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DESCRIPCION
La denileukina
diftitox), es una proteína citotóxica recombinante compuesta
de las secuencias de aminoácido de los fragmentos A y B (Met1-Thr387)-His
de la toxina de la difteria secuencias de fragmentos y las secuencias
de la interleukina-2 (IL-2; Ala1 - Thr133). Se produce
en un por fermentación de un E. coli modificado
genéticamente y tiene un peso molecular de 58 kD. Se utiliza en
el tratamiento de linfoma cutáneo de células T.
Mecanismo
de acción: la denileukina diftitox es una proteína
de fusión diseñada para dirigir la acción citocida
de la toxina de la difteria a las células que expresan el receptor
de IL-2. Los estudios ex vivo han mostrado que después
de la unión al receptor de IL-2 en la superficie celular, la denileukina
diftitox es internalizada por endocitosis mediada por el receptor. La
proteína de fusión se escinde posteriormente, con la consiguiente
liberación de la toxina, lo que resulta en la inhibición
de la síntesis de proteínas y en última instancia,
la muerte celular.
Farmacocinética:
Los parámetros farmacocinéticos asociados con denileukina
diftitox se determinaron en un rango de dosis (3 al 31 mcg/kg/día)
en pacientes con linfoma. La denileukina diftitox se administra como
una infusión IV siguiendo el esquema utilizado en los ensayos clínicos. Después
de la primera dosis, denileukina diftitox muestra un modelo farmacocinético
bicompartimental con una fase de distribución (semi-vida aproximadamente
de 2 a 5 minutos) y una fase terminal (semi-vida de 70 a 80 minutos). La
exposición sistémica es variable pero la farmacocinética
es lineal dentro del rango de dosis señalado. El aclaramiento
medio es aproximadamente 0,6 a 2,0 ml /min/kg y el volumen medio de distribución
es similar al de la sangre circulante (0,06 a 0,09 l/kg). El aclaramiento
medio aumenta entre 2 y a 8 veces a partir del tercer ciclo, lo que corresponde
a una disminución de la exposición de aproximadamente 75%. No
hay evidencia de acumulación entre la primera y la quinta dosis.
Toxicidad:
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico
de la denileukina diftitox. La denileukina diftitox no mostró
evidencia de mutagenicidad en el ensayo de Ames y el ensayo de aberración
cromosómica. No se han realizado estudios para evaluar el
efecto de la denileukina diftitox sobre la fertilidad.
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
La
denileukina diftitox no tiene contraindicaciones. Sin embargo, se presentan
en la mayoría de los pacientes (70.5%) reacciones a la perfusión,
definidas como los síntomas que ocurren dentro de las 24 horas
de la infusión y se resuelven dentro de las 48 horas siguientes
a la última infusión de cada ciclo. Estas reacciones son
menores en el tercer y cuarto ciclo, en comparación con los dos
primerod. Debe estar disponible un equipo de reanimación durante
la administración de denileukina diftitox suspendiendo la infusión
si se presentan reacciones graves.
El
síndrome de fuga capilar se define como la aparición de
al menos 2 de los 3 síntomas siguientes: hipotensión, edema
y albúmina en suero <3,0 g/dl) en cualquier momento durante
el tratamiento con denileukina diftitox. Estos síntomas no
están obligados a ocurrir simultáneamente para ser caracterizados
como prueba del síndrome de fuga capilar. Este síndrome
se presenta en un tercio de los pacientes y en muchos casos se requiere
la inmediata hospitalización.
El
inicio de los síntomas en pacientes con síndrome de fuga
capilar se puede retrasar, ocurriendo hasta 2 semanas después de
la infusión. Los síntomas pueden persistir o empeorar
después de la interrupción del tratamiento con denileukina
diftitox. Se recomienda evaluar regularmente a los pacientes para comprobar
si hay aumento de peso, aparición o empeoramiento de edema, hipotensión
(incluyendo cambios ortostáticos) y monitorizar los niveles de
albúmina en suero antes de la iniciación de cada ciclo de
la terapia. No administrar denileukina diftitox si los niveles de albúmina
sérica son inferiores a 3,0 g / dl Pérdida Visual.
Se
ha reportado después de la administración de denileukina
diftitox un pérdida de la agudeza, por lo general con la pérdida
de la visión del color, con o sin moteado pigmentario de la retina. Aunque
en algunos casos estos efectos son reversibles, la mayoría de los
pacientes informaron de discapacidad visual persistente.
CD25
expresión tumoral y Evaluación
Antes de la administración de denileukina diftitox se debe confirmar
que las células malignas del paciente expresan CD25
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REACCIONES
ADVERSAS
Debido
a los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones
muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en el caso
de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas
en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no
reflejar los índices observados en la práctica.
Las
reacciones adversas más frecuentes observadas con la denileukina
diftitox en más del 20%) de los pacientes fueron fiebre, náuseas,
fatiga, escalofríos, vómitos, diarrea, dolor de cabeza,
edema periférico, tos, disnea y prurito. Las
reacciones adversas más frecuentes fueron el síndrome
de fuga capilar (11,1%), reacciones a la infusión (8,1%), y
cambios en la visión como pérdida de la agudeza
visual (4%). El tratamiento con denileukina diftitox
se interrumpió en el 28,2% de los pacientes debido a reacciones
adversas.
Como
muestra la tabla siguiente, las reacciones adversas observada en los
estudios clinicos fueron dosis-dependientes.
| REACCIONES
ADVERSAS |
Placebo
N = 44
N (%)
|
denileukina
diftitox)
9 mcg/ kg
N = 45
N (%)
|
denileukina
diftitox)
18 mcg / kg
N = 55
N (%)
|
| Pirexia |
7
(15.9) |
22
(48,9) |
35
(63,6) |
| Náusea |
10
(22,7) |
21
(46,7) |
33
(60,0) |
| Escalofríos |
9
(20,5) |
19
(42,2) |
26
(47,3) |
| Fatiga |
14
(31,8) |
21
(46,7) |
24
(43,6) |
| Vómitos |
3
(6,8) |
6
(13,3) |
19
(34,5) |
| Dolor
de cabeza |
8
(18.2) |
13
(28,9) |
14
(25,5) |
| Edema
periférico |
10
(22,7) |
9
(20,0) |
14
(25,5) |
| Diarrea |
4
(9,1) |
10
(22,2) |
12
(21,8) |
| Anorexia |
2
(4.5) |
4
(8,9) |
11
(20,0) |
| Erupción |
2
(4.5) |
11
(24,4) |
11
(20,0) |
| Mialgia |
2
(4.5) |
8
(17,8) |
11
(20,0) |
| Tos |
3
(6,8) |
9
(20,0) |
10
(18,2) |
| Prurito |
4
(9,1) |
7
(15.6) |
10
(18,2) |
| El
dolor de espalda |
1
(2.3) |
7
(15.6) |
10
(18,2) |
| Astenia |
2
(4.5) |
8
(17,8) |
10
(18,2) |
| Hipotensión |
1
(2.3) |
3
(6,7) |
9
(16,4) |
| Infección
del tracto respiratorio superior |
5
(11.4) |
6
(13,3) |
7
(12,7) |
| Mareo |
5
(11.4) |
5
(11.1) |
7
(12,7) |
| Artralgia |
5
(11.4) |
7
(15.6) |
7
(12,7) |
| Dolor |
3
(6,8) |
5
(11.1) |
7
(12,7) |
| Dolor
de pecho |
1
(2.3) |
2
(4.4) |
7
(12,7) |
| Disgeusia |
1
(2.3) |
0
(0) |
6
(10,9) |
| Disnea |
2
(4.5) |
6
(13,3) |
6
(10,9) |
En el 84% de los sujetos tratados con denileukina se observó
un aumento de alanina aminotransferasa (ALT) y/o de la aspartato
aminotransferasa. En la mayoría de los sujetos, estas elevaciones
de las enzimas se produjeron durante el primer o el segundo ciclo,
Sin embargo, esta elevación de las enzimas se resolvió
sin intervención médica.
En
la mayor parte de los pacientes se observó una respuesta positiva
de los anticuerpos anti-denileukina diftitox. Estos pacientes aumentaron
a casi el 100% con la dosis de 18 mcg/kg/día y a partir del
segundo ciclo. Paralelamente, Mientras tanto, los parámetros
farmacocinéticos disminuyeron sustancialmente (~ 57% Cmax,
AUC ~ 80%), y el aclaramiento aumentó 2 - a 8 - veces.
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REFERENCIAS
- Prince HM, Martin
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Treated With Denileukin Diftitox: Results From 3 Phase
III StudiesClin
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Tratamiento
del linfoma cutáneo de células T persistente o recurrente
cuyas células malignas expresan el componente CD25 del receptor
de IL-2
