DESCRIPCION

La dexmedetomidina es un agonista de los receptores a2 relativamente selectivo con efectos simpaticolíticos, sedantes y analgésicos. Las infusiones de dexmedetomidina se utilizan para la sedación en pacientes con ventilación mecánica en un entorno de cuidados intensivos o como premedicación para la anestesia y la cirugía. La dexmedetomidina se ha administrado a pacientes con ventilación mecánica antes de la extubación, durante la extubación, y después de la extubación. Durante el uso perioperatorio, la dexmedetomidina reduce los requerimientos de las dosis de opioides anestésicos o similares al midazolam, pero su uso puede requerir vasopresores y/o apoyo anticolinérgico para mantener la normalidad de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La infusión de dexmedetomidina beneficia la gestión hemodinámica perioperatoria de los pacientes quirúrgicos de alto riesgo cardiovascular sometidos a cirugía vascular, pero requiere mayor intervención farmacológica intraoperatoria para mantener la presión arterial y la frecuencia cardíaca. En general, la dexmedetomidina tiene efectos farmacológicos similares a la clonidina, otro agonista alfa 2-adrenérgico.

Mecanismo de acción: La dexmedetomidina es un agonista alfa 2 adrenérgico de acción central, relativamente selectivo, con efectos simpaticolíticos, sedantes y analgésicos, pero sin efectos ventilatorios significativos. La selectividad hacia los receptores alfa2 se observa en animales después de administración intravenosa (IV) en infusión lenta en dosis que oscilan desde 10 hasta 300 mg/kg. Después de la infusión intravenosa lenta de dosis muy altas (> 1.000 mg/kg) se observa tanto en la actividad alfa1 y alfa2. La sedación y la analgesia se produce después de la estimulación de los receptores adrenérgicos alfa 2 centrales que inhiben el flujo y el tono simpático. Los efectos sedantes se observan a los 5 minutos después de la administración de dexmedetomidina IV.

La dexmedetomidina, administrada a sujetos sanos, produce una disminución dosis-dependientes de la presión arterial sistólica y diastólica; también reduce la frecuencia cardiaca. Se ha observado una pequeña respuesta inicial hipertensiva con la inyección IV de dosis más altas. La dexmedetomidina no altera la frecuencia respiratoria o la saturación de oxígeno a la dosis recomendada.

Estudios hemodinámicos y la determinación de las catecolaminas sugieren que la dexmedetomidina atenúa la actividad simpática durante el postoperatorio inmediato. Estos efectos simpatolíticos incluyen una reducción de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial, y de las concentraciones de catecolaminas en plasma (por ejemplo, noradrenalina). En consonancia con el agonismo alfa 2-adrenérgico, ocurren con frecuencia hipotensión y bradicardia durante la administración de dexmedetomidina. Este efecto se relaciona tanto con la dosis y la velocidad de infusión.

Farmacocinética: La dexmedetomidina se administra por infusión intravenosa. La dexmedetomidina se distribuye rápidamente a los tejidos con una semi-vida de la fase de distribución rápida de aproximadamente 6 minutos y un gran volumen de distribución. La unión a proteínas plasmáticas de la dexmedetomidina es de aproximadamente 94%. La fracción libre de la dexmedetomidina se reduce significativamente en los sujetos con insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos.

La dexmedetomidina experimenta una biotransformación casi completa, con cantidades mínimas de dexmedetomidina sin cambios excretada en la orina y las heces. El metabolismo hepático implica tanto la glucuronidación directa así como el metabolismo oxidativo. Las principales vías metabólicas de la dexmedetomidina son: N-glucuronidación directa a metabolitos inactivos; hidroxilación alifática (mediado principalmente por CYP2A6) y N-metilación para generar otros seis metabolitos.

La dexmedetomidina exhibe una cinética lineal a dosis terapéuticas; la semi-vida de eliminación terminal (t1/2) es de aproximadamente 2 horas. Alrededor del 95% de la dosis total se recupera en la orina y 4% en las heces nueve días después de la administración IV. En la orina no se detectala dexmedetomidina sin cambios. Aproximadamente el 85% de la dosis total recuperada en la orina se excretadentro de las 24 horas después de la infusión. Los metabolitos formados por N-glucuronidación, hidroxilación alifática, y N-metilación representan aproximadamente el 34%, 14% y 18% de la excreción urinaria acumulativa, respectivamente. Aproximadamente el 28% de los metabolitos urinarios no han sido identificados. La farmacocinética de la dexmedetomidina puede ser alterada en la disfunción renal o hepática, pero no parece estar influenciado por la edad.

La farmacocinética de la dexmedetomidina no es significativamente diferente en los sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) en comparación con sujetos sanos; sin embargo, no se ha evaluado la farmacocinética de los metabolitos de la dexmedetomidina. Dado que la mayoría de los metabolitos se excretan en la orina y muchos no han sido identificados, no se puede descartar que algunos metabolitos activos pueden acumularse en pacientes con insuficiencia renal.

Los sujetos con insuficiencia hepática (Child-Pugh clase A, B o C) muestra un aclaramiento reducido de dexmedetomidina en comparación con sujetos sanos. Los valores del aclaramiento para los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa son aproximadamente el 74%, 64% y 53% de las observadas en los voluntarios sanos, respectivamente. Puede ser necesaria la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

No se observan diferencias en el perfil farmacocinético de fármaco entre jóvenes (18-40 años), pacientes de mediana edad (41-65 años), y sujetos de edad avanzada.(> 65 años).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para la inducción de la sedación y mantenimiento sedación (<= 24 horas) de los pacientes inicialmente intubados y con asistencia respiratoria mecánica durante el tratamiento en una unidad de cuidados intensivos

Administración intravenosa:

• Adultos: Inicialmente, administrar 1,0 mg / kg de carga infusión IV durante 10 minutos, seguido de una infusión de mantenimiento de 0,2 a 0,7 mg / kg / hr IV. La tasa de la infusión de mantenimiento debe ajustarse para alcanzar el nivel deseado de sedación. El uso de infusiones > 24h no ha sido evaluado. La dexmedetomidina reduce los requisitos de otros agentes sedantes tales como midazolam o propofol en pacientes ventilados mecánicamente.
• Ancianos: Considerar la reducción de la dosis de adultos. Valorar la dosificación y velocidad de infusión para lograr los objetivos clínicos deseados. El riesgo de bradicardia e hipotensión es mayor dexmedetomidina siguiente IV en pacientes de edad avanzada.
• Los niños, bebés y recién nacidos: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Límites máximos de dosificación:

• Adultos: No hay información dosis máxima está disponible.

• Ancianos: No hay información dosis máxima está disponible.

• Adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

• Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: Aunque no hay recomendaciones cuantitativas están disponibles, considere reducir la dosis inicial para los pacientes individuales de acuerdo con la gravedad de la insuficiencia hepática. Valorar la dosis para alcanzar los objetivos clínicos.

Los pacientes con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <30 ml / min: Aunque no hay recomendaciones cuantitativas están disponibles, considere reducir la dosis inicial. Valorar la dosis para alcanzar los objetivos clínicos

La hemodiálisis intermitente: La dexmedetomidina es no probable que se elimine mediante hemodiálisis debido a su excreción renal mínima y su extensa unión a las proteínas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Se debe tener precaución cuando se administra la dexmedetomidina a pacientes con bradicardia, bloqueo AV avanzado, síndrome del seno enfermo, u otros trastornos de la conducción AV. Frecuentemente se asocian hipotensión y bradicardia con la infusión de dexmedetomidina. Debido a que la dexmedetomidina puede aumentar la bradicardia inducida por estímulos vagales, el uso profiláctico de la administración IV de agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina) debe ser considerado para modificar el tono vagal. En los ensayos clínicos, la atropina o glicopirrolato fueron eficaces en el tratamiento de la mayoría de los episodios de bradicardia inducida por dexmedetomidina. Sin embargo, algunos pacientes requieren medidas de reanimación más avanzados. Episodios de bradicardia y paro sinusal clínicamente significativos se han asociado con la administración del fármaco a voluntarios jóvenes sanos con alto tono vagal por diferentes vías de administración, incluyendo intravenosa rápida o la administración en bolo.

Se debe tener precaución durante la administración de dexmedetomidina a pacientes con hipotensión, enfermedad renal, enfermedad cerebrovascular o enfermedad cardíaca (incluida la insuficiencia cardiaca), debido a la posibilidad de efectos hipotensores, que pueden empeorar estas condiciones. La hipotensión puede agravar la isquemia en pacientes con enfermedad arterial coronaria o enfermedad cerebrovascular y precipitar un infarto de miocardio, angina de pecho, o accidente cerebrovascular.

La dexmedetomidina se debe utilizar con precaución en pacientes con estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.

Al igual que con otros agentes hipotensores, la dexmedetomidina debe administrarse con precaución en pacientes con obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo. Precaución También se debe utilizar en pacientes con hipertensión no controlada; hipertensión transitoria se ha observado principalmente durante la dosis de carga en asociación con los efectos vasoconstrictores periféricos iniciales de la dexmedetomidina y puede ser asociado con la velocidad de infusión.

Aunque no se ha estudiado específicamente, la interrupción brusca de la dexmedetomidina podría potencialmente conducir a síntomas de abstinencia similares a los reportados para otra alfa-2-adrenérgico, la clonidina. Estos síntomas pueden incluir nerviosismo, agitación y dolores de cabeza, acompañada o seguida de un rápido aumento en la presión arterial y las concentraciones de catecolaminas en el plasma. El uso de dexmedetomidina se limita a duraciones <24 horas.

La dexmedetomidina se debe utilizar con precaución en la insuficiencia suprarrenal. La dexmedetomidina no tuvo efecto sobre ACTH estimulada por la liberación de cortisol en perros después de una sola dosis; sin embargo, después de la infusión subcutánea de la dexmedetomidina durante una semana, la respuesta de cortisol a la ACTH se disminuyó en aproximadamente un 40%.

El aclaramiento dexmedetomidina disminuye con la gravedad de la insuficiencia hepática. Aunque la dexmedetomidina es generalmente dosificado a medida, ldebería ser considerada a reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática

La farmacocinética de la dexmedetomidina no es significativamente diferente en los sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) en comparación con los sujetos sanos. Sin embargo, la farmacocinética de los metabolitos de dexmedetomidina no ha sido evaluada en la disfunción renal. Debe ser considerada la reducción de la dosis debido a la posibilidad de acumulación de metabolitos durante las infusiones dexmedetomidina en pacientes con insuficiencia renal significativa o insuficiencia renal..

La seguridad y eficacia de la dexmedetomidina no han sido establecidas en niños <18 años de edad. El perfil farmacocinético de la dexmedetomidina no se ve alterado por la edad. Sin embargo, en pacientes de edad avanzada, el riesgo de bradicardia e hipotensión es mayor dexmedetomidina después de la administración IV. Por lo tanto, una reducción de la dosis puede ser considerada en pacientes de edad avanzada.

La dexmedetomidina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La dexmedetomidina debe utilizarse durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Se ha observado cuando transferencia placentaria de dexmedetomidina cuando se administra por vía subcutánea a ratas preñadas.

La seguridad de la dexmedetomidina durante el parto no ha sido estudiada. Por lo tanto, no se recomienda la dexmedetomidina durante el parto obstétrico, incluyendo operaciones cesáreas.

No se sabe si la dexmedetomidina se excreta en la leche humana.Cuando la dexmedetomidina se administra por vía subcutánea a ratas lactantes se excreta en la leche. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administre la dexmedetomidina a una mujer que está amamantando.

INTERACCIONES

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado la ausencia interacciones mediadas por el citocromo P450 que puedan ser de relevancia clínica. La co-administración de dexmedetomidina con barbitúricos, benzodiazepinas, anestésicos generales, agonistas opiáceos u otros ansiolíticos, sedantes e hipnóticos es probable que conduzca a un aumento de la depresión del SNC. Estudios específicos han confirmado estos efectos con sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanilo, y midazolam.

No hay interacciones farmacocinéticas entre la dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanilo, y midazolam . Sin embargo, debido a las posibles interacciones farmacodinámicas, cuando se administra conjuntamente con dexmedetomidina, puede ser necesaria una reducción de la dosis de la dexmedetomidina o de la anestesia concomitante, sedante, ansiolítica, hipnótica u opiácea

El uso concomitante de dexmedetomidina con otros depresores del SNC, como el etanol, los antidepresivos tricíclicos, tramadol, fenotiazinas, relajantes musculares, y algunos H1-bloqueadores (por ejemplo, azatadina, bromfeniramina, carbinoxamina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, hidroxizina, metdilazina, fenindamina, prometazina, tripelenamina) podría resultar en efectos aditivos sedantes y posiblemente prolongar la recuperación de la anestesia.

La dexmedetomidina no parece interactuar significativamente con los bloqueadores neuromusculares. En un estudio de 10 voluntarios sanos, la administración de dexmedetomidina durante 45 minutos hasta llegar a una concentración plasmática de 1 ng / ml no dio lugar a aumentos clínicamente significativos en la magnitud del bloqueo neuromuscular con rocuronio.

Aunque la dexmedetomidina se une extensamente a las proteínas (94%), no se traduce en un desplazamiento de la unión en proteínas de los siguientes fármacos: fenitoína, warfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina y digoxina. Además, el potencial para la unión de desplazamiento de la dexmedetomidina por fentanilo, ketorolac, teofilina, digoxina, lidocaína y la proteína se exploró in vitro, y no se observaron cambios insignificantes en la unión a proteínas plasmáticas de la dexmedetomidina.

Antes de la anestesia general, puede seguirse con carbidopa+levodopa siempre y cuando se permita que el paciente tome la medicación oral. Si la terapia a base de levodopa se interrumpe temporalmente, el paciente debe ser observado para detectar signos de síndrome neuroléptico maligno, y la dosis habitual se debe administrar tan pronto como el paciente es capaz de tomar la medicación oral.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas fueron identificadas a partir de los ensayos de infusión continua de dexmedetomidina, controlados con placebo para la sedación en una unidad de cuidados internsivos (387 pacientes recibieron dexmedetomidina). En general, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en el tratamiento para la dexmedetomidina versus placebo incluyeron hipotensión (30% vs 15%), hipertensión, náuseas / vómitos (11% vs 10%), bradicardia sinusal (8% vs 4%), fibrilación auricular (7% vs 6%), fiebre, hipoxia (6% vs 4%), taquicardia sinusal y anemia (3% vs 2%).

El agravamiento de la hipertensión se produjo en < 1% de los pacientes que recibieron dexmedetomidina. Una hipertensión transitoria fue observada principalmente durante la dosis de carga en asociación con los efectos vasoconstrictores periféricos iniciales de la dexmedetomidina. Esta hipertensión transitoria se trata generalmente mediante la reducción de la velocidad de infusión de dexmedetomidina.

Si se requiere intervención médica para la hipotensión o bradicardia inducida por el agonismo alfa-2 el tratamiento puede incluir el disminuir o detener la infusión de dexmedetomidina, la elevación de las extremidades inferiores, y el uso de agentes presores.

Se han asociado con la administración de la dexmetomidina episodios de bradicardia y paro sinusal clínicamente significativos en jóvenes voluntarios sanos con alto tono vagal por diferentes vías de administración, incluyendo intravenosa rápida o la administración en bolo. La dexmedetomidina puede aumentar la bradicardia inducida por estímulos vagales y por lo tanto debe ser considerada la administración IV de agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina) para modificar el tono vagal. En los ensayos clínicos, la atropina o glicopirrolato fueron eficaces en el tratamiento de la mayoría de los episodios de bradicardia inducida por dexmedetomidina. Sin embargo, en algunos pacientes con disfunción cardiovascular significativa, se requieren medidas de resucitación más avanzados.

Otros efectos adversos menos frecuentes de la dexmedetomidina ( < 5%) que se produjeron con mayor frecuencia que con placebo incluyeron: dolor (3% vs 2%), derrame pleural (3% vs 1%), infección (2% vs 1%), leucocitosis (2% frente a <1%), oliguria (2% vs 1%), edema pulmonar (2% frente a <1%), y la sed (2% vs 1%). Además de la mayor incidencia de hipotensión, bradicardia y taquicardia en pacientes que recibieron dexmedetomidina, otros trastornos cardiovasculares que ocurren en < 1% de los pacientes incluyen: bloqueo AV, paro cardiaco, extrasístoles, fibrilación auricular, inversión de onda T, taquicardia supraventricular (SVT), taquicardia auricular, taquicardia ventricular, y arritmia ventricular (no especificado)

Algunos eventos adversos sistémicos clínicamente relevantes pero infrecuentes producidos por la dexmedetomidina incluyen diaforesis, hipovolemia, anestesia ligera y rigores.

Efectos sobre el sistema nervioso central que ocurren en < 1% de los pacientes que recibieron dexmetomidine en estudios de sedación UCI incluyen agitación, confusión, delirio, mareo, alucinaciones o ilusiones, dolor de cabeza, neuralgia, neuritis, letargo, y un trastorno del habla (sin especificar)

Efectos adversos gastrointestinales poco frecuentes (< 1%) incluyen dolor abdominal y diarrea. Xerosis también ha ocurrido con dexmetomidine.

Las anormalidades de laboratorio que ocurren en < 1% de los pacientes que reciben dexmetomidine incluyen enzimas hepáticas elevadas (por ejemplo, GGT, TGO, TGP y fosfatasa alcalina) y la hiperpotasemia.

Los trastornos respiratorios relevantes poco frecuentes (<1%), pero clínicamente relevantes ncluyendo apnea, broncoespasmo, disnea, hipercapnia (acidosis respiratoria), hipoventilación y congestión pulmonar ocurrieron en pacientes que recibieron dexmedetomidina.

En < 1% se reportaron fotopsia y visión anormal (discapacidad visual).

Aunque no se ha estudiado específicamente, la retirada de la dexmedetomidina podría potencialmente conducir a síntomas de abstinencia similares a los reportados para la clonidina, otro agonista alfa-2 adrenérgico. Estos síntomas pueden incluir nerviosismo, agitación y dolores de cabeza, acompañada o seguida de un rápido aumento en la presión arterial y las concentraciones de catecolaminas en el plasma.

El perfil de la toxicidad de la dexmedetomidina a dosis superiores a la dosis recomendada de 0.2 a 0.7 mg/kg/h ha sido evaluado en sujetos sanos. La concentración máxima documentada en sangre fue de aproximadamente 13 veces el límite superior del rango terapéutico. Los efectos adversos notables observados en dos sujetos que alcanzaron las dosis más altas fueron bloqueo AV de primer grado y bloqueo de segundo grado de corazón. En el con el bloqueo AV no se observó compromiso hemodinámico y el bloqueo cardíaco se resolvió espontáneamente en un minuto.

Cinco pacientes recibieron una sobredosis de la droga en los ensayos clínicos de sedación en las UCI. Dos de estos pacientes no reportaron síntomas; un paciente recibió un dosis de carga de 2 mg/kg durante 10 minutos (dos veces la dosis de carga recomendado) y un paciente recibió una infusión de mantenimiento de 0,8 mg/kg/hora. Otros dos pacientes que recibieron una dosis de carga de 2 mg/kg durante 10 minutos, experimentaron bradicardia y/o hipotensión experimentado. Uno de los pacientes que recibieron una dosis de carga en bolo de dexmedetomidina no diluida (194 mg/kg), tuvo un paro cardíaco del que fue reanimado con éxito.

PRESENTACION

Dexmedetomidine Precedex™

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Monografía revisada 10 abril 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).