FACTOR VIII o FACTOR ATIHEMOFILICO

     
 

DESCRIPCION

El factor VIII, (o factor antihemofílico, AHF), es un factor de coagulación responsable del aumento de la velocidad de escisión del factor X por el factor activado IX. El factor VIII nativo es un heterodímero que consiste en una cadena ligera en un complejo divalente, con una cadena pesada .dependiente de cationes. El factor VIII está presente en el plasma como un complejo no covalente con el factor de von Willebrand (vWF). El factor antihemofilico se utiliza como terapia de reemplazo para prevenir o controlar hemorragias en pacientes con deficiencia adquirida o hereditaria del factor VIII (hemofilia A o hemofilia clásica).

Están disponibles comercialmente muchos productos de reemplazo del factor VIII . Estos productos difieren en función de la pureza y la fuente del factor VIII (por ejemplo, recombinante o derivado del plasma). La pureza de los productos del factor VIII se define en términos de la actividad biológica de FVIII (FVIII: C) por mg de proteína total. Los productos a base de factor VIII se etiquetan en función de AHF potencia (F actividadVIII: C) como unidades internacionales (UI). Estas unidades se refieren a un estándar internacional de la OMS, donde 1 UI indica la cantidad de factor VIII presente en 1 ml de plasma fresco combinado.

Los productos del factor VIII purificado se desarrollaron por primera vez en la década de 1960 y estén disponibles como concentrados para su reconstitución en la década de 1970, Los productos del factor VIII recombinante se hicieron disponibles a principios de 1990 tras el descubrimiento del gen del factor VIII en 1984. : Estos productos se obtienen a partir de un crio precipitado humano combinado plasma y se someten a purificación. Los procesos de purificación son diferentes para cada producto. Todos los productos contienen albúmina, polietilenglicol y polisorbato 80 como estabilizadores y están indicados para el tratamiento y prevención de la hemorragia en pacientes con hemofilia A.

Alphanate® y Humate-P ® tienen designaciones de medicamentos huérfanos para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand (VWD). cuando se sabe o se sospecha que es inadecuado el uso de la desmopresina.

Mecanismo de acción: el Factor VIII (FVIII) actúa en la cascada de coagulación para acelerar la disociación del factor X por el factor activado IX. El FVIII aumenta dramáticamente la velocidad máxima de la reacción. Se requieren bajas concentraciones de FVIII (0,2 ng/ ml de plasma) para la hemostasis normal. Una disminución severa (> 80%) o la falta del factor conduce al trastorno hemorrágico conocido como hemofilia A o hemofilia clásica. FVIII circula en un complejo no covalente con el factor de von Willebrand (vWF). El complejo con el vWF aumenta la síntesis de FVII que protege de la proteolisis, y aumenta los concentrados de FVIII en el sitio de sangrado activo. FVIII no puede convertirse en parte del complejo "tenasa" (el complejo dependiente de calcio de FVIII activado (FVIIIa), factor IXa y fosfolípido) hasta que se libera de vWF y hasta que el vWF inhiba la unión de FVIII a fosfolípido. La liberación de FVIII de vWF requiere la escisión de la cadena ligera de FVIII por la trombina o el factor Xa. Esto resulta en la activación de FVIII y la unión de FVIIIa a las superficies de fosfolípidos de las células dañadas y las plaquetas activadas. FVIIIa es inestable y pierde rápidamente su actividad. FVIIIa sufre disociación de subunidades y se inactiva mediante escisión proteolítica por la proteína C activada. El aumento de FVIII: C producido por la actividad AHF difiere según el producto. Una unidad de AHF recombinante por kg de peso corporal aumenta FVIII: C actividad de aproximadamente 2 unidades/dl. Cada unidad por kg de peso corporal porcino AHF aumenta FVIII: C aproximadamente 1,5 unidades / dl. Una unidad por kg de peso corporal de Humate-P ® aumenta el FVIII: nivel de actividad C en 2 unidades/dl y aumenta vWF: actividad RCOF 3,5-4 unidades/dl. El aumento de actividad de FVIII: C siguiente una unidad por kg de peso corporal de otros productos derivados de plasma AHF es de 2-2,5 unidades/dl.

Farmacocinética: Después de la administración IV, el FVIIIa se elimina rápidamente del plasma. La distribución de AHF se limita al plasma. El efecto pico de actividad ocurre 1-2 horas después de la administración IV. La semi-vida media de la insuficiencia cardíaca aguda derivada de plasma y AHF recombinante son similares y es de aproximadamente 15 horas (rango de 8,4 a 19,3 horas). AHF porcino (es decir, Hyate: C ®) tiene una vida media de aproximadamente 7 horas (rango de 2-9 horas). La vida media de todos los productos de papel de aluminio se reduce en pacientes con inhibidores del factor VIII. La vida media de la mediana de vWF: RCOF en pacientes que reciben Humate-P ® es de 10,3 horas (rango de 6,4 a 13,3 horas). La mediana de la recuperación in vivo de vWF: RCOF es 1,89 unidades / dl / kg.

 

 
 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Administración intravenosa

Estos productos deben ser administrados a los pacientes bajo la supervisión directa de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia. Por recomendaciones del fabricante, los productos de anticuerpos monoclonales purificados reconstituidas deben utilizarse dentro de 1 hora y todos los demás productos se deben utilizar antes de 3 horas Inyección IV directa o infusión

Alphanate®, Bioclate®, Hemophil® M, Monarc-M ™, o Recombinate ™: Administrar IV a una velocidad que no exceda de 10 ml / minuto.

• Humate-P ®: Administre IV a una velocidad de 4 ml / minuto. Helixate® FS, Koate®-HP, Kogenate® FS: Administrar IV durante 5-10 minutos.

• Hycate: C ®: Administre IV a una velocidad que no exceda de 2-5 ml / minuto.

• Monoclate-P ®: Administre IV a una velocidad de 2 ml / minuto.

• ReFacto®: Administrar IV durante varios minutos

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Al igual que con otros productos derivados de o purificados con los componentes de la sangre humana, existe la posibilidad de contaminación con hepatitis y otras infecciones virales o bacterianas en pacientes tratados con productos de factor antihemofílico derivados del plasma (es decir, Alphanate®, Hemophil® M Humate-P ®, KOATE ®-HP, Monarc-M ™, y Monoclate-P®). El chequeo de los donantes de plasma en lo que se refiere a la exposición previa a ciertos virus, las pruebas de la presencia de virus, e la inactivación y/o reducción de los virus ha reducido el riesgo de transmisión de agentes infecciosos. Los procesos de fabricación están diseñados para reducir el riesgo de transmitir la infección viral; Sin embargo, ninguno de los procesos son totalmente eficaces. También existe la posibilidad de que los agentes infecciosos desconocidos pueden estar presentes en estos productos. Se recomienda que todos los pacientes con hemofilia reciben la vacunación contra la hepatitis A y B en el nacimiento o al momento del diagnóstico de la hemofilia. Alphanate®, Humate-P ®, KOATE-HP® contiene pequeñas cantidades de isoaglutininas para los grupos sanguíneos A y B.

Se recomienda precaución y monitorización frecuente (hematocrito y la prueba de Coombs) al administrar dosis grandes o repetidas con frecuencia a pacientes con grupos sanguíneos A , B y AB debido a la posibilidad de desarrollar anemia y hemólisis intravascular.

Los anticuerpos monoclonales purificados y los productos del factor antihemofílico recombinante contienen cantidades variables de proteínas de origen animal y se deben utilizar con precaución en pacientes con hipersensibilidad a la proteína bovina , a la proteína de hámster y a la proteína murina.

Hemophil® M, Monarc-M ™ y Monoclate-P® contienen trazas de proteínas murinos del proceso de purificación. Bioclate ™ y Recombinate ™ contienen trazas de proteínas bovinas, hámster y ratón. Helixate®, Kogenate® y ReFacto® contiene trazas de proteínas de hámster y ratón. Hyate: C ® debe utilizarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad a las proteínas de cerdo. Los pacientes con títulos de AHF porcinos> 20 unidades Bethesda tienen pocas probabilidades de beneficiarse del tratamiento con Hyate: C ®. En los pacientes hemofílicos, puede ocurrir el desarrollo de inhibidores (es decir, la formación de anticuerpos) contra el factor VIII . Estos anticuerpos son reportados a estar presente en el 5-15% de los pacientes con hemofilia grave y unos pocos con hemofilia leve. Estos pacientes pueden tener problemas de sangrado que son difíciles de controlar y requieren un control cuidadoso y, posiblemente, otros tratamientos, especialmente cuando se requiere cirugía. Pacientes con hemofilia A con infección o virus de la inmunodeficiencia humana que (VIH) son seropositivos VIH puede beneficiarse del tratamiento con ultra-pura de factores, productos antihemofílico (AHF) (es decir, anticuerpos monoclonales purificados o productos recombinantes). Los estudios han demostrado mejorar la función inmunológica en pacientes con hemofilia A de alta pureza recibir productos de factor VIII.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

Todo los productos a base del factor antihemofílico (AHF) se clasifican dento de la categoría C de riesgo en el embaraz. El AHF debe utilizarse con precaución durante el embarazo porque no se conocen sus efectos sobre el feto y sobre la capacidad de reproducción. No se han realizado estudios en animales para determinar los efectos del factor antihemofílico durante el embarazo. AHF debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

No se sabe si el factor antihemofílico (AHF) se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y el potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el AHF teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

 

 
 

INTERACCIONES

No se han descrito interacciones clínicamente significativas con este fármaco.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas a los factores antihemofílicos son raros y aquellas que se producen están relacionadas con la inyección o son reacciones alérgicas.

Las reacciones adversas incluyen enrojecimiento, somnolencia, nublando o pérdida de la conciencia, opresión en el pecho, escalofríos, dolor de cabeza, enzimas hepáticas elevadas, letargia, náuseas / vómitos, parestesias, taquicardia sinusal y alteraciones visuales.

Las rReacciones en el lugar de inyección son el eritema, dolor y flebitis. Los síntomas de las reacciones alérgicas y anafilactoides incluyen escalofríos, dolor de espalda, fiebre, hipotensión, erupción (sin especificar), urticaria y sibilancias. En raras ocasiones, después de grandes dosis de factor antihemofílico (AHF), han sido reportados anemia hemolítica aguda, mayor posibilidad de hemorragia, o hiperfibrinogenemia.

Ciertos productos de AHF (Alphanate®, Humate-P® y Koate®-HP) en grandes dosis y/o frecuentes en los pacientes con grupos sanguíneos A, B, o AB puede resultar en hemólisis intravascular y la anemia hemolítica. Si esto ocurre, debe ser considerada la administración de glóbulos rojos del tipo O serológicamente compatibles.

Se ha reportado trombocitopenia leve con el uso de factor antihemofílico porcino. La trombocitopenia suele ser leve y no parece afectar a los pacientes en la hemostasia general. Gravedad y la incidencia de plaquetas no se afecta parecen estar relacionados con la dosis y pueden deberse a la presencia de porcino factor de von Willebrand. Todos los productos derivados de plasma del factor antihemofílico humano tienen la posibilidad de causar la infección iatrogénica a través de los agentes patógenos transmitidos por la sangre. El riesgo de infección asociado con los productos derivados del plasma producidos desde mediados de la década de 1980 se considera que es bajo debido a la cuidadosa selección de los donantes de plasma y procesos de fabricación, que incluye la inactivación térmica, el proceso de inactivación viral detergente, y la purificación del anticuerpo monoclonal para eliminar eficazmente el VIH-1, VIH-2, hepatitis B y hepatitis C. Sin embargo, los nuevos agentes patógenos transmitidos por la sangre no controlados por medidas actuales pueden surgir teóricamente en cualquier momento.

La transmisión de parvovirus B19, hepatitis y la infección por VIH mediante el uso de productos derivados del plasma de AHF ha sido documentada. La formación de anticuerpos (inhibidores) al factor VIII puede verse en 8-10% de los pacientes con hemofilia A después de la exposición a productos derivados del factor antihemofílico (AHF)

Los iInhibidores del factor VIII son inmunoglobulinas de la clase de cadena pesada de IgG. Las cadenas ligeras de inhibidores del factor VIII son o bien únicamente kappa (más común), únicamente lambda, o ambos. La reacción entre los inhibidores del factor VIII VIII y factor parece ser dependiente del tiempo y conduce a la producción de dos tipos de inhibidores, Tipo I y Tipo II.

Los inhibidores Tipo I o simples tienen una cinética de segundo orden, donde la cantidad de anticuerpo está relacionada linealmente con el factor VIII residual después de la incubación de factor VIII y el inhibidor de plasma. Los inhibidores de tipo II son normalmente autoanticuerpos en lugar de aloanticuerpos hemofílicos. Con inhibidores de tipo II, la interacción entre el inhibidor y el factor VIII es variable y no llega a un punto final estable. Algunos factor VIII puede permanecer medible, pero si se añade más factor VIII puede ser parcialmente inactivada. Esto puede ser debido a la disociación parcial del complejo factor VIII-inhibidor. La prueba de detección más común para los inhibidores es el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT); el tiempo de coagulación en comparación con los controles se prolonga en la presencia de inhibidores. Los ensayos cuantitativos miden la cantidad de factor VIII inactivado por plasma del paciente bajo ciertas condiciones. Una unidad de inhibidor se define como el recíproco de la dilución de plasma del paciente que neutraliza una parte específica del factor VIII. La prueba más común de este tipo es el método Bethesda.

Los iInhibidores de tipo I pueden ser cuantificados por este método. La cantidad de inhibidores de tipo II sólo puede ser aproximada. La administración de altas dosis en bolo o infusiones continuas es generalmente efectiva en pacientes con un nivel de inhibidor de < 5 unidades Bethesda (BU) / ml y algunas veces es exitoso en pacientes con inhibidores de niveles de 10-20 BU / ml. En algunos casos las dosis altas de AHF, administrados rápidamente, pueden ser capaces de actuar en el proceso de la coagulación antes de que se neutralice por los inhibidores. Los pacientes con inhibidores requieren una estrecha vigilancia de la concentración plasmática del factor VIII para determinar la dosis adecuada de AHF.

 

 
 

PRESENTACIONES

Antihemophilic Factor, AHF, Factor VIII Alphanate�, Bioclate�, Helixate� FS, Hemofil�, Humate-P�, Hyate:C�, Koate�-HP, Kogenate� FS, Monarc-M�, Monoclate-P�, Recombinate�, ReFacto� | Alphanate�, Bioclate�, Helixate�, Hemofil�, Humate-P�, Hyate:C�, Koate�-HP, Kogenate�, Monarc-M�, Monoclate-P�, Recombinate� | Profilate Osd� | Profilate Sd�

 

 
 

REFERENCIAS

  • Leon LW. Hemophilia A. N Engl J Med 1994;330:38�47.
  • Kessler CM. Factor VIII inhibitors - an algorithmic approach to treatment. Semin Hematol 1994;31 (2 Suppl 4):33�36.
  • de Biasi R, Rocine A, Quirino A, et al. The impact of a very high purity factor VIII concentrate on the immune system of HIV-infected haemophiliacs: a randomized, two-year comparison with a high purity concentrate. Haemophilia 1996;2:82�7.
  • Kasper CK. Management of patients with inhibitors, The World Federation of Hemophilia, 1996. Retrieved from the World Wide Web June 24, 1999. http://www.wfh.org/inhib.html#Measurement of Inhibitors.

 
  Monografía revisada el 5 de noviembre de 2016 .Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina).
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