, el interferón gamma-1b se debe utilizar con precaución en pacientes que tratados con fenitoína o fosfenitoína.

La ciprofloxacina puede aumentar o disminuir las concentraciones de fenitoína en suero La ciprofloxacina es un conocido inhibidor de la isoenzima CYP1A2 hepática, mientras que la fenitoína se metaboliza por el citocromo 2C9 (vía principal) y 2C19 (vía menor). Hasta que se disponga de más datos, los médicos deben estar atentos a los cambios en las concentraciones séricas de fenitoína o un cambio en la respuesta a la fenitoína cuando se añada o descontinue la ciprofloxacina.

Los fármacos que pueden inducir las enzimas hepáticas pueden acelerar la tasa del metabolismo de los anticonceptivos hormonales, incluyendo los implantes de levonorgestrel. Se han dado de embarazos durante la terapia con estrógenos, anticonceptivos orales, o las progestinas en pacientes tratadas simultáneamente con fenitoína. Debe considerarse una forma alternativa o adicional de anticoncepción en pacientes con la terapia concomitante con antiepilépticos inductores de enzimas; o regímenes hormonales con dosis más altas pueden estar indicados.

Se ha descrito un caso de un paciente epiléptico con psoriasis que fue tratado con PUVA (metoxaleno + luz UV-A) sin reducción de la psoriasis. Los niveles de pico y el AUC del 8 metoxipsoraleno se redujeron significativamente durante el uso concomitante de fenitoína en este paciente, lo que indica un aumento del aclaramiento del metoxaleno. Después de la interrupción de la fenitoína, se continuó sin ajustes la misma dosis de PUVA y el paciente experimentó eritema y ampollas. Se recomienda precaución con el uso de metoxaleno en pacientes que están en o vayan a suspender el tratamiento con fosfenitoína o fenitoína.

El disulfiram puede interferir con el metabolismo de los anticonvulsivos hidantoínicos, especialmente fenitoína, lo que resulta en un aumento de las concentraciones séricas y posible toxicidad.

Las concentraciones séricas de fenitoína deben determinarse antes y durante la administración de disulfiram, y las dosis de cualquiera de estos agentes se deben ajustar en consecuencia. Por el contrario, si se interrumpe el disulfiram, la dosis de fenitoína puede necesitar un ajuste para mantener la eficacia terapéutica.

Los estudios iniciales no sugieren ningún efecto de la paroxetina sobre las concentraciones séricas de fenitoín. Sin embargo, los médicos deben tener en cuenta que la paroxetina en sí es un potente inhibidor del citocromo 2D6, una vía por la que pueden ocurrir elevaciones en las concentraciones séricas de algunos anticonvulsivos. Un informe reporta un caso en el que concentraciones séricas de fenitoína elevadas ocurrieron en un paciente después de 4 semanas de terapia concomitante con paroxetina y fenitoína. Se recomienda la monitorización de las concentraciones de fenitoína y el estado clínico del paciente durante el tratamiento concomitante. La dosis de fenitoína debe ser ajustado si es necesario.

El aclaramiento de la fenitoína puede ser reducido por los fármacos que inhiben las enzimas microsomales hepáticas, en particular los fármacos que inhiben significativamente el subconjunto de isoenzimas citocromo P450 (por ejemplo, CYP2C9 o 2C19)- Los fármacos que inhiben el metabolismo de la fenitoína a través de CYP2C9 incluyen amiodarona, cloranfenicol, cimetidina, clopidogrel, fluconazol, fluoxetina, fluvastatina, fluvoxamina, isoniazida, el metabolito M1 (activo) de la leflunomida, el ketoconazol, metronidazol, miconazol cuando se usa por vía sistémica, modafinilo, omeprazol, ranitidina, ritonavir, sertralina, sulfonamidas (por ejemplo, sulfadiazina o sulfametoxazol), trimetoprim y zafirlukast. Los inhibidores de la CYP2C19 incluyen fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, fluvastatina, ketoconazol, modafinilo, omeprazol, oxcarbazepina, sertralina, ticlopidina, y el topiramato. PuedeN ser necesarios ajustes de la dosis de fenitoína o fosfenitoína en algunos pacientes que reciben cualquiera de estos fármacos simultáneamente; vigilar los signos de toxicidad fenitoína.

Los anticonvulsivantes hidantoínicos pueden aumentar el metabolismo de los medicamentos que son metabolizados en el hígado a través del CYP450. Existen reportes aislados de un metabolismo de la fenitoína disminuido secundario a la vacuna contra la gripe, pero esta interacción parece ser rara. Los fármacos que inducen las enzimas microsomales hepáticas, particularmente los fármacos que aumentan CYP2C9 o CYP2C19 metabolismo, pueden acelerar el aclaramiento de la fenitoína. Estos medicamentos incluyen rifapentina, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan, Hypericum perforatum.

Los anticonvulsivos del grupo de las hidantoínas inducen enzimas microsomales hepáticas y pueden aumentar el metabolismo de otros fármacos, lo que lleva a la reducción de la eficacia de la medicación concomitante. Los medicamentos que pueden verse afectados incluyen: antirretrovíricos inhibidores de la proteasa, atorvastatina, bupropión, glucósidos cardíacos, corticosteroides, delavirdina, doxiciclina, guanfacina, quinidina, tamoxifeno, toremifeno y simvastatina. Otros fármacos posiblemente afectados incluyen: acetaminofeno, alosetron, bexaroteno, bloqueantes de los canales de calcio, cevimelina, citalopram, disopiramida, donepezil, estazolam, galantamina, levobupivacaína, levodopa, lidocaína, mebendazol, mexiletina, montelukast, praziquantel, las hormonas tiroideas, sildenafil, y zaleplon . Dependiendo de la situación clínica individual y la indicación para el medicamento esta interacciones de inducción enzimática no siempre pueden producir reducciones en la eficacia del tratamiento.

En teoría la fenitoína, puede sumarse a los efectos depresores del SNC de otros depresores como el alcohol, los ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y, y los antihistamínicos H1 sedantes. La ingestión crónica de etanol induce las isoenzimas microsomales hepáticas y aumenta el aclaramiento de la fenitoína. El etanol también exhibe un potencial epileptógeno que pueden conducir a la pérdida del control de las convulsiones en los pacientes alcoholizados. El consumo de etanol general debe evitarse en pacientes en fosfenitoína o fenitoína. La ingestión aguda de pequeñas cantidades de etanol en pacientes no alcohólicos no parece afectar el metabolismo hepático de la fenitoína en un grado clínicamente significativo.

Pueden ocurrir interacciones clínicamente significativas, incluyendo reacciones de abstinencia. con el uso combinado de agonistas opiáceos y medicamentos que inducen el citocromo P450 isoenzimas 3A4 o 2D6. El uso concomitante de fenitoína o fosfenitoína con agonistas opiáceos puede precisar un ajuste de dosis del opiáceo para lograr la analgesia o para impedir la retirada de los pacientes en tratamiento crónico de opiáceos. Además, es posible que la depresión aditiva del SNC podría desarrollarse con el uso combinado de los anticonvulsivantes hidantoínucos y los agonistas de opiáceos.

La Comisión E de Alemania advierte que las sustancias que actúan sobre el sistema nervioso central, incluyendo agentes anticonvulsivantes, pueden interactuar con kava kava. Estas interacciones son probablemente de naturaleza farmacodinámica, o los mecanismos de acción son aditivos. Las personas que toman un anticonvulsivo deben discutir el uso de suplementos a base de hierbas con su profesional de la salud antes de consumir kava kava.

El tratamiento previo durante 7 días con 200 mg dos veces al día de nefazodona no tuvo efecto sobre la farmacocinética de una dosis oral única de 300 mg de fenitoína. Sin embargo, debido a la cinética no lineal de la fenitoína, la falta de un efecto después de una sola dosis de la fenitoína no excluye la posibilidad de una interacción clínicamente significativa con nefazodona cuando la fosfenitoina o la fenitoína se dosifican de manera crónica. Sin embargo, se no considera necesario ningún cambio en la dosificación inicial de fenitoína; cualquier posterior modificación de la dosis de fenitoína debe guiarse por las prácticas clínicas habituales.

Aunque las interacciones medicamentosas específicas con mifepristona, RU-486 no se han estudiado, fosfenitoína o fenitoína pueden inducir el metabolismo de mifepristona vía CYP3A4. No se sabe si los niveles séricos de mifepristona bajos darían lugar a fracasos terapéuticos.

Los pacientes tratados con prilocaína y fosfenitoínan simultáneamente tienen un mayor riesgo de desarrollar metahemoglobinemia.

REACCIONES ADVERSAS

Puede aparecer hipotensión (7%) durante el tratamiento con fosfenitoína, sobre todo después de la administración intravenosa de altas dosis y con altas tasas de infusión.

Se han producido después de la administración de fenitoína, fibrilación ventricular y depresión de la conducción con fibrilación ventricular a veces fatal.

Las reacciones graves se desarrollan con mayor frecuencia en los pacientes de edad avanzada y con enfermedades graves. En estos pacientes puede estar justificada una reducción de la velocidad de administración o ila interrupción del tratamiento.

Las reacciones adversas más comúnmente asociados con los tratamientos con fosfenitoína incluyen nistagmo (44%), mareos (31,1%), prurito (48,9%), parestesias (4,4%), dolor de cabeza (2,2%), somnolencia (20%) , y ataxia (11%). Las parestesias y el prurito ocurren con mucha más frecuencia con la administración de la fosfenitoína intravenosa. Estas reacciones son dosis y relacionadas con la tasa de infusión ocurren a los pocos minutos del inicio de la infusión y normalmente desaparecen dentro de los 10 minutos siguientes de terminar la infusión. Curiosamente, la ingle es el sitio más común de aparición de estos síntomas que algunos pacientes experimentan durante horas. El mecanismo de esta reacción no es conocida, pero no parece ser de naturaleza alérgica.

Las razones más comunes para la retirada del tratamiento durante los ensayos clínicos fueron prurito (0,5%), hipotensión (0,3%) y bradicardia sinusal (0,2%).

La terapia a largo plazo con la fenitoína (y presumiblemente fosfenitoína) puede conducir a la osteomalacia secundaria a su interferencia con el metabolismo de la vitamina D. Esta reacción adversa se ha observado fácilmente en los niños institucionalizados que han recibido una combinación de fenitoína y fenobarbital durante largos períodos de tiempo. Es difícil determinar la verdadera incidencia de este problema de la fenitoína ya la inmovilización prolongada y la falta de exposición al sol son factores que probablemente contribuyen.

La hiperplasia gingival es una reacción adversa en los niños y adultos jóvenes, en especial durante el tratamiento a largo plazo con fenitoína (o fosfenitoína). Se debe hacer hincapié en la buena higiene oral y el masaje de las encías.

Ha sido reportada una erupción cutánea grave con la terapia de fenitoína y es posible que reacciones similares sean posibles durante el tratamiento con fosfenitoína. El tratamiento debe interrumpirse de forma permanente en los casos más graves, como dermatitis exfoliativa, síntomas similares al lupus, erupción bullosa, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Estos efectos también se producen con la terapia de fenitoína, y se ha sugerido que son resultado de una reacción de hipersensibilidad grave a hidantoínas. La terapia puede ser reanudado después de la resolución completa de las reacciones cutáneas más leves. En estos casos el tratamiento debe suspenderse de forma permanente si la erupción se repite sobre reinstauración del tratamiento. Estas reacciones adversas pueden ser graves, pero parecen ser poco frecuentes.

La fenitoína puede producir hipertricosis o hirsutismo en algunos pacientes. Si bien esto aún no se ha reportado durante fosfenitoína terapia, es probable que ocurra con la terapia prolongada.

Algunos informes han sugerido que la fenitoína se asoció con el desarrollo de linfadenopatía local o generalizada. Trastornos específicos observados incluyen la hiperplasia benigna de los ganglios linfáticos, pseudolinfoma, los linfomas y la enfermedad de Hodgkin. Compromiso de los ganglios linfáticos puede ir acompañada de fiebre, erupción cutánea y afectación hepática (hepatotoxicidad ver más abajo). Aunque estos trastornos aparecen poco frecuente, todos los casos de afectación de los ganglios linfáticos requieren seguimiento y fosphenytoin deberían ser sustituidos por agentes antiepilépticos alternativos. La hepatotoxicidad e insuficiencia hepática aguda se han producido con la terapia de fenitoína. Estas reacciones son generalmente asociados con un síndrome de hipersensibilidad que incluye fiebre, reacciones en la piel, y linfadenopatía, y por lo general se produce en los primeros 2 meses de tratamiento. Otras manifestaciones observadas incluyen ictericia, hepatomegalia, elevación de enzimas hepáticas, leucocitosis y eosinofilia. Fosfenitoína debe suspenderse en el caso de hepatotoxicidad aguda. La incidencia de estos efectos, sin embargo, no se conoce. Durante la terapia de fenitoína, se han observado toxicidades hematológicas tales como trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin depresión de la médula ósea. Algunas de estas reacciones, mientras poco frecuentes, han sido mortales. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar estas reacciones durante fosfenitoína terapia.

Las concentraciones plasmáticas de fenitoína que exceden el rango terapéutico óptimo pueden producir estados de confusión tales como delirio o psicosis. Las concentraciones de fenitoína en suero deben medirse a la primera señal de la toxicidad y la dosis fosfenitoína se debe reducir o interrumpir en caso de necesidad.

Varios efectos adversos en el cuerpo como un todo observados con la terapia de fosfenitoína incluyen el dolor pélvico (4,4%), astenia (2,2%) y dolor de espalda. El mecanismo farmacológico de estos efectos no se conocen.

Otros efectos cardiovasculares asociados con la terapia de fosfenitoína incluyen vasodilatación (5,6%) y taquicardia sinusal (2,2%). La importancia clínica de estos efectos no se conoce.

Los efectos adversos gastrointestinales asociados con la administración IV fosfenitoína incluyen náuseas vómitos (8,9%) y xerostomía (4,4%). La incidencia de estos efectos son similares en los pacientes que recibieron fenitoína intravenosa.

Las diversas reacciones adversas que afectan al sistema nervioso incluyen estupor (11%), somnolencia (20%), falta de coordinación (7,7%), reacción distónica (4,4%), temblor (3,3%), agitación (3,3% ), hiperestesia (2,2%), disartria (dificultad para hablar, 2,2%), edema cerebral (2,2%). El mecanismo farmacológico responsable de estos efectos no se conoce.

Las reacciones adversas que afectan a los órganos de los sentidos observados con la fosfenitoína IV incluyen tinnitus (8,9%), diplopía (3,3%), disgeusia (3,3%), la ambliopía (2,2%) y la sordera (2,2%). El mecanismo farmacológico responsable de estos efectos no se conoce.

La teratogenesis asociada con fenitoína está bien descrita. Se puede suponer que podrían ocurrir problemas similares con fosphenytoin desde fosfenitoína es meramente un profármaco de la fenitoína. Los efectos teratogénicos se han denominado el "síndrome de hidantoína fetal" e incluyen manifestaciones características craneofaciales, tales como estrabismo, amplio y/o depresión del puente nasal, paladar ojival, y la circunferencia de cabeza más pequeña. También se han reportado anomalías de las extremidades. Además, la fenitoína se ha asociado con la deficiencia de ácido fólico y esta a su vez, se ha asociado con defectos del tubo neural.

El trastorno convulsivo en sí es también un riesgo para anormalidades congénitas. A pesar de que el riesgo de teratogénesis es 2,5 veces mayor para la fenitoína (en comparación con ausencia de fenitoína), la mayoría de los clínicos eligen continuar el tratamiento si una mujer queda embarazada mientras lo está utilizando.

Los síntomas iniciales de toxicidad de Fosfenitoína son los asociados a la toxicidad aguda de la fenitoína. Estos son nistagmo, ataxia y disartria. Entre otros signos se incluyen temblor, hiperreflexia, letargo, verborrea, nauseas, vómitos, coma e hipotensión. Hay un riesgo de depresión de los sistemas respiratorio y circulatorio que es potencialmente mortal. Existen notables diferencias interindividuales con respecto a las concentraciones plasmáticas de fenitoína que producen toxicidad. El nistagmo en la mirada lateral se produce normalmente con 20 mg/l, la ataxia con 30 mg/l y la disartria y el letargo aparecen cuando la concentración plasmática es superior a 40 mg/l. No obstante, se han comunicado concentraciones de fenitoína de hasta 50 mg/l sin evidencia de toxicidad. Se han ingerido dosis de hasta 25 veces la dosis terapéutica de fenitoína dando lugar a concentraciones plasmáticas superiores a 100 mg/l, con una recuperación total.

Tratamiento: no es específico dado que no se conoce el antídoto para una sobredosis de fosfenitoína o fenitoína. Debe prestarse atención a la correcta funcionalidad de los sistemas respiratorio y circulatorio y emplear las medidas de apoyo pertinentes. Puede considerarse la hemodiálisis ya que fenitoína no se une completamente a las proteínas plasmáticas. En niños con intoxicación grave se han utilizado transfusiones para el intercambio total. En casos de sobredosis aguda debe considerarse la posibilidad del uso de otros depresores del SNC, como el alcohol.

El formiato y fosfato son metabolitos de fosfenitoína y por lo tanto pueden contribuir a la aparición de signos de toxicidad, tras sobredosis. Los signos de toxicidad del formiato son similares a los de toxicidad del metanol, y se asocian con una acidosis metabólica grave por falta de aniones. Grandes cantidades de fosfato, administradas rápidamente, pueden potencialmente producir hipocalcemia con parestesias, espasmos musculares y convulsiones. Es posible determinar los niveles de calcio libre ionizado, y usarse, en caso de ser bajos, para guiar el tratamiento.

PRESENTACIONES

CEREBRIX iny.

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