DALFAMPRIDINA
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DALFAMPRIDINA |
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DESCRIPCION La dalfampridina es un bloqueante del canal de potasio, que se presenta como un comprimido de liberación prolongada para la administración oral dos veces al día conteniendo 10 mg del fármaco.Está indicado como tratamiento para mejorar el caminar en pacientes adultos con esclerosis múltiple (EM). Mecanismo de acción: El mecanismo por el cual la dalfampridina ejerce su efecto terapéutico no ha sido completamente dilucidado. La dalfampridina es un bloqueador de canales de potasio de amplio espectro. En estudios con animales, se ha demostrado que el fármaco aumenta la conducción de los potenciales de acción en los axones desmielinizados mediante la inhibición de los canales de potasio. La dalfampridina prolonga el intervalo QTc y no tiene un efecto clínicamente importante en la duración del QRS. Farmacocinética: la dalfampridina administrada por vía oral se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal. No se ha evaluado la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de liberación prolongada, pero la biodisponibilidad relativa es del 96% en comparación con una solución oral acuosa. La tableta de liberación prolongada retrasa la absorción de la dalfampridina en relación con la formulación de la solución, dando un aumento más lento las concentraciones plasmáticas, sin efecto sobre el grado de absorción (AUC). La dosis de 10 mg administrada a voluntarios sanos en ayunas ocasionó unas concentraciones plasmárticas máximas entre 17,3 ng/mL y 21,6 ng/mL a las 3 a 4 horas de poste-administración (Tmax). En comparación, Cmax con la misma dosis de 10 mg de dalfampridina en una solución oral fue de 42,7 ng/mL y ocurrió aproximadamente 1,3 horas después de la administración. La exposición aumenta proporcionalmente con la dosis. La dalfampridina no se une a las proteínas plasmáticas, encontrándose libre en al 97-99%. El volumen aparente de distribución es de 2,6 L/kg. Cuando la dalfampridina se administra con alimentos, se produce un ligero aumento de Cmáx (12-17%) y una leve disminución del AUC (4-7%). Estos cambios en la exposición no son clínicamente significativos, y por lo tanto el fármaco se puede tomar con o sin alimentos. Toxicidad: Se realizaron estudios de carcinogenicidad por vía oral de dos años de dalfampridina en ratones y ratas. En ratones, las dosis administradas (aproximadamente 2, 12,5 y 80 mg/kg/día) se asociaron con exposiciones plasmáticas (AUC) hasta 11 veces el AUC plasmática en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de 20 mg/día. No se observaron pruebas de carcinogenicidad relacionada con las drogas. En ratas, las dosis utilizadas (aproximadamente 2, 6 y 18 mg/kg/día) fueron aproximadamente 1, 3 y 9 veces la dosis máxima recomendada en humanos. Se observó un aumento significativo en los pólipos uterinos a la dosis más alta utilizada. La dalfampridina fue negativa en los estudios de mutagénesis, tanto in vitro (mutación inversa bacteriana, linfoma de ratón TK, aberración cromosómica) como in vivo (médula ósea de ratón, micronúcleos de eritrocitos de rata) La administración oral de dalfampridina (dosis de 1, 3 y 9 mg/kg/día) a las ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento, y continuando en las hembras hasta el día 13 de gestación o el día 21 de la lactancia no dio lugar a efectos adversos en la fertilidad. Se observó una menor viabilidad y peso corporal de las crías a los 9 mg/kg/día. La dosis sin efecto fue similar a la dosis máxima tolerada en ek el hombreUso en poblaciones específicas En los estudios de toxicidad para el desarrollo en ratas y conejos, la dalfampridina se administró por vía oral a dosis de hasta 10 y 5 mg/kg/día, respectivamente, durante el período de organogénesis. Estas dosis son aproximadamente 5 veces el MRHD en un área de superficie corporal (mg/m2) base. No se encontraron evidencias de toxicidad para el desarrollo en ninguna de las especies en las dosis más altas probadas, que eran tóxicas para la maternidad. La administración oral de dalfampridina (a dosis de 1, 3 y 9 a 6 mg/kg/día; dosis alta reducida durante la segunda semana de dosificación) a ratas durante el embarazo y los periodos de lactancia resultó en una disminución de la supervivencia y el crecimiento de las crías. La dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo pre y postnatal en ratas (1 mg/kg) es aproximadamente 0,5 veces el MRHD en una base mg/m2.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Administracion oral Se debe determinar el aclaramiento de creatinina (CrCl) antes de iniciar el tratamiento con dalfampridina y supervisarse al menos anualmente durante el tratamiento El CrCl se puede estimar utilizando la siguiente ecuación (multiplicar por 0,85 para las mujeres): CrCl = (peso en kg) x (140 – edad)/ (72) x creatinina sérica (mg/100 mL) En los pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 51 – 80 mL/min), los niveles plasmáticos de dalfampridina acercarse a los observados con una dosis de 15 mg dos veces al día, y pueden asociarse con un mayor riesgo de convulsiones. Como la insuficiencia renal leve es común después de la edad de 50 años, la estimación de la CrCl es particularmente importante en estos pacientes. Los beneficios potenciales de la dalfampridina se deben considerar cuidadosamente frente al riesgo de convulsiones en estos pacientesnica. La dalfampridina está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CrCl ≤ 50 mL/min).
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La dalfampridina puede causar convulsiones. Se ha observado un aumento de la incidencia de convulsiones con dosis de 20 mg dos veces al día en estudios clínicos controlados de 9 – 14 semanas de duración con dalfampridina en pacientes con EM. La incidencia de convulsiones durante el tratamiento con dalfampridina 15 mg dos veces al día fue más de 4 veces mayor que la incidencia durante el tratamiento con 10 mg dos veces al día). En el período posterior a la comercialización se han notificado convulsiones, que en su mayoría a la dosis recomendada y en pacientes sin antecedentes de convulsiones, y generalmente dentro de días a semanas de iniciar el tratamiento. La dalfampridina se ha evaluado en pacientes con antecedentes de convulsiones o con evidencia de actividad epileptiforme en un EEG, ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Se desconoce el riesgo de convulsiones en pacientes con actividad epileptiforme que podría ser sustancialmente mayor que la observada en los estudios clínicos. La dalfampridina debe suspenderse y no reiniciarse en pacientes que experimentan una convulsión durante el tratamiento La dalfampridina se elimina a través de los riñones principalmente como fármaco inalterado. Debido a que los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (CrCl ≤ 50mL/min) requerirían una dosis inferior a 10 mg dos veces al día y no se disponen de dosis menores de 10 mg, este fármaco está contraindicado. En pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 51 – 80 mL/min), los niveles plasmáticos de dalfampridina pueden acercarse a los observados a una dosis de 15 mg dos veces al día, una dosis que puede asociarse con un mayor riesgo de convulsiones.. La dalfamprina no se debe prescribir con otros derivados de 4-aminopiridina (4-AP, fampridina) puesto que el principio activo es el mismo. Los pacientes deben interrumpir el uso de cualquier producto que contenga 4-aminopiridina antes de iniciar el tratamiento con dalfampridina con el fin de reducir el potencial de reacciones adversas relacionadas con la dosis. La dalfampridina puede causar anafilaxia y reacciones alérgicas severas. Se han descrito insuficiencia respiratori, urticaria y angioedema de la garganta y la lengua. Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de la anafilaxia y se les indicará que suspendan el tratamiento que busquen atención médica inmediata si se presentan estos signos y síntomas.
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La dalfampridina se clasifica entro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de dalfampridina en mujeres embarazadas. La administración de dalfampridina a los animales durante el embarazo y la lactancia resultó en una disminución de la viabilidad y el crecimiento de las crías a dosis similares a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 20 mg/día. La dalfampridina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto
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INTERACCIONES El tratamiento con inhibidores del transporte de cationes orgánicos (OCT2) , como la cimetidina, puede causar una mayor exposición a la dalfampridina. Los niveles elevados de dalfampridina aumentan el riesgo de convulsiones y por lo tanto los beneficios potenciales de laadministración simultánea de OCT2 simultáneamente con dalfampridina se deben considerar frente al riesgo de convulsiones en estos pacientes. No se ha observado ninguna interacción entre dalfampridina y baclofeno.
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REACCIONES ADVERSAS Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacción adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. En tres ensayos clínicos controlados con placebo de hasta 14 semanas de duración, el 4% (15/400) de los pacientes tratados con dalfampridina 10 mg dos veces al día experimentaron una o más reacciones adversas que obligaron a la interrupción del tratamiento en comparación con el 2% (5/238) de los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones adversas fueron dolor de cabeza (AMPYRA 0,5%, placebo 0%), trastorno del equilibrio (dalfampridina 0,5%, placebo 0%), mareos (dalfampridin 0,5%, placebo 0%) y estado confusión dalfampridina 0,3%, placebo 0%).
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Se han notificado tres casos de sobredosis en .los ensayos clínicos controlados con dalfampridina que ocurrienron en dos pacientes con EM. El primer paciente tomó seis veces la dosis actualmente recomendada (60 mg) y fue llevada a la sala de urgencias con estado mental alterado. El segundo paciente tomó una dosis de 40 mg en dos ocasiones separadas. En primera instancia, experimentó una convulsión parcial compleja y, en el segundo caso, un período de confusión. Ambos pacientes se recuperaron al día siguiente sin secuelas. Se han observado varios casos de sobredosis en los que se utilizaron diversas formulaciones de dalfampridina, lo que resultó en numerosos eventos adversos como convulsiones, confusión, temblores, diaforesis y amnesia. En algunos casos, los pacientes desarrollaron estado epilepticus, requiriendo cuidados intensivos. En un informe publicado de un paciente con MS que había ingerido 300 mg de dalfampridina se desarrolló una condición que se asemejó a una encefalitis límbica. Este paciente desarrolló la debilidad, la conciencia reducida, la pérdida dememoria, el discurso hipofónico, y hiperintensidades del lóbulo temporal en MRI. Estos síntomas y la ambulación mejoraron con el tiempo, y la resonancia magnética a los 4 meses después de la sobredosis no demostró más anormalidades de la señal. Al cabo de un año, el paciente continuaba con dificultadades de la memoria a corto plazo y aprendiendo nuevas tareas.
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PRESENTACION Ampyra: comprimidos de 10 mg |
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 19 de febrero 2019. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina
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Tratamiento de la esclerosis múltiple: