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DESCRIPCION
La drotrecogina alfa activada es una forma recombinante de proteína humana C. Una línea celular humana establecida que posee el ADN complementario para la proteína humana inactiva C secreta la proteína zymógeno en el medio de fermentación. La drotrecoginaalfa (activado) es una serina-proteasa con la misma secuencia de aminoácidos que la proteína activada derivada del plasma humano C. Es una glicoproteína de peso molecular de aproximadamente 55 kilodalton, que consiste en una cadena pesada y una cadena ligera unida por un enlace de disulfuro. La drotrecogina alfa (activada) y la proteína activa C derivada del plasma humano tienen los mismos sitios de glicosilación, aunque existen algunas diferencias en las estructuras de glicosilación.
Mecanismo de Acción: la proteína activada C ejerce un efecto antitrombótico mediante la inhibición de los factores Va y VIIIa. Los datos in vitro indican que la proteína C activada puede tener actividad profibrinolítica indirecta a través de su capacidad para inhibir activador de plasminógeno-1 (PAI-1) y puede ejercer un efecto antiinflamatorio limitando la respuesta quimiotáctica de los leucocitos a las citoquinas inflamatorias, un proceso inhibitorio mediado por el receptor de proteína C activado por superficie de células de leucocitos. Además, los datos in vivo sugieren que la proteína C activada puede reducir las interacciones entre los leucocitos y el endotelio microvascular. La fagocitosis bacteriana in vitro por neutrófilos y monocitos no se ve afectada.
Los efectos farmacológicos específicos por los cuales la drotrecogina alfa ejerce su efecto sobre la supervivencia en pacientes con sepsis grave no se entienden completamente. En pacientes con sepsis grave, las perfusiones de drotrecogina alfa de 48 o 96 horas produjeron disminuciones dependientes de la dosis en el dimero D y la IL-6. En comparación con placebo, los pacientes tratados con drotrecogina alfa experimentaron disminuciones más rápidas en los niveles del dimero D, PAI-1, niveles de trombina-antitrombina, protrombina F1.2, IL-6, y aumentos más rápidos en los niveles de proteína C y antitrombina, y normalización del plasminógeno. Según se evaluó por duración de la perfusión, el efecto farmacodinámico máximo observado de drotrecogina alfa en los niveles de dimero D se produjo al final de 96 horas de perfusión para el grupo de tratamiento de 24 ug/kg/hr.
Farmacocinética: la drotrecogina alfa (activada) y la proteína C activada endógena son inactivadas por inhibidores endógenos de la proteasa plasmática. Las concentraciones plasmáticas de proteína C activada endógena en sujetos sanos y pacientes con sepsis grave suelen estar por debajo de los límites de detección.
En pacientes con sepsis grave, las perfusiones de drotrecogina alfa de 12 ug/kg/h 30 ug/kg/h producen concentraciones en estado estacionario (Css) proporcionales a las tasas de perfusión. En el estudio la mediana de aclaramiento de drotrecogina alfa (activada) fue de 40 L/h (rango intercuartil de 27 a 52 L/h) en adultos con sepsis grave. La mediana css de 45 ng/mL (rango intercuartil de 35 a 62 ng/ml) se alcanzó dentro de las 2 horas posteriores al inicio de la perfusión. En la mayoría de los pacientes, las concentraciones plasmáticas de drotrecogina alfa (activada) cayeron por debajo del límite de cuantificación del ensayo de 10 ng/ml dentro de las 2 horas posteriores a la interrupción de la perfusión. El aclaramiento plasmático de drotrecogina alfa (activado) en pacientes con sepsis grave es aproximadamente un 50% mayor que el de sujetos sanos.
Toxicidad: no se han realizado estudios en animales para evaluar la carcinogenicidad potencial de la drotrecogina alfa.
La drotrecogina alfa no fue mutagénica en un estudio de micronúcleos de ratones in vivo en o en un estudio de aberración cromosómica in vitro en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica hepática de rata.
No se ha evaluado el potencial de la drotrecogina alfa para afectar la fertilidad en animales machos o hembras.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
La drotrecogina alfa está indicada para la reducción de la mortalidad en pacientes adultos con sepsis grave (sepsis asociada con disfunción aguda de órganos) que tienen un alto riesgo de muerte.
La drotrecogina alfa se debe administrar por vía intravenosa a una velocidad de perfusión de 24 ug/kg/hr (basada en el peso corporal real) para una duración total de la perfusión de 96 horas. No se recomienda ajustar la dosis en función de las mediciones clínicas o de laboratorio. No se recomienda la escalada de dosis o las dosis de un bolo de drotrecogina alfa.
La drotrecogina alfa se debe administrar a través de una línea intravenosa específica. Las únicas otras soluciones que se pueden administrar a través de la misma línea son cloruro de sodio,0.9% ; Inyección de Ringer lactada, Inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio..
Si se interrumpe la perfusión, la drotrecogina alfa) debe reiniciarse a la velocidad de perfusión de 24 ug/kg/hr.
En caso de sangrado clínicamente importante, detenga inmediatamente la perfusión
La drotrecogina alfa no está indicada en pacientes adultos con sepsis grave y un menor riesgo de muerte. La drotrecogina no está indicada en pacientes pediátricos
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La drotrecogina alfa aumenta el riesgo de sangrado y está contraindicado en las siguientes situaciones clínicas en las que el sangrado podría provocar una morbilidad o muerte significativas:
Sangrado interno activo
Accidente cerebrovascular hemorrágico reciente (dentro de 3 meses)
Cirugía intracraneal o intraespinal reciente (dentro de los 2 meses), o traumatismo craneoencefálico grave
Trauma con un mayor riesgo de sangrado potencialmente mortal
Presencia de un catéter epidural
Neoplasia intracraneal o lesión en masa o evidencia de hernia cerebral
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La drotrecogina alfa se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción animal con la drotrecogina alfa. Igualmente se desconoce si la drotrecogina alfa puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o puede afectar la capacidad de reproducción. En los informes de casos publicados, no se notificaron malformaciones importantes u otros resultados adversos tras el tratamiento la drotrecogina alfa durante el embarazo. Debido al número limitado de embarazos expuestos, estos datos posteriores a la comercialización no estiman de forma fiable la frecuencia o ausencia de resultados adversos. Este fármaco se debe administrar a una mujer embarazada solo si es claramente necesario.
Se desconoce si la drotrecogina alfa (activada) se excreta en la leche materna o se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
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INTERACCIONES
Dado que existe un mayor riesgo de sangrado con la drotrecogina alfa, se debe tener precaución cuando se utiliza con otros medicamentos que afectan a la hemostasia.
Interferencias con los mecanismos de coagulación: drotrecogina alfa tiene un efecto mínimo sobre el tiempo de protrombina (PT). La prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) en pacientes con sepsis grave que reciben la drotrecogina alfa puede deberse a la coagulopatía subyacente, al efecto farmacodinámico del fármaco y/o al efecto farmacodinámico de otros medicamentos simultáneos. El efecto de la drotrecogina alfa en el ensayo APTT depende del reactivo y el instrumento utilizados para realizar el ensayo y del tiempo que transcurre entre la adquisición de la muestra y la realizaxión del ensayo. La drotrecogin alfa activado presente en una muestra plasmática será neutralizado gradualmente por inhibidores endógenos. Debido a estas variables biológicas y analíticas, el APTT no debe utilizarse para evaluar el efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa. La interpretación de la determinación secuencial del PT y/o APTT debe tener en cuenta estas variables.
Debido a que la drotrecogina puede afectar al ensayo APTT, la drotrecogina alfa activada presente en las muestras plasmáticas puede interferir con los ensayos de coagulación de una etapa basados en el APTT (como los ensayos de factor VIII, IX y XI). Esta interferencia puede dar lugar a una concentración de factor medida inferior a la concentración real. La drotrecogin alfa activado presente en muestras plasmáticas no interfiere con los ensayos de los factores de una etapa basados en el PT (como los ensayos de factor II, V, VII y X)
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REACCIONES ADVERSAS
El sangrado es la reacción adversa notificada con mayor frecuencia en los pacientes que reciben el tratamiento con drotrecogina alfa. Los pacientes a los que se administró la drotrecogina alfa como tratamiento para la sepsis grave experimentaron muchos eventos que son secuelas potenciales de las sepsis grave y pueden o no ser atribuibles al tratamiento con el fármaco. En ensayos clínicos graves de sepsis, no hubo tipos de acontecimientos adversos no sangrantes que sugieran una asociación causal con Xigris (drotrecogin alfa).
Los siguientes datos describen la población de 8639 pacientes adultos con sepsis grave expuestos a fármacos de estudio (6506 bajo drotrecogina alfa) y 2133 bajo placebo en 2 estudios controlados con placebo y 2 abiertas con drotrecogina alfa. La población tenía entre 18 y 99 años, de los cuales el 42% eran mujeres y el 58% eran hombres. El origen étnico/racial de estos pacientes fue el siguiente: 79,5% caucásico, ascendencia africana 5,8%, Hispano 5,3%, Este/Sureste Asiático 3,4% y Otro origen 6,0%. Estos estudios utilizaron el régimen de dosis estándar de 24 ug/kg/h durante 96 horas de duración total de la perfusión.
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En estos ensayos se observaron eventos hemorrágicos graves durante el período de estudio de 28 días en el 3,5% de Los pacientes tratados con drotrecogins alfa y el 2,0% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. La diferencia en el sangrado grave entre la drotrecogina alfa y placebo se produjo principalmente durante el período de perfusión. Los eventos hemorrágicos graves incluyeron todo tipo de hemorragia intracraneal, cualquier sangrado mortal o potencialmente mortal, cualquier evento de sangrado que requiera la administración de 3 unidades de glóbulos rojos por día durante 2 días consecutivos o cualquier evento de sangrado evaluado como un evento adverso grave
Inmunigenidad: en los estudios clínicos graves de sepsis, se recogieron muestras de suero de 1493 pacientes adultos que recibieron placebo o ningún fármaco de estudio y 1855 pacientes adultos que recibieron drotrecogina alfa para la evaluación de anticuerpos de proteína activada antihumana CA/IgG/IgM mediante un inmunoensayo enzimático (ELISA). También se analizaron muestras de plasma de pacientes positivos en este ensayo de detección por su capacidad para neutralizar la actividad de drotrecogins alfa en un ensayo in vitro.
En los 4 estudios clínicos, los pacientes tratados con placebo 1,6% (24/1493) - y 1,5% (27/1855) o drotrecogina alfa mostraron anticuerpos positivos a la proteína C anti-humanos basales y posteriores al inicio. Tres de los 24 pacientes tratados con placebo y 5 de los 27 con drotrecogina alfa dieron positivo para neutralizar los anticuerpos IgG en el ensayo APTT "in vitro" . Las tasas positivas fueron comparables tanto para la proteína C activada antihumana como para el anticuerpo neutralizante entre los pacientes tratados con drotrecogina alfa) y los pacientes tratados con placebo. No se observó una correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con las reacciones adversas entre este número limitado de pacientes. No se observó evidencia de que los anticuerpos C de proteína C activados antihumanos representen una respuesta inmune específica al tratamiento.
Los datos de inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. La incidencia observada de positividad de anticuerpos en un ensayo puede verse influenciada por varios factores, como el diseño del ensayo, el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos con Xigris (drotrecogin alfa) con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.
Re-administración — No ha habido ensayos clínicos patrocinados por la empresa en sepsis grave que estudien específicamente la administración de drotrecogina alfa. No se ha demostrado ni seguridad ni eficacia en este uso. En 2 estudios, no se notificaron reacciones de hipersensibilidad en 10 pacientes que recibieron un segundo curso de drotrecoginaalfa. Las muestras disponibles de seis pacientes adultos con sepsis grave (Estudio 2) que habían recibido un curso previo de drotrecogina alfa se probaron posteriormente y todas fueron negativas para el anticuerpo antihumano de proteína C activado.
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No existe un antídoto conocido para la drotrecogina alfa. En caso de sobredosis, detenga inmediatamente la perfusión y vigile atentamente las complicaciones hemorrágicas
En la experiencia posterior a la comercialización se ha producido un número limitado de informes de errores de medicación con tasa excesiva de infusión durante períodos cortos de tiempo (mediana de 2 horas). No se observaron acontecimientos adversos inesperados durante el período de sobredosis. Sin embargo, esta información es insuficiente para evaluar si la sobredosis de drotrecogina alfa está asociada con un mayor riesgo de hemorragia más allá del observado con la dosis recomendada.
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REFERENCIAS
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Monografía creada el 31 de agosto 2020. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). |
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