DOLASETRON

DESCRIPCION

El dolasetrón es un agente antiemético que se administra por vía oral e intravenosa. La vía oral está indicada para la prevención de las náuseas vómitos inducidos por la quimioterapia y para la prevención de las náuseas/vómitos post-operatorios. La vía inyectable está indicada cuando no es posible la vía oral. La seguridad y eficacia del dolasetrón es comparable a otros antieméticos 5-HT3 tales como granisetrón y ondansetrón.

Mecanismo de acción: el dolasetron y su metabolito activo, hidro-dolasetrón, bloquean selectivamente los receptores de tipo 3 de la serotonina (5-HT3). Los receptores 5-HT3 se encuentran en el centro de la zona de activación de los quimiorreceptores y periféricamente en los terminales del nervio vago en los intestinos. No se sabe con exactitud si la acción de dolasetrón está mediada centralmente, periféricamente, o por una combinación de ambos mecanismos. Las náuseas y los vómitos durante la quimioterapia, parecen estar relacionada con la liberación de serotonina por las células enterocromafines en el intestino delgado. El bloqueo de estas terminaciones nerviosas en los intestinos impide que las señales alcancen el sistema nervioso central.

Farmacocinética: el dolasetron se administra por vía intravenosa o por vía oral. Tras la administración oral, se absorbe muy bien. Una vez en la circulación sistémica, el fármaco original se elimina rápidamente y es completamente metabolizado a hidro-dolasetrón por la enzima carbonil-reductasaLas concentraciones plasmáticas máximas de hidro-dolasetrón ocurren aproximadamente 1 hora después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta aparente de dolasetrón oral, determinada por las concentraciones del metabolito activo, es de aproximadamente 75%. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad oral de dolasetrón.

El hidrodolasetrón se encuentra ampliamente distribuido en el cuerpo y se une a las proteínas del plasma en un 69-77% (aproximadamente el 50% a la a1-glicoproteína ácida). Adicionalmente, el metabolismo del hidro-dolasetrón se lleva a cabo por medio de la isoenzima CYP 2D6 del citocromo P45 a un metabolito hidroxilado. La CYP3A4 y la flavina-monooxigenasa son responsables de la N-oxidación del hidro-dolasetrón.

La eliminación del hidrodolasetrón tiene lugar por múltiples rutas. Dos terceras partes de la dosis administrada se recupera en la orina y un tercio en las heces. La semi-vida de eliminación de dolasetrón y hidro-dolasetrón es < 10 minutos y 8,1 horas, respectivamente.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para la prevención o el tratamiento de las náuseas/vómitos:

• Para la prevención náuseas/vómitos inducidos por la quimioterapia:

Administración intravenosa:

• Adultos: 1.8 mg/kg IV administrados al menos 30 minutos antes de la quimioterapia. Alternativamente, en los adultos, una dosis fija de 100 mg IV se pueden administrar en unos 30 segundos.
• Niños > 2 años: 1.8 mg/kg IV (no más de 100 mg) se administran al menos 30 minutos antes de la quimioterapia.
• Niños < 2 años: La seguridad y eficacia no han sido establecidas.

Administración oral:

• Adultos: una dosis de 100 mg PO administrada dentro de 1 hora antes de la quimioterapia.
• Niños> = 2 años de edad: 1.8 mg / kg PO (no más de 100 mg) administrado dentro de 1 hora antes de la quimioterapia.
• Niños <2 años: La seguridad y eficacia no han sido establecidas.

• Para la prevención de las náuseas/vómitos después de la operación:

Administración intravenosa:

• Adultos: 12,5 mg IV, administrada 15 minutos antes de la cesación de la anestesia.
• Niños> = 2 años de edad: 0,35 mg / kg IV (no más de 12,5 mg), administrados 15 minutos antes de la cesación de la anestesia.
• Niños <2 años: La seguridad y eficacia no han sido establecidas.

Administración oral:

• Adultos: 100 mg PO se administra dentro de las 2 horas antes de la cirugía.
• Niños> = 2 años de edad: 1.2 mg / kg PO (no más de 100 mg) se administra dentro de las 2 horas antes de la cirugía.
• Niños <2 años: La seguridad y eficacia no han sido establecidas.

• Para el tratamiento de las náuseas después de la operación/vómitos:

Administración intravenosa:

• Adultos: 12,5 mg IV como dosis única. Administrar cuando náuseas / vómitos regalos.
• Niños > 2 años de edad: 0,35 mg/kg IV (no más de 12,5 mg) en dosis única cuando se presentan la náuseas/vómitos.
• Niños < 2 años: La seguridad y eficacia no han sido establecidas. Pacientes con insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El dolasetron puede causar cambios en el intervalo ECG (prolongación de los intervalos PR, QTc, JT y QRS . Estos cambios están relacionados en magnitud y frecuencia con las concentraciones en sangre del metabolito activo (hidro-dolasetrón) y son autolimitados cuando disminuyen los niveles plasmáticos. Algunos pacientes tienen prolongaciones del intervalo de 24 horas o más. Estas alteraciones pueden dar lugar a consecuencias cardiovasculares, incluyendo bloqueo cardíaco o arritmias cardiacas. Aunque éstas rara vez han sido reportadas, el dolasetron debe administrarse con precaución en pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación de intervalos de la conducción cardiaca, particularmente prolongación del intervalo QT. Esto incluye pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia, pacientes en tratamiento con diuréticos con potencial para inducir el desequilibrio electrolítico, los pacientes con síndrome congénito AT, los pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que induzcan prolongación de QT, enfermedad preexistente cardiaca, y altas dosis acumulativas de las antraciclinas.

El dolasetron ha sido utilizado en niños de 2 años a 16 años. En general, dolasetrón ha sido bien tolerado en estos pacientes. Las informaciones sobre la eficacia recogidas en los niños que reciben quimioterapia para el cáncer son consistentes con los obtenidos en adultos.

No se dispone dei nformación sobre la eficacia frente náuseas/vómitos en los estudios postoperatorios pediátricos. No hay experiencia en niños menores de 2 años de edad.

Aunque las reacciones de sensibilidad cruzada han sido reportados en pacientes que han recibido otros antagonistas del receptor 5-HT3, estas reacciones no se han visto con dolasetrón.

EL dolasetron se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales no han revelado efectos teratogénicos asociados con este fármaco. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

No se sabe si dolasetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra dolasetrón a mujeres en periodo de lactancia.

INTERACCIONES

El dolasetron muestra pocas interacciones con otros medicamentos y se puede coadministrar con seguridad con los medicamentos usados en la quimioterapia y la cirugía. El potencial de interacciones clínicamente significativas entre medicamentos que plantean el dolasetrón y hidrodolasetrón es bajo, porque hidrodolasetrón se elimina por múltiples rutas.

La coadministración de dolasetrón y cimetidina (un inhibidor no selectivo del citocromo P450) aumentó las concentraciones en sangre de hidrodolasetrón por 24%.

Las concentraciones sanguíneas de hidrodolasetrón disminuyeron cuando dolasetrón se administró concomitantemente con rifampicina (un inductor potente del citocromo P450).

El aclaramiento de hidrodolasetrón se redujo en aproximadamente un 27% cuando la inyección de mesilato de dolasetrón se administró con atenolol.

En los pacientes que recibieron dolasetrón concomitantemente con propranolol, no se observó efecto sobre el aclaramiento del hidrodolasetrón.

Si el dolasetrón se administra con otros agentes que prolongan los intervalos del ECG, especialmente el intervalo QTc, como el trióxido de arsénico, antiarrítmicos, antraciclinas, o cisaprida, pueden observarse efectos aditivos.

En pacientes tratados concomitantemente con furosemida, nifedipina, diltiazem, inhibidores de la ECA, verapamilo, gliburida, y otros agentes utilizados en quimioterapia, no se demostró efecto sobre el aclaramiento del hidrodolasetrón

El dolasetron no influye en el tiempo de recuperación de la anestesia

El dolasetrón no inhibió la actividad antitumoral de cuatro agentes quimioterapéuticos (cisplatino, 5-fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida) en cuatro modelos murinos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más comúnmente reportadas por en los pacientes que recibieron dolasetrón son escalofríos/temblores, diarrea, mareos, dispepsia, fatiga y dolor de cabeza. Las reacciones adversas en pacientes que reciben el dolasetrón por vía i.v. son similares a las de los pacientes que reciben dolasetrón por vía oral

El dolor de cabeza, la fatiga y la diarrea son más frecuentes en los pacientes que reciben quimioterapia El dolor de cabeza y los mareos son comunes en los pacientes postoperatorios. En raras ocasiones se han observado dolor abdominal, elevación de las enzimas hepáticas, y fiebre después del tratamiento con dolasetrón.

Los efectos cardiovasculares son más comunes después de la administración intravenosa de dolasetrón. Las reacciones que incluyen hipotensión severa, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal y síncope puede ocurrir inmediatamente o poco después de la administración IV.

El hidro-dolasetrón, el metabolito activo de dolasetrón, puede producir cambios en el ECG (prolongación del intervalo PR, prolongación de QT, QRS ensanchamiento). Tras la administración de una sobredosis accidental de dolasetrón 1000 mg (13 mg/kg) IV, un paciente con melanoma metastásico y sin condiciones cardíacas y pre-existentes desarrolló hipotensión severa y mareos dentro de los 40 minutos después de la inyección.

Después de la administración IV de dolasetrón puede desarrollarse una reacción en el lugar de inyección que consiste en dolor o ardor local. Raras veces se han comunicado isquemia periférica y flebitis.

No hay ningún antídoto específico conocido para el dolasetron, por lo que en caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado mediante una terapia de soporte. Se han administrado dosis de hasta 5 mg/kg intravenosamente o 400 mg por vía oral a voluntarios sanos o a pacientes con cancer sin efectos secundarios significativos

En un caso se sobredosis sospechada de dolasetrón inyectable se observó un bloqueo de segundo grado de la conducción AV. El paciente fue monitorizado mediante electrocardiografía telemétrica

Se desconoce si el dolasetron es eliminado por diálisis o hemodiálisis.

PRESENTACION

Dolasetron Anzemet� , SANOFI-AVENTIS

REFERENCIAS

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