DONEZEPILO

 
 
 

DESCRIPCION

El donepezilo (en forma de clorhidrato) es un inhibidor reversible de la colinesterasa con una estructura química diferente de la de otros inhibidores derivados de la acridina como la tacrina y la rivastigmina. El donezepilo muestra un afinidad unas 1000 veces mayor hacia la colinesterasa que hacia la butirilesterasa y está desprovisto de hepatotoxidad. Además, el donezepilo muestra menos reacciones adversas que la tacrina por tener una mayor afinidad que esta hacia el sistema nervioso central. Adicionalmente, su larga semi-vida plasmática permite tratamientos de una sola dosis al día. El donezepilo ha mostrado la misma eficacia clínica que otros inhibidores de la colinesterasa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Aunque el donezepilo no altera la prognosis a largo plazo de la enfermedad de Alzheimer, parece retardar su institucionalización.

Mecanismo de acción: los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran unos síntomas que se encuentran parcialmente relacionados con déficit colinérgico (por ejemplo, disminución de la memoria y de la capacidad de aprendizaje). Los exámenes del sistema nervioso central en la autopsia de enfermos de Alzheimer han mostrado lesiones colinérgicas en la corteza cerebral e hipocampo, en una región cerebral implicada en la función de la memoria. Se sabe que el sistema colinérgico es importante en la neurotransmisión de aminoácidos excitatorios, actuando como modulador. Aunque en la actualidad no hay cura para la enfermedad de Alzheimer, los inhibidores de la colinesterasa han mostrado retardar el declive de la memoria y de la capacidad para realizar los actos de la vida cotidiana. Este mecanismo requiere de la presencia de neuronas colinérgicas intactas. A medida que progresa la enfermedad de Alzheimer, van desapareciendo esta neuronas y la eficacia de los fármacos inhibidores de la colinesterasa es cada vez menor. No existen evidencias que sugieran que el donezepilo pueda actuar sobre los procesos demenciales que acompañan la enfermedad de Alzheimer.

El donepezilo inhibe selectivamente la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la destrucción de la acetilcolina, aumentando la biodisponibilidad de esta sustancia. Sin embargo, el donezepilo se fija a la enzima mediante un puento de hidrógeno fácilmente hidrolizable por lo que la duración de la inhibición enzimática es corta. Dada la larga semivida plasmática del donezepilo, sus efectos inhibidores son de mayor duración que los mostrados por otros inhibidores. Además, el donezepilo muestra una selectividad mucho mayor hacia la acetilcolinesterasa (ACE) del sistema nervioso central que hacia la butlcholinesterasa (BCE) de la periferia a diferencia de los organofosfatos, las acridinas, carbamatos, fisostigmina y anticolinégicos derivados de amonio cuaternario, que muestran la misma afinidad hacia ambas enzimas.

Farmacocinética:

  • Absorci�n: Los niveles plasm�ticos m�ximos se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas tras la administraci�n oral. Las concentraciones plasm�ticas y el �rea bajo la curva se incrementan proporcionalmente con las dosis. La semivida de eliminaci�n es aproximadamente de 70 horas, por lo tanto, la administraci�n de dosis �nicas diarias m�ltiples da lugar a una aproximaci�n gradual al estado estable. La aproximaci�n al estado estable se alcanza en el intervalo de las tres semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez en el estado estable, las concentraciones plasm�ticas de donepezilo clorhidrato y la actividad farmacodin�mica relacionada muestran poca variabilidad a lo largo del curso del d�a. El alimento no afect� la absorci�n de donepezilo clorhidrato.
  • Distribuci�n: Aproximadamente el 95% de donepezilo clorhidrato est� unido a las prote�nas plasm�ticas humanas. No se conoce la uni�n a las prote�nas plasm�ticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribuci�n de donepezilo clorhidrato en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente. Sin embargo, en un estudio de equilibrio de masas llevado a cabo en varones voluntarios sanos, a las 240 horas de la administraci�n de una dosis �nica de 5 mg de donepezilo clorhidrato 14C-radiomarcado, aproximadamente el 28% de la dosis permanec�a sin recuperar. Esto indica que donepezilo clorhidrato y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismo durante m�s de 10 d�as.
  • Metabolismo/excreci�n: Donepezilo clorhidrato se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por el sistema citocromo P-450 hasta m�ltiples metabolitos, no todos ellos identificados. Tras la administraci�n de una dosis �nica de 5 mg de donepezilo clorhidrato 14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como donepezilo clorhidrato inalterado (30%), como 6-O-desmetildonepezilo (11%, �nico metabolito que muestra una actividad similar a la de donepezilo clorhidrato), como donepezil-cis-N-oxido (9%), como 5-O-desmetildonepezilo (7%) y como el conjugado glucur�nido del 5-O-desmetildonepezilo (3%). Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada en la orina (17% como donepezilo inalterado) y un 14,5% fue recuperada en las heces, indicando que la biotransformaci�n y la eliminaci�n urinaria son las v�as principales de eliminaci�n. No hay evidencia que sugiera una recirculaci�n enterohep�tica de donepezilo clorhidrato y/o de cualquiera de sus otros metabolitos. Las concentraciones plasm�ticas de donepezilo descienden con una semivida de eliminaci�n de aproximadamente 70 horas. El sexo, la raza y el h�bito de fumar no tienen una influencia cl�nicamente significativa sobre las concentraciones de donepezilo clorhidrato. La farmacocin�tica de donepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios ancianos sanos o en pacientes con Alzheimer. Sin embargo, los niveles plasm�ticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los voluntarios sanos j�venes.

Toxicidad: Numerosos ensayos en animales de experimentaci�n han demostrado que este compuesto causa otros efectos aparte de los efectos farmacol�gicos previstos, consistentes con su acci�n colinomim�tica. Donepezilo no fue mutag�nico en ensayos de mutaci�n de c�lulas de mam�feros o bacterianas. Se observaron algunos efectos clastog�nicos in vitro a concentraciones claramente t�xicas para las c�lulas y a m�s de 3.000 veces las concentraciones plasm�ticas en el estado estable. No se observaron efectos clastog�nicos u otros efectos genot�xicos en el modelo de micron�cleo de rat�n in vivo. Los datos relativos al potencial carcinog�nico no est�n todav�a disponibles. Donepezilo clorhidrato no tuvo efectos sobre la fertilidad de las ratas, y no fue teratog�nico en ratas ni en conejos, sin embargo produjo un ligero incremento de los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia de las cr�as el d�a 4 postparto cuando se administr� a ratas pre�adas a dosis 50 veces superiores a la dosis en humanos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la demencia moderada asociada a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias: (enfermedad de Pick, demencia de cuerpos de Lewy): las dosis recomendadas son de 5 mg/día en una única dosis. Las dosis de 10 mg no parecen suponer mayores ventajas en general, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de estas dosis más altas si son bien toleradas. Dado que el estado de equilibrio se alcanza sólo al cabo de 15 días, no incrementar las dosis hasta que hayan transcurrido unas 4 semanas de tratamento. Las dosis máximas, tanto para adultos como para ancianos son de 10 mg al día.

En los pacientes con insuficiencia hepática puede estar ligeramente reducida la eliminación del donezepilo , aunque no parecen ser necesarios reajustes en las dosis. En los pacientes con insuficiencia renal, las dosis de donezepilo deben ser ajustadas de acuerdo con los siguientes criterios:

  • CrCl > 22 ml/min: No se requieren reajustes.
  • CrCl < 22 ml/min: sobre la base de un estudio en un número limitado de pacientes con severa insuficiencia renal, no parecen ser necesarios reajustes en las dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un m�dico con experiencia en el diagn�stico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El diagn�stico debe hacerse de acuerdo a las directrices aceptadas (p. ej.: DSM IV, ICD 10). El tratamiento con donepezilo solamente debe iniciarse si hay un cuidador disponible para que controle regularmente la toma del f�rmaco por el paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista un beneficio terap�utico para el paciente. Por tanto, el beneficio cl�nico de donepezilo debe ser reevaluado de forma regular. La interrupción brusca del tratamiento debe ser evitada para evitar un súbito declive de la función cognitiva o un aumento de las alteraciones sobre el comportamiento

La interrupci�n del tratamiento debe ser considerada cuando ya no haya evidencia de un efecto terap�utico. No se puede predecir la respuesta individual a donepezilo. No se ha investigado el uso de donezepilo en pacientes con demencia de Alzheimer grave, con otros tipos de demencia, ni con otros tipos de deterioro de la memoria (p. ej.: deterioro cognitivo asociado al envejecimiento).

  • Anestesia: el donezepilo, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que acent�e la relajaci�n muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
  • Procesos cardiovasculares: debido a su acci�n farmacol�gica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagot�nicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). El potencial para esta acci�n puede ser particularmente importante en pacientes con enfermedad del seno u otras alteraciones de la conducci�n cardiaca supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular. Puede quedar exacerbada la hipotensión y producirse síncope. Sin embargo, los estudios clínicos realizados ponen en evidencia que el donezepilo rara vez induce bardicardia, incluso en presencia de otras medicaciones que también reducen la frecuencia cardíaca.
  • Procesos gastrointestinales: los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar �lceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa, o aquellos que est�n recibiendo f�rmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) de forma concomitante, deben ser controlados en cuanto a sus s�ntomas. Sin embargo, los estudios cl�nicos con donezepilo no demostraron un incremento, con relaci�n al placebo, en la incidencia de �lceras p�pticas o de hemorragias gastrointestinales.
  • Aparato genitourinario: aunque no se ha observado en los ensayos cl�nicos con donezepilo, los colinomim�ticos pueden causar la obstrucci�n del flujo de salida de la vejiga.
  • Procesos neurol�gicos. Convulsiones: se cree que los colinomim�ticos tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones pueden ser tambi�n una manifestaci�n de la enfermedad de Alzheimer. Aunque raras veces se han observado convulsiones con el donezepilo, se recomienda precaución al administrar este fármaco a pacientes predispuestos (pacientes con traumas craneoencefálicos, presión intracraneal u otras condiciones metabólicas inestables). Los efectos colinérgicos incrementados por el donezepilo pueden aumentar los síntomas de la enfermedad de Parkinson
  • Procesos pulmonares: debido a sus acciones colinomim�ticas, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precauci�n a pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva. Debe evitarse la administraci�n de donezepilo concomitantemente con otros inhibidores de la acetilcolilnesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colin�rgico.
  • Procesos hepáticos: el donepezilo debe ser usado con precaución en pacienets con insuficiencia hepática. El aclaramiento de donezepilo mostró estar reducido en un 20% en 10 pacientes con cirrosis alcohólico en comparación con los sujetos normales.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El donezepilo está clasificado dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. No se conoce el riesgo para el feto. Tampoco se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna y por lo tanto si su administración durante la lactancia no está aconsejada.

 

 

INTERACCIONES

Otros inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, la rivastigmina, tacrina) pueden producir efectos farmacológicos aditivos cuando se administran concomitantemente con donezepilo. Esto también es cierto para simpaticomiméticos como el betanecol.

El donepezilo puede interferir con los efectos de los antimuscarínicos. El donepezilo potencia la acción de acetilcolina en el SNC por lo que fáramcos con propiedades anticolinérgicas centrales como la atropina, benztropina, y trihexifenidilo son antagonistas farmacológicos del donepezilo y no se deben administrar concomitantemente. La moderada actividad anticolinérgica de la olanzapina puede interferir con los efectos de fármacos como el donepezilo.

La eliminación del donepezilo puede aumentar con la administración concomitante de algunos inductores de las isoenzimas hepáticas como las CYP2D6 y CYP3A4. Entre los inductores de una o ambas isoenzimas se encuentran: los inhibidores de la proteasa antiretrovírica, los barbituratos (por ejemplo el fenobarbital), la carbamazepina, dexametasona, fosfenitoína, modafinilo, fenitoína, pioglitazona, rifamicinas (por ej., rifabutina, rifapentina, rifampina), la hierba de San Juan ( Hypericum perforatum) y la troglitazona. No se han determinado los efectos clínicos de estas interacciones sobre la eficacia del donepezilo. Los pacientes que reciban estos medicamentos deberán ser vigilados por si tuviera lugar una pérdida de eficacia del donepezilo.

El ketoconazole ha mostrado, in vitro, inhibir el metabolismo del donepezilo al inhibir la isoenzima CYP3A4. Otros inhibidores de la CYP3A4 incluyen la dalfopristina; quinupristina, diltiazem, eritromicina, itraconazole, nefazodona, y verapamilo. Esta lista no incluye todos los agentes que han mostrado inhibir la CYP3A4 y tampoco se ha determinado la significancia clínica de esta interacción.

Los estudios de farmacocinética han demostrado que el donepezilo no es afectado por la administración simultánea de cimetidina, un potente inhibidor de la CYP3A4 y otras isoenzimas hepáticas del grupo CYP450.

La quinidina ha mostrado, in vitro, inhibir el metabolismo del donepezilo al inhibir la isoenzima hepática CYP2D6. Otros inhibidores del metabolismo de la CYP2D6 son la amiodarona, desipramina, propafenona, y algunos antidepresivos selectivos de la recaptación de la serotonina. Esta lista no incluye todos los agentes conocidos capaces de ocasionar una potente inhibición de la CYP2D6. No se han determinado las consecuencias clínicas de esta interacción.

La fluoxetina, paroxetina, y sertralina son potentes inhibidores de la isoenzima hepática CYP2D6 y su administración concomitante con el donepezilo puede ocasionar importante aumentos de los niveles plasmáticos de este último, aumentado la incidencia de efectos secundarios de tipo colinérgico. Se han publicado al menos dos casos de interacciones entre paroxetina y donepezilo: se observaron reacciones adversas gastrointestinales, insomnio, confusión y agitación cuando se añadió paroxetina a una terapia con donepezilo. Los efectos secundarios desaparecieron al reducir las dosis de donepezilo o al discontinuar el tratamiento con ambos fármacos. Tanto la fluoxetina como la fluvoxamina, dos antidepresivos de la misma familia, inhiben la isoenzima hepática CYP3A4 y pueden interacciones con el metabolismo del donepezilo.

Los anestésicos locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa al inhibir la transmisión neuronal en el músculo esquelético, especialmente cuando se usan en grandes dosis. La relajación muscular producida por la succinilcolina puede ser prolongada cuando este fármaco se administra al mismo tiempo que un inhibidor de la colinesterasa como el donepezilo. Si se utilizan juntos durante una operación quirúrgica puede producirse una depresión respiratoria como consecuencia de una prolongado bloqueo neuromuscular. Otros bloqueantes neuromusculares pueden interaccionar con el donepezilo de forma similar.

Los AINES pueden ocasionar efectos farmacodinámicos aditivos sobre el tracto digestivo cuando se añaden a fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, produciendo intolerancias sobre el tracto gastrointestinal. Aunque los AINES pueden suprimir la actividad de la microglía, lo cual puede, a su vez, retrasar un proceso inflamatorio neurodegenerativo, no hay evidencias hasta la fecha de un efecto sinérgico entre los AINES y los inhibidores de la acetilcolinesterasa

Estudios "in vitro" sugieren que el donepezilo no interfiere con la unión a las proteínas plasmáticas de la digoxina o de la warfarina. De igual forma, el donepezilo se une en una pequeña extensión a las enzimas oxidativas hepáticas por lo que es poco probable que interfiera con el metabolismo hepático de otras medicaciones.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

El donepezilo es bien tolerado por regla general a las dosis de 5 mg/día. Con las dosis de 10 mg/día, el porcentage de pacientes que tuvo que discontinuar el tratamiento por efectos secundarios severos ascendió al 13%. La mayor parte de los efectos secundarios son de naturaleza colinérgica y son dosis dependientes.

Los acontecimientos adversos m�s frecuentes (incidencia > 5% y dos veces la frecuencia de placebo en pacientes tratados con 10 mg/día) fueron: diarrea, calambres musculares, anorexia, fatiga, n�useas, v�mitos e insomnio. La naúsea/vómitos fueron loe efectos secundarios que más frecuentemente obligaron a discontinuar el tratamiento. Otros acontecimientos adversos frecuentes (incidencia >5% y > placebo) fueron: dolor de cabeza, dolor, accidentes, resfriado com�n, trastorno abdominal y mareos. Se observaron casos poco frecuentes de s�ncope, equimosis, bradicardia, bloqueo sinoauricular y auriculoventricular. Se han comunicado anomal�as psiqui�tricas, incluyendo alucinaciones, agitaci�n y conducta agresiva, que desaparecieron con la reducci�n de la dosis o la interrupci�n del tratamiento.

En los pacientes tratados con inhibidores de la acetilcolinesterasa se suelen observarse pérdidas de peso de 1 a 1.5 kg.

Otras reacciones adversas, observadas en < 1% de los pacientes son agresión, afasia, ataxia, fibrilación auricular, visión borrosa, bronquitis, cataratas, dolor torácico, deshidratación, diaforesis, disnea, dolor epigástrico, incontinencia fecal, hipertensión, hipotensión, aumento de la líbido, irritabilidad, nerviosismo, noctiuria, urticaria y vértigo, entre otras. No existen datos que relacionen directamente estas reacciones adversas con el tratamiento con donezepilo.

No se observaron anomal�as importantes en los par�metros de laboratorio, excepto los peque�os incrementos en las concentraciones s�ricas de la creatinincinasa muscular.

 

 

Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas de soporte general. La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede resultar en una crisis colinérgica caracterizada por náuseas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede causar la muerte si los músculos respiratorios están involucrados. Los anticolinérgicos terciarios tales como atropina se pueden utilizar como un antídoto para la sobredosis donezepilo.

Se recomienda sulfato de atropina intravenosa con una dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg IV y con dosis posteriores en base a la respuesta clínica. Se han reportado con otros colinomiméticos respuestas atípicas en la presión arterial y la frecuencia cardíaca cuando se administran conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios tales como glicopirrolato. No se sabe si el donezepilo o sus metabolitos se pueden eliminar por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o la hemofiltración).

Los signos relacionados con la dosis toxicidad en animales incluyen movimientos espontáneos reducidos, posición boca abajo, paso tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, respiración deprimida, salivación, miosis, temblores, fasciculaciones y menor temperatura de la superficie del cuerpo.

 

 

PRESENTACION

  • ARICEPT Comp. recub. 10 mg (PFIZER)
  • ARICEPT Comp. recub. (PFIZER)

 

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 16 de enero de 2010. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

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