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DOLASETRON
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DESCRIPCION
El dolasetrón
es un agente antiemético que se administra por vía oral
e intravenosa. La vía oral está indicada para la prevención
de las náuseas vómitos inducidos por la quimioterapia y
para la prevención de las náuseas/vómitos post-operatorios.
La vía inyectable está indicada cuando no es posible la
vía oral. La seguridad y eficacia del dolasetrón es comparable
a otros antieméticos 5-HT3 tales como granisetrón y ondansetrón.
Mecanismo
de acción: el dolasetron y su metabolito activo, hidro-dolasetrón,
bloquean selectivamente los receptores de tipo 3 de la serotonina (5-HT3).
Los receptores 5-HT3 se encuentran en el centro de la zona de activación
de los quimiorreceptores y periféricamente en los terminales del
nervio vago en los intestinos. No se sabe con exactitud si la acción
de dolasetrón está mediada centralmente, periféricamente,
o por una combinación de ambos mecanismos. Las náuseas y
los vómitos durante la quimioterapia, parecen estar relacionada
con la liberación de serotonina por las células enterocromafines
en el intestino delgado. El bloqueo de estas terminaciones nerviosas en
los intestinos impide que las señales alcancen el sistema nervioso
central.
Farmacocinética:
el dolasetron se administra por vía intravenosa o por vía
oral. Tras la administración oral, se absorbe muy bien. Una vez
en la circulación sistémica, el fármaco original
se elimina rápidamente y es completamente metabolizado a hidro-dolasetrón
por la enzima carbonil-reductasaLas concentraciones plasmáticas
máximas de hidro-dolasetrón ocurren aproximadamente 1 hora
después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta
aparente de dolasetrón oral, determinada por las concentraciones
del metabolito activo, es de aproximadamente 75%. Los alimentos no afectan
la biodisponibilidad oral de dolasetrón.
El hidrodolasetrón
se encuentra ampliamente distribuido en el cuerpo y se une a las proteínas
del plasma en un 69-77% (aproximadamente el 50% a la a1-glicoproteína
ácida). Adicionalmente, el metabolismo del hidro-dolasetrón
se lleva a cabo por medio de la isoenzima CYP 2D6 del citocromo P45 a
un metabolito hidroxilado. La CYP3A4 y la flavina-monooxigenasa son responsables
de la N-oxidación del hidro-dolasetrón.
La eliminación
del hidrodolasetrón tiene lugar por múltiples rutas. Dos
terceras partes de la dosis administrada se recupera en la orina y un
tercio en las heces. La semi-vida de eliminación de dolasetrón
y hidro-dolasetrón es < 10 minutos y 8,1 horas, respectivamente.
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Véase
también |
Granisetron |
Ondasetron
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Palonosetron |
Tropisetron |
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INDICACIONES
Y POSOLOGÍA
Para
la prevención o el tratamiento de las náuseas/vómitos:
Para la prevención náuseas/vómitos inducidos por
la quimioterapia:
Administración
intravenosa:
- Adultos:
1.8 mg/kg IV administrados al menos 30 minutos antes de la quimioterapia.
Alternativamente, en los adultos, una dosis fija de 100 mg IV se pueden
administrar en unos 30 segundos.
- Niños
> 2 años: 1.8 mg/kg IV (no más de 100 mg) se
administran al menos 30 minutos antes de la quimioterapia.
- Niños
< 2 años: La seguridad y eficacia no han sido establecidas.
Administración
oral:
- Adultos:
una dosis de 100 mg PO administrada dentro de 1 hora antes de la quimioterapia.
- Niños>
= 2 años de edad: 1.8 mg / kg PO (no más de 100 mg) administrado
dentro de 1 hora antes de la quimioterapia.
- Niños
<2 años: La seguridad y eficacia no han sido establecidas.
Para la prevención de las náuseas/vómitos después
de la operación:
Administración
intravenosa:
- Adultos:
12,5 mg IV, administrada 15 minutos antes de la cesación de la
anestesia.
- Niños>
= 2 años de edad: 0,35 mg / kg IV (no más de 12,5 mg),
administrados 15 minutos antes de la cesación de la anestesia.
- Niños
<2 años: La seguridad y eficacia no han sido establecidas.
Administración
oral:
- Adultos:
100 mg PO se administra dentro de las 2 horas antes de la cirugía.
- Niños>
= 2 años de edad: 1.2 mg / kg PO (no más de 100 mg) se
administra dentro de las 2 horas antes de la cirugía.
- Niños
<2 años: La seguridad y eficacia no han sido establecidas.
Para el tratamiento de las náuseas después de la operación/vómitos:
Administración
intravenosa:
- Adultos:
12,5 mg IV como dosis única. Administrar cuando náuseas
/ vómitos regalos.
- Niños
> 2 años de edad: 0,35 mg/kg IV (no más de 12,5
mg) en dosis única cuando se presentan la náuseas/vómitos.
- Niños
< 2 años: La seguridad y eficacia no han sido establecidas.
Pacientes con insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosis.
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El dolasetron
puede causar cambios en el intervalo ECG (prolongación de los intervalos
PR, QTc, JT y QRS . Estos cambios están relacionados en magnitud
y frecuencia con las concentraciones en sangre del metabolito activo (hidro-dolasetrón)
y son autolimitados cuando disminuyen los niveles plasmáticos.
Algunos pacientes tienen prolongaciones del intervalo de 24 horas o más.
Estas alteraciones
pueden dar lugar a consecuencias cardiovasculares, incluyendo bloqueo
cardíaco o arritmias cardiacas. Aunque éstas rara vez han
sido reportadas, el dolasetron debe administrarse con precaución
en pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación de
intervalos de la conducción cardiaca, particularmente prolongación
del intervalo QT. Esto incluye pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia,
pacientes en tratamiento con diuréticos con potencial para inducir
el desequilibrio electrolítico, los pacientes con síndrome
congénito AT, los pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos
u otros medicamentos que induzcan prolongación de QT, enfermedad
preexistente cardiaca, y altas dosis acumulativas de las antraciclinas.
El dolasetron
ha sido utilizado en niños de 2 años a 16 años. En
general, dolasetrón ha sido bien tolerado en estos pacientes. Las
informaciones sobre la eficacia recogidas en los niños que reciben
quimioterapia para el cáncer son consistentes con los obtenidos
en adultos.
No se dispone
dei nformación sobre la eficacia frente náuseas/vómitos
en los estudios postoperatorios pediátricos. No hay experiencia
en niños menores de 2 años de edad.
Aunque las
reacciones de sensibilidad cruzada han sido reportados en pacientes que
han recibido otros antagonistas del receptor 5-HT3, estas reacciones no
se han visto con dolasetrón.
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EL dolasetron
se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo.
Los estudios en animales no han revelado efectos teratogénicos
asociados con este fármaco. No existen estudios adecuados y bien
controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en animales
no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe
utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.
No se sabe
si dolasetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos
fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución
cuando se administra dolasetrón a mujeres en periodo de lactancia.
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INTERACCIONES
El dolasetron
muestra pocas interacciones con otros medicamentos y se puede coadministrar
con seguridad con los medicamentos usados en la quimioterapia y la cirugía.
El potencial de interacciones clínicamente significativas entre
medicamentos que plantean el dolasetrón y hidrodolasetrón
es bajo, porque hidrodolasetrón se elimina por múltiples
rutas.
La coadministración
de dolasetrón y cimetidina (un inhibidor no selectivo del citocromo
P450) aumentó las concentraciones en sangre de hidrodolasetrón
por 24%.
Las concentraciones
sanguíneas de hidrodolasetrón disminuyeron cuando dolasetrón
se administró concomitantemente con rifampicina (un inductor potente
del citocromo P450).
El aclaramiento
de hidrodolasetrón se redujo en aproximadamente un 27% cuando la
inyección de mesilato de dolasetrón se administró
con atenolol.
En los pacientes
que recibieron dolasetrón concomitantemente con propranolol, no
se observó efecto sobre el aclaramiento del hidrodolasetrón.
Si el dolasetrón
se administra con otros agentes que prolongan los intervalos del ECG,
especialmente el intervalo QTc, como el trióxido de arsénico,
antiarrítmicos, antraciclinas, o cisaprida, pueden observarse efectos
aditivos.
En pacientes
tratados concomitantemente con furosemida, nifedipina, diltiazem, inhibidores
de la ECA, verapamilo, gliburida, y otros agentes utilizados en quimioterapia,
no se demostró efecto sobre el aclaramiento del hidrodolasetrón
El dolasetron
no influye en el tiempo de recuperación de la anestesia
El dolasetrón
no inhibió la actividad antitumoral de cuatro agentes quimioterapéuticos
(cisplatino, 5-fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida) en cuatro
modelos murinos.
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REACCIONES
ADVERSAS
Las reacciones
adversas más comúnmente reportadas por en los pacientes
que recibieron dolasetrón son escalofríos/temblores, diarrea,
mareos, dispepsia, fatiga y dolor de cabeza. Las reacciones adversas en
pacientes que reciben el dolasetrón por vía i.v. son similares
a las de los pacientes que reciben dolasetrón por vía oral
El dolor
de cabeza, la fatiga y la diarrea son más frecuentes en los pacientes
que reciben quimioterapia El dolor de cabeza y los mareos son comunes
en los pacientes postoperatorios. En raras ocasiones se han observado
dolor abdominal, elevación de las enzimas hepáticas, y fiebre
después del tratamiento con dolasetrón.
Los efectos
cardiovasculares son más comunes después de la administración
intravenosa de dolasetrón. Las reacciones que incluyen hipotensión
severa, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal y síncope puede
ocurrir inmediatamente o poco después de la administración
IV.
El hidro-dolasetrón,
el metabolito activo de dolasetrón, puede producir cambios en el
ECG (prolongación del intervalo PR, prolongación de QT,
QRS ensanchamiento). Tras la administración de una sobredosis accidental
de dolasetrón 1000 mg (13 mg/kg) IV, un paciente con melanoma metastásico
y sin condiciones cardíacas y pre-existentes desarrolló
hipotensión severa y mareos dentro de los 40 minutos después
de la inyección.
Después
de la administración IV de dolasetrón puede desarrollarse
una reacción en el lugar de inyección que consiste en dolor
o ardor local. Raras veces se han comunicado isquemia periférica
y flebitis.
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No hay ningún
antídoto específico conocido para el dolasetron, por lo
que en caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado mediante una terapia
de soporte. Se han administrado dosis de hasta 5 mg/kg intravenosamente
o 400 mg por vía oral a voluntarios sanos o a pacientes con cancer
sin efectos secundarios significativos
En un caso
se sobredosis sospechada de dolasetrón inyectable se observó
un bloqueo de segundo grado de la conducción AV. El paciente fue
monitorizado mediante electrocardiografía telemétrica
Se desconoce
si el dolasetron es eliminado por diálisis o hemodiálisis.
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PRESENTACION
Dolasetron
Anzemet® , SANOFI-AVENTIS
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REFERENCIAS
- The Impact of
5-HT3RA Use on Cost and Utilization in Patients with Chemotherapy-Induced
Nausea and Vomiting: Systematic Review of the Literature. Broder MS,
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Park SR, Choi IS, Kim SI, Kim DW, Im SA, Kim TY, Heo DS, Bang YJ, Kim
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- Burmeister MA,
Standl TG, Wintruff M, Brauer P, Blanc I, Schulte am Esch J Dolasetron
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- Kazemi-Kjellberg
F, Henzi I, Tramèr MR. Treatment of established postoperative
nausea and vomiting: a quantitative systematic review. BMC Anesthesiol.
2001;1(1):2.
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Monografía
revisada el 16 de octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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