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CETRORELIX
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DESCRIPCION
El cetrorelix
(en forma de acetato) es un decapéptido sintético con actividad
antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) similar al
ganirelix. Este fármaco se utiliza para inhibir la hormona luteinizante
(LH) prematura en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica
controlada seguida de procedimientos de inseminación y tecnología
de reproducción asistida. La principal ventaja del cetrorelix en
comparación con agonistas de la GnRH (por ejemplo, leuprolide)
es una reducción en el ciclo del tratamiento de la fertilidad que
requiere de varias semanas (es decir, 3 semanas con leuprolide) a tan
solo varios días. En segundo lugar, los efectos de los antagonistas
de la GnRH son de inicio y finalización rápidos, lo que
permite a la función pituitaria para volver a la línea base
dentro de 1-4 días después de la interrupción del
tratamiento. Por lo tanto, la pituitaria y la liberación hormonal
se normalizan esencialmente en el momento de la transferencia de embriones
o implantación y pueden mejorar la viabilidad del embrión
y las tasas de éxito de embarazo. Se necesitan más ensayos
clínicos para evaluar si los antagonistas de la GnRH mejoran las
tasas de embarazo y los efectos secundarios de disminución en comparación
con el uso de leuprolide o medicamentos relacionados.
Mecanismo
de acción: durante la reproducción asistida, aproximadamente
el 30% de las mujeres que se someten a hiperestimulación ovárica
controlada experimentan un marcado aumento en los niveles de estrógeno
en respuesta a la hormona estimulante del folículo (FSH) lo que
puede desencadenar una oleada inicial de LH y la ovulación prematura
durante los tratamientos con menotropina o folitropina. Los óvulos
que se liberan prematuramente normalmente no conducen a una concepción
o implantación exitosas. Al tomar el control de la liberación
hipofisaria de la LH con los agonistas de la GnRH (por ejemplo, leuprolide)
o antagonistas de la GnRH (por ejemplor, cetrorelix), los especialistas
en fertilidad pueden prevenir el pico prematuro de LH y mejorar la tasa
de éxito del protocolo de la fertilidad. En el protocolo típico,
el cetrorelix se inicia en los días 5-9 del tratamiento con FSH
o con menotropinas. El cetrorelix suprime directamente la producción
de LH al bloquear competitivamente los receptores de GnRH directamente
a nivel de la pituitaria. La supresión rápida y reversible
de la secreción de gonadotropina se produce dentro de unos pocos
días. La supresión de LH endógena inducida cetrorelix
es más pronunciada que la supresión de FSH endógena.
La producción de la oleada de LH, que se requiere para la ovulación
y la iniciación de la fase lútea del ciclo, se coloca por
lo tanto bajo el control del especialista en fertilidad. El pico de LH
se induce artificialmente por la administración de gonadotropina
coriónica humana (HCG) en el momento adecuado, una vez que los
folículos han obtenido tamaño adecuado (por ejemplo, >
17 mm) según se observa por ecografía por ultrasonido. Después
de la administración de HCG, la administración de cetrorelix
y de FSH es discontinuados y se produce la maduración final de
los ovocitos. A partir de entonces, puede llevarse a cabo la inseminación,
o la recuperación de oocitos puede tener lugar en el caso de la
reproducción asistida o para la fertilización in vitro,
respectivamente.
Farmacocinética:
el cetrorelix se administra por inyección subcutánea (SC).
Después de la inyección SC, cetrorelix se absorbe rápidamente:
las concentraciones séricas máximas se obtienen dentro de
1-2 horas. La biodisponibilidad media absoluta de cetrorelix es del 85%.
El cetrorelix
se metaboliza a través de peptidasas. Sólo 2-4% del fármaco
se elimina inalterado en la orina, mientras que el 5-10% se elimina como
cetrorelix y cuatro metabolitos peptídicos en la bilis en 24 horas.
La semi-vida después de múltiples dosis diarias de 0.25
mg SC es más o menos de 20 horas; la semi-vida después de
una única inyección SC de 3 mg es de aproximadamente 62
horas.
Los parámetros
farmacocinéticos de cetrorelix en la insuficiencia renal, enfermedad
hepática, o diferentes grupos de edad no han sido estudiados. En
los ensayos clínicos 94% de los pacientes eran de raza blanca;
no se sabe si se producirían diferencias en la respuesta con la
raza.
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Para la inhibición de la hormona luteinizante prematura (LH) en
mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada
y a la subsiguientela fertilización in vitro u otra tecnología
de reproducción asistida para el tratamiento de la infertilidad:
NOTA: La
estimulación ovárica con FSH o menotropinas se inicia en
el día de ciclo de 2 o 3; cetrorelix se administra SC ya sea una
vez al día (0,25 mg) o una vez (3 mg) durante el temprano y mediados
de la fase folicular.
Administración
subcutánea (régimen de dosis múltiple con Cetrotide
0.25 mg):
- Mujeres
adultas: 0. 25 mg / SC días durante la primera mitad de la fase
folicular del ciclo (día de estimulación 5 o 6) tras el
inicio de la FSH. Continuar la administración cetrorelix y la
administración de FSH (ajustar la dosis de FSH, según
sea necesario) hasta el día de la administración de HCG.
Cuando un número suficiente de folículos del tamaño
adecuado están presentes según la evaluación ecográfica
ía, la maduración final de los folículos es inducida
por la HCG. Abstenerse de administrar HCG si los ovarios se agrandan
de manera anormal para reducir la posibilidad de inducir la hiperestimulación
ovárica (SHO).
- Adolescentes:
El uso seguro y eficaz no se ha establecido.
Administración
subcutánea (régimen de dosis única con Cetrotide
3 mg):
- Mujeres
adultas: se administran 3 mg SC en una sola dosis cuando el nivel de
estradiol en suero es indicativo de una respuesta a la estimulación
apropiada, por lo general el día 7 después de la estimulación
con FSH (intervalo de 5- 9 días). Si la HCG no ha sido administrada
a los 4 días después de la inyección de Cetorelix
mg, debe administrars a continuación Cetorelix 0.25 mg una vez
al día hasta el día de la administración de HCG.
Cuando un número suficiente de folículos del tamaño
adecuado están presentes según la evaluación ecográfica,
la maduración final de los folículos es inducida por la
HCG. Abstenerse de administrar HCG si los ovarios se agrandan de manera
anormal para reducir la posibilidad de inducir la hiperestimulación
ovárica (SHO).
- Adolescentes:
El uso seguro y eficaz no se ha establecido.
Límites
Máximos de dosisa:
Adultos:
La dosis es individualizado para las mujeres de acuerdo a los protocolos
de ART.
Ancianos:
Seguro y eficaz utilización no ha sido establecida.
Adolescentes:
El uso seguro y eficaz no se ha establecido.
Niños:
El uso seguro y eficaz no se ha establecido.
Pacientes
con insuficiencia hepática: el cetrorelix no se ha estudiado de
manera adecuada para su uso en los pacientes con insuficiencia hepática.
Pacientes
con insuficiencia renal: el cetrorelix no se ha estudiado de manera adecuada
para su uso en los pacientes con insuficiencia renal.
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El cetrorelix
está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al medicamento
o a cualquiera de los componentes de la inyección. El fármaco
debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de
alergia a la GnRH o a los análogos de la GnRH.
El cetrorelix
sólo será eficaz para la reproducción asistida en
mujeres con un eje hipotálamo-hipofisario intacto y una respuesta
ovárica adecuada. Las pacientes que tienen insuficiencia ovárica
primaria no son candidatas para los protocolos de tratamiento de la infertilidad
que requieren de hiperestimulación ovárica
Todas los
pacientes deben ser instruidas para reportar inmediatamente síntomas
de agrandamiento de los ovarios, incluyendo dolor abdominal o dolor pélvico,
náuseas, vómitos, ascitis (líquido y distensión
en el abdomen) o aumento de peso El tratamiento con agentes para la fertilidad
debe cesar si se produce el agrandamiento de los ovarios, un síndrome
de hiperestimulación ovárica o si se desarrolla un quiste
de ovario; el agrandamiento máximo del ovario puede no ser evidente
hasta varios días después de la interrupción del
tratamiento.
El tratamiento
no debe ser reiniciado hasta que tamaño del ovario ha vuelto a
la normalidad. Los exámenes pélvicos completos, incluyendo
ecografías pélvicas, deben repetirse en todos las pacientes
durante y antes de cada ciclo de tratamiento con medicamentos para la
fertilidad.
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Algunas
pacientes con síndrome de ovario poliquístico son particularmente
sensibles a las gonadotropinas y pueden mostrar una respuesta exagerada
a los protocolos de hiperestimulación ovárica.
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Las pacientes
deben evitar el consumo excesivo de alcohol o el tabaco mientras siguen
la terapia de fertilidad. El consumo de bebidas alcohólicas, y
sobre todo la intoxicación con etanol, o el consumo de tabaco son
dos opciones de estilo de vida que pueden reducir la fertilidad o la eficacia
de los tratamientos de fertilidad en algunas mujeres.
Los estudios
clínicos con el cetrorelix para el tratamiento de la infertilidad
en las mujeres no incluyeron un número suficiente de mujeres de
edad avanzada. Se recomienda precaución en las mujeres de edad
avanzada sometidos a procedimientos de tecnología de reproducción
asistida
El uso
seguro y eficaz de cetrorelix no ha sido establecida en niños.
Los estudios clínicos y farmacocinéticos de cetrorelix no
han incluido pacientes con enfermedad hepática o renal. Utilizar
con precaución en estas poblaciones.
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El cetrorelix
se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo,
y está contraindicado para su uso después de haberse producido
la concepción. El embarazo debe ser descartado antes de la utilización
de cetrorelix con cada ciclo de tratamiento.
No se sabe
si cetrorelix se excreta en la leche materna. Debido a la actividad supresora
de GnRH, el fabricante desaconseja su uso en mujeres que estén
dando el pecho a sus hijos.
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INTERACCIONES
Se han asociados
aumento de los niveles endógenos de la hormona prasterona, dehidroepiandrosterona,
DHEA, con hiperandrogenismo e infertilidad en las mujeres. Se postula
que la suplementación nutricional con DHEA puede interferir con
la respuesta a algunos tratamientos de fertilidad.
En ausencia
de datos relevantes y como medida de precaución, las drogas que
causan hiperprolactinemia (por ejemplo, algunos antipsicóticos,
cimetidina, metildopa, metoclopramida y reserpina) no debe administrarse
concomitantemente con cetrorelix debido a que la hiperprolactinemia regula
a la baja el número de receptores de GnRH de la pituitaria.
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Algunas
terapias alternativas a base de hierbas pueden tener efectos sobre las
concentraciones y las funciones de la hormona hipotalámica-pituitaria
y así pueden interferir con las terapias de fertilidad. Por ejemplo,
el cohosh negro, Cimicifuga racemosa, una fitomedicina que potencialmente
pueden suprimir la hormona luteinizante (LH), puede antagonizar terapias
de fertilidad que aumentan la liberación de gonadotropinas. Debido
a la falta de datos, no se recomiendan para su uso con los tratamientos
de fertilidad prescritos las terapias a base de hierbas promocionadas
para la salud de las mujeres
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REACCIONES
ADVERSAS
En general,
el cetrorelix es bien tolerado como parte de los protocolos para la hiperestimulación
ovárica controlada y la tecnología de reproducción
asistida. Debido a múltiples factores, incluyendo el uso de otros
agentes de fertilidad (es decir, FSH y HCG), influyen en la presencia
de efectos secundarios en estos pacientes, la causalidad del cetrorelix
no siempre es conocida. En los estudios clínicos, las pacientes
que recibieron cetrorelix experimentado los siguientes efectos adversos:
dolor de cabeza (1,1%), aumento del tamaño del ovario o el síndrome
de hiperestimulación ovárica (3,5%), y náuseas /
vómitos (1,3%). Los pacientes deben informar de dolor abdominal
o dolor pélvico con prontitud.
Los sofocos
ocurren en aproximadamente el 4-5% de los pacientes con cetrorelix durante
el tratamiento, que es una tasa más baja que la que se reporta
para el uso de análogos de la GnRH, como leuprolida.
También
es posible que pueda ocurrir una irregularidad menstrual después
de ciclos fallidos.
Las reacciones
en el lugar de la inyección, incluyendo prurito son de carácter
transitorio, de intensidad leve y de corta duración y no impiden
un tratamiento continuo. Se han realizado estudios clínicos de
seguimiento de los recién nacidos para tratar de evaluar la incidencia
de teratogénesis o anomalías congénita Hay que tener
eb cuenta que múltiples factores, incluyendo la genética
y la fecundación in vitro u otras técnicas de reproducción
asistida pueden confundir los resultados neonatales. Un bebé de
un par de gemelos recién nacidos tenía anencefalia al nacer
y murió después de cuatro días; el otro gemelo era
normal. La muerte fetal se produjo en dos embarazos. Otros hallazgos incluyen
a un niño con un defecto septal ventricular y otro hijo con glaucoma
congénito bilateral. Cuatro embarazos que resultaron en aborto
terapéutico en fase II y fase III en ensayos de estimulación
ovárica controlada tuvieron importantes anomalías (hernia
diafragmática, la trisomía 21, el síndrome de Klinefelter,
polimalformativos, y la trisomía 18). En 3 de estos cuatro casos,
la inyección intracitoplasmática de espermatozoides fue
el método de fertilización empleada. En el cuarto caso,
la fertilización "in vitro" fue el método empleado.
Las anomalías
congénitas menores reportados incluyen: pezón supernumerario,
estrabismo bilateral, himen imperforado, nevus congénito, hemangiomas,
y el síndrome de QT. No se conoce la relación causal entre
estas anomalías y el cetrorelix.
En los
ensayos clínicos, no se informó de la formación de
anticuerpos al cetrorelix. Sin embargo, debido a que el cetrorelix es
estructuralmente similar a la GnRH nativa, se postula que la formación
de anticuerpos y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones
anafilactoides podrían potencialmente ocurrir. Una reacción
anafiláctica severa asociada con tos, erupción e hipotensión,
se observó después de siete meses de tratamiento con cetrorelix
(10 mg / día) en un estudio para una indicación no relacionado
con la infertilidad.
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PRESENTACION
Cetrotide,
vial 0.25 mg de cetrorelix
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REFERENCIAS
- Cota AM, Oliveira
JB, Petersen CG, Mauri AL, Massaro FC, Silva LF, Nicoletti A, Cavagna
M, Baruffi RL, Franco JG Jr. GnRH agonist versus GnRH antagonist in
assisted reproduction cycles: oocyte morphology. Reprod Biol Endocrinol.
2012 Apr 27;10:33.
- de Boer H, van
Gastel P, van Sorge A .Luteinizing hormone-releasing hormone and postmenopausal
flushing. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1218-9
- Rackow BW, Kliman
HJ, Taylor HS. GnRH antagonists may affect endometrial receptivity.
Fertil Steril. 2008 May;89(5):1234-9
- Allegra A, Marino
A, Coffaro F, Scaglione P, Sammartano F, Rizza G, Volpes A. GnRH antagonist-induced
inhibition of the premature LH surge increases pregnancy rates in IUI-stimulated
cycles. A prospective randomized trial. Hum Reprod. 2007 Jan;22(1):101-8
- Chen HJ, Lin YH,
Hsieh BC, Seow KM, Hwang JL, Tzeng CR. Is a lower dose of cetrorelix
acetate effective for prevention of LH surge during controlled ovarian
hyperstimulation? J Assist Reprod Genet. 2006 Jun;23(6):289-92
- Bodri D, Vernaeve
V, Guillén JJ, Vidal R, Figueras F, Coll O. Comparison between
a GnRH antagonist and a GnRH agonist flare-up protocol in oocyte donors:
a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2006 Sep;21(9):2246-51.
- Huirne JA, Hugues
JN, Pirard C, Fischl F, Sage JC, Pouly JL, Obruca A, Braat DM, van Loenen
AC, Lambalk CB. Cetrorelix in an oral contraceptive-pretreated stimulation
cycle compared with buserelin in IVF/ICSI patients treated with r-hFSH:
a randomized, multicentre, phase IIIb study. Hum Reprod. 2006 Jun;21(6):1408-15.
- Griesinger G,
Finas D, Alisch A, Roiha K, Schultze-Mosgau A, Schröder AK, Dafopoulos
K, Diedrich K, Felberbaum R. FSH time-concentration profiles before
and after administration of 0.25 mg cetrorelix in the gnRH-antagonist
multiple-dose protocol for ovarian hyperstimulation. J Assist Reprod
Genet. 2004 Jul;21(7):279-82.
- Hwang JL, Huang
LW, Hsieh BC, Tsai YL, Huang SC, Chen CY, Hsieh ML, Chen PH, Lin YH.Ovarian
stimulation by clomiphene citrate and hMG in combination with cetrorelix
acetate for ICSI cycles. Hum Reprod. 2003 Jan;18(1):45-9.
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Monografía
creada el 3 de diciembre de 2014.Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina).
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