CIDOFOVIR EN VADEMECUM

Vademecum

CIDOFOVIR
Nota importante

DESCRIPCION

El cidofovir es un agente antiviral diseñado para el tratamiento de infecciones por citomegalovirus (CMV) y virus herpes. El cidofovir es el primer miembro de un grupo de antivirales conocidos como "análogos de nucleótidos de fosfonato acíclicos". El cidofovir es estructuralmente similar al aciclovir y ganciclovir. Sin embargo, el cidofovir contiene un resto de fosfato que es altamente estable a la escisión en el suero. A diferencia del aciclovir y del ganciclovir, el cidofovir no es dependiente de la activación intracelular para su actividad antiviral. Otras ventajas de cidofovir incluyen la administración una vez a la semana y la actividad contra ciertas cepas CMV ganciclovir y aciclovir-resistentes.

Mecanismo de acción: el cidofovir exhibe actividad antiviral contra una amplia variedad de virus de ADN, incluyendo el citomegalovirus y el virus del herpes. En las células infectadas, los análogos de nucleótidos tales como cidofovir inhiben la ADN polimerasa viral, que es responsable de la replicación del ARN viral y del nuevo ADN. El cidofovir se acumula intracelularmente mediante el transporte activo endocitosis en fase fluida para ejercer sus efectos antivirales. Intracelularmente, cidofovir se metaboliza a su forma difosfato activo.

El cidofovir compite con el deoxicitosina-trifosfato para su incorporación en el ADN viral. Cidofovir es mucho más selectivo para la ADN polimerasa viral frente a la ADN polimerasa humana. Una vez que dos moléculas de cidofovir se incorporan en la cadena de ADN viral, se detuvo la producción de ADN. La incorporación de una molécula cidofovir ralentiza la producción de ADN en un 31%.

El cidofovir también inhibe la ribonucleótido-reductasa aunque no se conoce la importancia clínica de este efecto. Los nucleótidos difieren química y farmacológicamente de nucleósidos (por ejemplo, AZT). Los nucleótidos son combinaciones de bases de purina o pirimidina junto con un azúcar y fosfato unidos , y son las unidades individuales que componen el ARN y el ADN. En el cidofovir el grupo fosfato está unido a través de un nuevo enlace que se establece durante el proceso de fabricación. Este fosfato es el responsable de la carga negativa de los nucleótidos, lo que les impide salir de la célula rápidamente. La residencia intracelular prolongada explica por qué los nucleótidos son extremadamente potentes y tienen una larga duración de acción. También se ha postulado que cidofovir puede acumularse en las células sanas, estableciéndose como un depósito de fármaco. Si la célula es invadida por un virus susceptible, el cidofovir puede inhibir la infección mediante la reducción de la producción de nuevo ADN viral. Se ha observado resistencia al cidofovir, y resistencia cruzada entre cidofovir, ganciclovir, y foscarnet

Farmacocinética: el cidofovir se administra por inyección intravenosa. Debido a su baja biodisponibilidad (5-22%), el cidofovir no se administra por vía oral. Tras la administración intravenosa, el cidofovir se distribuye en los fluídos corporales. Las concentraciones séricas son proporcionales a la dosis y disminuyen biexponencialmente. La semi-vida de eliminación plasmática es de 2.6 horas (± 1.,2 horas). Intracelularmente, cidofovir se metaboliza a través de la pirimidina nucleósido-monofosfato-kinasa a monofosfato de cidofovir y luego se metaboliza al difosfato. El análogo difosfato se metaboliza más cidofovir monofosfato de colina. Las semi-vidas de loa metabolitos monofosfato, difosfato y de colina son 6, 17 y > 48 horas, respectivamente. El metabolito de colina puede servir como un depósito intracelular de difosfato de cidofovir, la forma activa.

"In vitro", la protección celular contra la infección con el virus de herpes simplex y CMV tiene una duración de un máximo de 7 días después del tratamiento con cidofovir. El aclaramiento renal es significativamente mayor que el aclaramiento de creatinina basal, lo que sugiere que la secreción tubular juega un papel importante en la eliminación de cidofovir. A las dosis terapéuticas de cidofovir, el probenecid reduce la secreción tubular, de manera que el aclaramiento del cidofovir es más cercano en magnitud al de la creatinina. Sin embargo, no hay cambios significativos en la semi-vida del cidofovir. La administración de probenecid también resulta en un aumento en la concentración máxima del cidofovir en comparación con cidofovir solo. La eliminación del cidofovir disminuye proporcionalmente con el aclaramiento de creatinina., siendo mal eliminado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 55 ml / min (ver Dosificación). La hemodiálisis de alto flujo reduce niveles séricos de cidofovir en aproximadamente un 75%.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Los siguientes virus son generalmente considerados susceptibles a cidofovir "in vitro·: adenovirus; citomegalovirus (CMV); virus Epstein-Barr; virus del herpes simple tipo y el virus del herpes simple tipo 2, herpesvirus tipos humanos 6, 7 y 18; virus del molusco contagioso, virus del papiloma, vaccinia virus y virus de la varicela-zoster.

Para el tratamiento de la infección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con retinitis y SIDA:

Administración intravenosa:

  • Adultos: 5 mg / kg por infusión intravenosa durante 1 hora, una vez por semana durante 2 semanas. Las dosis de l mantenimiento son de 5 mg / kg IV ) en pacientes infectados por el VIH después del tratamiento de la infección aguda.

El CDC recomienda esta dosis en adultos y adolescentes como una alternativa a ganciclovir. La profilaxis de la retinitis secundaria por CMV puede interrumpirse en pacientes adultos infectados por el VIH si se cumplen los siguientes criterios: 1) CD4 + > 100 a 150 células / l durante> 3-6 meses; 2) se mantiene la supresión duradera de ARN del VIH en plasma . 3) ausencia de lesión amenazante para la vista; 4) adecuada visión en el ojo contralateral; y 5) paciente se somete a exámenes oftalmológicos regulares.

La terapia de mantenimiento debe reiniciarse cuando el recuento de CD4 + es < 100 células / L ajustando la dosis en función de los cambios en la creatinina sérica basal:
- Para incrementos de la creatinina sérica (Crs) de 0,3 a 0,4 mg / dl por encima de la línea de base : disminuir la dosis de cidofovir a 3 mg / kg.
- Para los aumentos de la creatinina sérica (Crs) de > 0,5 mg / dl por encima de la línea de base o el desarrollo de > 2 + proteinuria: interrumpir el tratamiento con cidofovir.

Pacientes con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 55 ml / min: y pacientes con creatinina sérica (Crs)> 1,5 mg / dl o > 2 + proteinuria (proteína en la orina > = 100 mg / dl ): la terapia con cidofovir está contraindicada en estos pacientes

NOTA: La hidratación y la administración concomitante de probenecid deben acompañar a la terapia sistémica cidofovir.

 

I
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Debido a la nefrotoxicidad dependiente de la dosis, la función renal, incluyendo la creatinina sérica y proteínas en la orina debe ser controlada dentro de las 48 horas siguientes a cada dosis de cidofovir. La proteinuria puede ser una indicación temprana de nefrotoxicidad. La terapia con cidofovir está contraindicada en pacientes con enfermedad renal o insuficiencia renal definida como una concentración de creatinina sérica > 1,5 mg / dl o un aclaramiento de creatinina calculado < 55 ml / min y en los que tienen > 2 + de proteinuria (proteína en la orina > 100 mg / dl). Simultáneamente con el cidofovir se deben administrar una solución salina intravenosa y la dosis adecuada de probenecid.

En los ensayos clínicos, se encontraron concentraciones muy altas de cidofovir en los riñones, siendo el transporte en las células tubulares proximales más rápido que el flujo en la orina, lo que sugiere una secreción tubular activa. La alta concentración de cidofovir en el riñón está directamente relacionada con la toxicidad renal, pero se desconoce el mecanismo. El probenecid se utiliza para antagonizar la secreción tubular activa de cidofovir en los túbulos proximales. La terapia con cidofovir está contraindicada en pacientes con una hipersensibilidad probenecid severa conocida o hipersensibilidad a otros medicamentos que contienen sulfamidas.

El uso de cidofovir está contraindicado en pacientes que están siendo tratados con agentes con potencial nefrotóxico. Deben pasar al menos siete días después de la administración de agentes con potencial nefrotóxico antes del inicio del tratamiento con cidofovir. Estos fármacos nefrotóxicos incluyen anfotericina B, foscarnet, pentamidina IV, aminoglicósidos IV, vancomicina, y los AINEs.

Se debe evitar la deshidratación antes de y durante la terapia con cidofovir. Es necesaria una hidratación adecuada en los pacientes que recibieron cidofovir con el fin de evitar la posible nefrotoxicidad. Se debe administrar antes de cada infusión de cidofovir una prehidratación intravenosa con al menos un litro de solución salina normal. Además, se administra una solución salina normal adicional durante o después de cada infusión cuando sea tolerada.

Debe prestarse una especial atención a la reposición de líquidos en pacientes con diarrea crónica ya que pueden tener depleción de volumen intravascular.

La administración intraocular y la exposición ocular directa al cidofovir deben evitarse y están contraindicadas. La inyección directa se ha asociado con iritis, hiptonia ocular y deterioro permanente de la visión. La Iritis es más probable que ocurra en pacientes previamente tratados para la retinitis por CMV, los que tienen diabetes mellitus, o están recibiendo inhibidores de la proteasa. Los pacientes deben ser monitorizados para el desarrollo de la iritis y uveítis durante el tratamiento con cidofovir. Además, la presión intracular debe ser controlada durante la terapia cidofovir ya que se han reportado la disminución de la agudeza visual asociada disminución de la presión intraocular.

La seguridad y eficacia del cidofovir en pacientes > 60 años no ha sido estudiado. Dado que los pacientes de edad avanzada generalmente tienen la filtración glomerular reducida se debe prestar atención a la función renal antes y durante la terapia.

Debido a las propiedades mutagénicas de cidofovir, se deben tomar precauciones para evitar la exposición accidental a cidofovir. Los Institutos Nacionales de la Salud recomiendan preparar las dosis de cidofovir en una cabina de seguridad biológica de flujo laminar clase II y que el personal que prepara la droga usen guantes protectores y batas. En caso de exposición cutánea, lavar y enjuagar con abundante agua.

 

 
Clasificación de la FDA del riesgo en el embarazo

El cidofovir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, y debe utilizarse en el embarazo sólo si el beneficio supera claramente el riesgo potencial. Aunque no hay estudios adecuados en los seres humanos, cidofovir fue embriotóxico y teratogénico en los estudios con animales. Se considera al cidofovir como un carcinógeno potencial en seres humanos. En estudios con animales, se observó adenocarcinomas mamarios en ratas. Las mujeres deben ser advertidos sobre el potencial cancerígeno de cidofovir. El cidofovir debe usarse con precaución en los niños a la luz del riesgo de cacinogenesis a largo plazo y la toxicidad reproductiva.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y durante un mes después del tratamiento con cidofovir. Los hombres deben practicar los métodos anticonceptivos de barrera durante y hasta 3 meses después del tratamiento con cidofovir. El cidofovir causa una reducción del peso de los testículos y hipospermia en animales. Estos efectos también pueden ocurrir en seres humanos. Los hombres deben ser advertidos sobre la posibilidad de infertilidad.

No se sabe si cidofovir se excreta en la leche humana. Sin embargo, no se recomienda cidofovir durante la lactancia debido a su potencial de efectos adversos cancerígenos y otros en el bebé.

 

 
 

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con cidofovir. Pueden producirse efectos adversos aditivos cuando el cidofovir se administra con otros agentes que causan neutropenia.

Los pacientes que reciben anti-retrovirales inhibidores de la proteasa en combinación con cidofovir pueden tener un mayor riesgo de iritis o uveítis.

El probenecid disminuye la secreción tubular del cidofovir y pueden minimizar la nefrotoxicidad inducida por éster. Si bien se recomienda la administración concomitante de probenecid durante la terapia con cidofovir, los médicos deben tener en cuenta que las concentraciones séricas cidofovir también aumentan. Actualmente, se considera que la interacción entre el cidofovir y probenecid es beneficiosa, pero los médicos deben estar alerta ante el aumento de las reacciones adversas del cidofovir, especialmente en pacientes con función renal comprometida.

La administración de cidofovir otros agentes potencialmente nefrotóxicos, como aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, AINE, pentamidina IV, y IV vancomicina, está contraindicada. Estos agentes deben suspenderse al menos 7 días antes de comenzar el cidofovir.

Debido a que los salicilatos causan nefrotoxicidad través de un mecanismo similar al de los AINEs, el uso concurrente de los salicilatos y cidofovir debe hacerse con precaución.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La reacción adversa limitante de la dosis del cidofovir intravenoso es la necrosis tubular renal dependiente de la dosis (lesión de las células del túbulo proximal). Se ha producido con tan sólo una o dos dosis de cidofovir una insuficiencia renal aguda (anuria), resultando en diálisis y / o contribuyendo a la muerte del paciente. La toxicidad renal se produjo en el 53% de los pacientes que recibieron cidofovir 5 mg / kg IV cada dos semanas y presenta como > 1+ proteinuria, elevaciones de creatinina sérica > 0.4/mg / dl (azotemia), o disminución del aclaramiento de creatinina < 55 ml / min. Se requieren reducciones de la dosis de mantenimiento de 5 mg / kg a 3 mg / kg en 23-29% de los pacientes tratados con cidofovir.

El daño tubular renal resultante en un síndrome de emaciación renal y disminución del bicarbonato sérico conduce a una acidosis metabólica y al síndrome de Fanconi, que se han reportado en pacientes que recibieron cidofovir. Además de la proteinuria y azotemia, síndrome de Fanconi puede presentarse con glucosuria, bicarbinaturia, fosfaturia y poliuria.

La disminución del bicarbonato sérico a < 16 mEq / l asociada con evidencia de daño tubular renal se haproducido en el 9% de los pacientes en los ensayos clínicos. Se han reportado acidosis metabólica en asociación con disfunción hepática y pancreatitis con resultado de muerte.

En los ensayos clínicos con cidofovir, neutropenia < 500 células / mm3 se produjo en el 20% de los pacientes. En el 34% de los pacientes tuvo que utilizarse el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

La hipotonía ocular se ha reportado en varios pacientes durante los ensayos clínicos con cidofovir. La incidencia fue del 12% en los 42 pacientes estudiados. El riesgo de hipotonía ocular puede aumentar en pacientes con diabetes mellitus preexistente. Igualmente, se han descrito iritis y uveítis en los ensayos clínicos y durante la vigilancia post-comercialización. Los pacientes que experimentaron iritis habian sido tratados previamente para la retinitis por CMV, eran diabéticos, o han sido tratados con inhibidores de la proteasa. El inicio de la iritis se produjo después de una media de 4.9 ± 1.8 días después de la primera dosis de cidofovir. Muchos pacientes que desarrollaron uveítis anterior fueron capaces de continuar la terapia mientras recibían corticosteroides tópicos concomitantes con o sin terapia ciclopléjica.

Las disminuciones en la presión intraocular puede ocurrir durante la terapia en cidofovir y se han asociado con deterioro visual y disminución de la agudeza visual.

Las reacciones adversas consideradas como graves, que se comunicaron en > 5% de los pacientes que recibieron cidofovir incluyen fiebre (15%), infecciones (12%), disnea (10%), neumonía (9%), náuseas / vómitos (8%) , diarrea (7%), y astenia (7%). Los efectos adversos reportados independientemente de la gravedad en > 15% de los pacientes recibiendo cidofovir en los ensayos clínicos incluyen erupción cutánea (30%), cefalea (27%), alopecia (25%), escalofríos (24%), anorexia (22%), anemia ( 20%), y dolor abdominal (17%). Algunas otras reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos incluyen: malestar general, dolor de espalda, dolor de cuello, hipotensión, estreñimiento, dispepsia, disfagia, enzimas hepáticas elevadas, estomatitis, trombocitopenia, edema, hiperglucemia, hiperlipidemia, artralgia, mialgia, amnesia, ansiedad, confusión, y parestesia. Estos efectos adversos podrían ser debidos a enfermedades intercurrentes.

El tratamiento con cidofovir se ha asociado con la pérdida auditiva, con o sin tinnitus, en algunos pacientes. En estos casos, los síntomas se reportaron dentro de 24-48 horas después de la perfusión de cidofovir y disminuyeron con el tiempo hasta la siguiente dosis. Después de la suspensión del tratamiento con cidofovir, se reduce el deterioro de audición y el tinnitus

 

 

PRESENTACION

VISTIDE, vial con 375 mg/5 mL.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Lalezari J, Schacker T, Feinberg J, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of cidofovir gel for the treatment of acyclovir-unresponsive mucocutaneous herpes simplex virus infection in patients with AIDS. J Infect Dis 1997;176:892—8.
  • Cundy KC, Petty BG, Flaherty J, et al. Clinical pharmacokinetics of cidofovir in human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 1995;39;1247—52.
  • Davis JL et al. Iritis and hypotony after treatment with intravenous cidofovir for cytomegalovirus retinitis. Arch Ophthal 1997;115:733—7.
  • Davis JL et al. Iritis and hypotony after treatment with intravenous cidofovir for cytomegalovirus retinitis. Arch Ophthal 1997;115:733—7.
  • Cundy KC, Petty BG, Flaherty J, et al. Clinical pharmacokinetics of cidofovir in human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 1995;39;1247—52.

 
  Monografía creada 1 de diciembre de 2014 .Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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