DESCRIPCION

El factor recombinante VIIa, (rFVIIa) es una glicoproteína similar al factor VII derivado del plasma humano, un factor de coagulación dependiente de vitamina K. El factor VIIa recombinante se compone de 406 residuos de aminoácidos con un peso molecular de 50 kD. El gen para el factor VII humano ha sido clonado y se expresa en células de riñón de hámster (células BHK). El producto recombinante se excreta en forma de cadena sencilla en los medios de cultivo de bovino y, a continuación es convertido proteolíticamente por autocatálisis a la forma activo de dos cadenas, el rFVIIa, durante un proceso de purificación cromatográfica. El proceso de purificación elimina cualquier virus exógenos. El tratamiento de episodios de sangrado con rFVIIa en pacientes con hemofilia es un tratamiento farmacológico en comparación con la terapia de reemplazo. El uso de rFVIIa en pacientes de hemofilia es beneficioso debido a la disminución del riesgo de infecciones víricas, reacciones alérgicas, y complicaciones tromboembólicas en comparación con el tratamiento con plasma fresco congelado, con factores derivados de animales, o con concentrados de factor IX.

Los pacientes con hemofilia A y B en los que han fracasado otros tratamientos consiguen la hemostasia después del tratamiento con rFVIIa en 75-84% de los casos. El factor VIIa recombinante también se ha utilizado en el tratamiento de la deficiencia de factor VII, en enfermedad de von Willebrand, y en las hemorragias en pacientes con trombocitopenia grave. El factor recombinante VIIa también normaliza el tiempo de protrombina prolongado en pacientes con enfermedad hepática o tratados con dosis excesivas. de warfarina.

Hay informes de casos que describen la eficacia de rFVIIa en el tratamiento del Síndrome de Bernard-Soulier y en la trombastenia de Glanzmann. Una de las limitaciones de tratamiento de FVIIa recombinante es el corto intervalo entre dosis requerido para proporcionar niveles terapéuticos. El uso de infusiones continuas de rFVIIa permiten reducir en un 50% de la cantidad de rFVIIa requerida en comparación con las inyecciones intermitentes.

Mecanismo de acción: El factor VIIa recombinante (rFVIIa) funciona igual que el factor nativo VII activado (FVIIa) en el plasma. El factor VIIa recombinante puede ejercer sus efectos a través de mecanismos dependientes o independientes del factor tisular (TF) o, más probablemente, mediante una combinación de estos mecanismos. El factor tisular TF normalmente se encuentra en las capas más profundas de la pared vascular sin ningún contacto directo con la circulación.

Los niveles de FVIIa son constitutivamente bajos en el suero representando alrededor del 1% (4 mg/ml) de la cantidad total de proteína del factor VII. En el sitio de la lesión del tejido, forman complejos de TF y FVIIa iniciando la cascada de coagulación extrínseca mediante la activación del factor IX y del factor X. El factor Xa, en combinación con otros factores, a continuación, convierte la protrombina en trombina conduciendo a la formación de un tapón hemostático y la hemostasia local mediante la conversión de fibrinógeno en fibrina. Con los niveles obtenidos terapéuticamente, rFVIIa activa suficiente factor IX y X en la superficie de las plaquetas activadas para restaurar la formación de trombina por las plaquetas. Esto permite que cada una de las plaquetas para produzca más trombina conduciendo a una red de fibrina estable incluso en la ausencia de un tapón de plaquetas inicial. La localización del rFVIIa en las plaquetas activadas tendería a restringir la actividad de rFVIIa a los sitios lesionados. Además, la actividad de superficie del rFVIIa en las plaquetas podría explicar su efecto en pacientes con trombocitopenia y defectos de la función plaquetaria.

La administración de rFVIIa reduce el tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) en pacientes con deficiencia de factor VII y pacientes con hemofilia. La administración de rFVIIa acorta el TTPa prolongado en pacientes con hemofilia A/B con inhibidores; Sin embargo, la normalización no suele ser observado en las dosis indicadas para inducir mejoría clínica. Estos cambios no dan como resultado una hipercoagulabilidad eventos estatales o trombóticos ya que la actividad de rFVIIa parece estar restringido al sitio de la lesión. La cantidad de trombina y el factor Xa generado en la presencia de rFVIIa no es más alta que en el plasma normal. El inicio de la generación de factor Xa y la trombina es anterior en presencia de rFVIIa que sin rFVIIa.

Farmacocinética: El factor VIIa recombinante (rFVIIa) se administra por vía intravenosa. El nivel de actividad sérica máxima del FVII después de una dosis de 70 mg/kg de rFVIIa inicial es de 20 U/ml (rango 13-35 U/ml) y después de una dosis de 35 mg/kg de rFVIIa, de 10,8 U/ml (intervalo 8-15 U/ml).

La mediana del aclaramiento de rFVIIa es 33 ml/kg/ h con un rango de 27-49 ml/kg/h. El tiempo de residencia medio de rFVIIa es de 3,0 horas y la semi-vida de unas 2,3 horas. El factor VIIa recombinante tiene una mediana en la recuperación de plasma in vivo de 44%. La mayoría de los estudios utilizan una concentración de FVII objetivo del tratamiento de 10 U/ml una concentración de al menos 6-8 U/ml puede ser hemostática. Por lo tanto,la dosis de rFVIIa de 35 mg/kg debe ser hemostática en la mayoría de los pacientes; Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los resultados varían ampliamente entre los pacientes. Debido a la corta vida media, la actividad rFVII cae rápidamente por debajo de un nivel hemostático y los pacientes pueden estar en riesgo de sangrado. El tiempo de protrombina (PT) también se utiliza para monitorizar el tratamiento con rFVIIa. El PT muestra una correlación negativa con niveles plasmáticos de FVII hasta 6.5 U/ml. Los s niveles plasmáticos por encima de este rango no se reflejan por el PT. Al final del intervalo de dosificación y durante todo el tratamiento con rFVIIa el PT debe ser < 8-7 segundos.

Toxicidad: La actividad clastogénica del factor de coagulación VIIa (recombinante)) se evaluó en dos estudios in vitro (linfocitos humanos cultivados) e in vivo (prueba de micronúcleo de ratón). Ninguno de estos estudios indicó una actividad clastogénica del factor de coagulación VIIa (recombinante))

No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad crónica se han realizado con e factor de coagulación VIIa (recombinante)).

Un estudio de reproducción en ratas macho y hembra a dosis de hasta 30 mg/kg/día no tuvo efecto sobre la conducta de apareamiento, la fertilidad, o las características de camada.

Para el tratamiento de la hemorragia (por ejemplo, hemartrosis, sangrado quirúrgico) o como profilaxis de sangrado antes de procedimientos invasivos en la hemofilia A o hemofilia B o en pacientes con inhibidores del factor VIII o factor IX.

Administracion intravenosa (bolo iv.):

• Adultos, adolescentes y niños: 90 mg/kg en bolo IV cada 2 horas hasta que se consigue la hemostasia. En los ensayos clínicos la dosis entre 35-120 mg / kg IV se han utilizado con éxito. La dosificación se debe ajustar en base a la gravedad de la hemorragia y el grado de hemostasia logrado. Para las hemorragias graves, el tratamiento debe continuar cada 3-6 horas después de lograr la hemostasia para mantener el tapón hemostático.

Administración intravenosa (infusión continua):

• Adultos, adolescentes y niños: 90 mg/kg en bolo IV seguido de una infusión continua IV, donde la tasa de la infusión continua se basa en los datos farmacocinéticos tras la administración de la dosis en bolo IV 90 mg / kg. Las muestras extraídas antes, 10, 30, 60, 120, y 240 minutos después de la dosis en bolo se usan para determinar el espacio libre. A continuación se calcula la velocidad de infusión utilizando la siguiente fórmula: velocidad de infusión (U/kg/h) = aclaramiento (ml/kg/h) x concentración en estado estacionario (U/ml). La concentración objetivo es de 10 U/ml para el primer día del postoperatorio

Tratamiento de los pacientes con hemorragia por trombocitopenia

Administracion intravenosa:

• Adultos: En un estudio, 50 mg/kg o 100 mg/kg IV en bolo en una sola dosis redujeron el sangrado y/o detuvieron la hemorragia en 8 pacientes (9 episodios hemorrágicos) con recuentos de plaquetas < 35.000/mm3. En pacientes con un recuento de plaquetas > 20,000/mm3, la reducción del sangrado fue más pronunciada.

Para la reversión de la anticoagulación oral, la sobredosis de cumarina toxicidad o como profilaxis de sangrado en pacientes con coagulopatía debido a crónica enfermedad hepática:

Administración intravenosa:

• Adultos: en un estudio piloto, varios voluntarios sanos recibieron acenocumarol para alcanzar un INR > 2 y luego se les dio una dosis del factor VIIa recombinante (rFVIIa) de 5 a 320 mg/kg IV La dosis de 5 mg/kg de rFVIIa consiguió la normalización del tiempo de protrombina (PT) y el INR. La duración en la que estos parámetros permanecieron normalizado es dosis-dependiente. De acuerdo con los resultados de este estudio, se requieren dosis del factor VIIa de > 80 mg/kg para mantener el PT y el INR normalizados durante 6 horas. En un estudio preliminar, 10 pacientes cirróticos con los valores de INR > 2,0 después de la administración de la vitamina K 10/ mg IM fueron tratadps con rFVIIa en dosis de 5, 20 y 80 mg/kg IV en el día 2, 15, y 22 después de la inyección de la vitamina K, respectivamente. Después de dosis de rFVIIa 5, 20, y 80 mg/kg IV, se determino el PT normalizado para 2, 6 y 12 horas, respectivamente. El TTPA se normalizó después de la administración de rFVIIa 20 y 80 mg/kg, pero no después de la dosis de 5 mg/kg

Para el tratamiento de la hemorragia o sangrado como profilaxis durante la cirugía o procedimientos dentales en pacientes con severa deficiencia de factor VII

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis de 15-30 mg/kg IV cada 4-6 horas ha tenido éxito en el tratamiento de episodios hemorrágicos (sistema nervioso central o hemorragias internas, hemartrosis) en asociación con la cirugía en pacientes con deficiencia de factor VII severa

Para el tratamiento de la hemorragia y la profilaxis de sangrado en pacientes con la enfermedad de von Willebrand severa:

Administración intravenosa:

Adultos: la experiencia con el factor VIIa en pacientes con enfermedad de von Willebrand es limitada. Dos pacientes fueron tratados con ácido tranexámico y el factor VIIa 150-200 mg/kg IV seguidos inicialmente por 90 mg/kg IV cada 2 horas durante 48 horas durante y después de extensa cirugía dental. Este tratamiento proporciona una hemostasia eficaz en estos pacientes.

Los pacientes con insuficiencia renal: no se dispone de directrices específicas para los ajustes de dosis

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El factor VIIa recombinante no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad a las proteínas de bovino, del hámster o murinas. El factor VIIa recombinante contiene trazas de proteínas derivadas de los procesos de fabricación y de purificación tales como IgG de ratón (máximo de 1,2 ng/mg), IgG bovina (máximo de 30 ng/mg) y proteínas a partir de células de riñón de hámster y los medios de cultivo de suero de ternera (máximo de 19 ng/mg).

Los pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID), arteriosclerosis avanzada, traumatismo por aplastamiento, o septicemia pueden tener un mayor riesgo de desarrollar acontecimientos trombóticos durante el tratamiento con el factor VIIa recombinante (rFVIIa), debido a que circula el factor tisular (TF) predisponente a una coagulopatía. El riesgo real de eventos trombóticos con el tratamiento con rFVIIa se considera bajo. Los pacientes que reciban rFVIIa deben ser controlados para detectar signos o síntomas de la activación del sistema de coagulación o de trombosis. Cuando hay confirmación de laboratorio de coagulación intravascular en la presencia de la enfermedad tromboembólica, la dosis de rFVIIa debe reducirse o el tratamiento se debe detener. Debido a los limitados estudios clínicos que abordan claramente el efecto post-hemostático de la dosificación deben tomarse precauciones durante el tratamiento prolongado con factor VIIa recombinante.

El factor VIIa recombinante se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados del rFVIIa en mujeres embarazadas. El uso del rFVIIa durante el embarazo debe limitarse a situaciones en las que el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Se ha administrado factor VII mujeres embarazadas con deficiencia de factor VII, durante los períodos periparto y posparto para minimizar el sangrado.

No se sabe si el factor VIIa recombinante es excretado en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

En algunos casos, las pruebas de laboratorio tales como el tiempo de tromboplastina activada (aPTT) no se pueden correlacionar con la respuesta clínica del tratamiento con factor VIIa recombinante (rFVIIa). Se debe esperar un tiempo de protrombina acortada (PT). La normalización de estos parámetros no puede ocurrir ya que la actividad de rFVIIa se limita al sitio de hemorragia.

INTERACCIONES

El riesgo de la posible interacción entre el factor VIIa recombinante (rFVIIa) y concentrados del factor IX no se ha evaluado adecuadamente. Debe ser evitado el uso simultáneo de concentrados de factor IX activado

Aunque no se han realizado estudios específicos, el uso combinado de rFVIIa y tratamientos antifibrinolíticos (p.ej, ácido tranexámico, ácido aminocaproico) se ha llevado a cabo de forma segura.

El factor VIIa recombinante puede revertir el efecto anticoagulante de la warfarina. Debido a las diferencias de laboratorio en los reactivos de ensayo utilizados, los análisis de tiempo de protrombina (PT), el tiempo de tromboplastina parcial (TTPA), y el factor VII en el plasma pueden variar. El tratamiento con el factor VIIa recombinante (rFVIIa) se ha demostrado que disminuye los valores de TP y TTPA en pacientes con hemofilia A/B.

REACCIONES ADVERSAS

El factor VIIa recombinante (rFVIIa) es bien tolerado en pacientes con hemofilia A o B con inhibidores. Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas en > 5% de los pacientes: fiebre (16%), sangrado no específica (15%), hemartrosis (14%), disminución de los niveles de fibrinógeno en suero (10%) e hipertensión (9%).

Otros eventos adversos que ocurren en el 1% de los pacientes incluyen artrosis, alteraciones de la coagulación, coagulación intravascular diseminada (CID), edema, aumento de la fibrinólisis, dolor de cabeza, hipotensión, reacciones en el lugar de inyección, dolor, neumonía, la disminución de los niveles de protrombina, prurito, púrpura, erupción (sin especificar), función renal anormal, bradicardia sinusal, y náuseas/vómitos.

Acontecimientos adversos graves en relación posible, probable o desconocida con el rFVIIa se observaron en 14 (4,7%) de los pacientes durante los ensayos clínicos. De estos pacientes, 6 murieron ya sea debido a un empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, complicaciones de la anestesia durante proctoscopia, insuficiencia renal que complicadsa con sangrado retroperitoneal, ruptura de un absceso resultante en una sepsis y CID, neumonía o hematoma esplénica y hemorragia GI.

Han sido reportadas reacciones anafilactoides en pacientes tratados con el factor VIIa recombinante (rFVIIa) más comunes en los pacientes que recibían tratamiento para la deficiencia de factor VII. No parece que los anticuerpos contra el rFVIIa se forman en pacientes con hemofilia A, hemofilia B, o pacientes hemofílicos con inhibidores adquiridos.

Los pacientes con deficiencia de factor VII pueden representar un grupo de pacientes que están en mayor riesgo para el desarrollo de anticuerpos contra rFVIIa. La formación de anticuerpos ha sido reportado en un paciente con deficiencia de factor VII que recibió una sobredosis de rFVIIa. [

En los ensayos clínicos con el factor VIIa recombinante (rFVIIa), se informó de trombosis en 2 pacientes. Los datos in vitro sugieren que el riesgo de hipercoagulabilidad (según lo determinado por la formación de trombina libre) es baja con el tratamiento con rFVIIa. [2419]

La infusión continua del factor recombinante VIIa (rFVIIa) ha sido asociado con flebitis. Esto puede evitarse mediante la administración de una infusión de heparina (5 U/ml) a través de una vía en Y o mediante la adición de heparina de bajo peso molecular (10 anti-Xa U/ml) en la infusión de rFVIIa reconstituido.

PRESENTACION

Factor VIIa Recombinante, NovoSeven® 1 2 mg, 2. 4 mg y 4. 8 mg per vial

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Monografía creada el 16 de Junio de 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).