CLOPIDOGREL

DESCRIPCION

El clopidogrel es un agente antiagregante plaquetario oral con una estructura y un mecanismo de acci�n parecidos a los de la ticlopidina. El clopidogrel se caracteriza por una menor incidencia de reacciones secundarias que la ticlopidina, en particular a nivel cut�neo, gastrointestinal o dermatol�gico. Adem�s, a diferencia de la ticlopidina, el clopidogrel no requiere una monitorizaci�n hematológica rutinaria. El clopidogrel se utiliza para prevenir episodios arterioscleróticos (infarto de miocardio, ictus, y muerte vascular ) en pacientes con historia reciente de accidente cerebrovascular, cardio o perivascular. El estudio CAPRIE, mostr� que el clopidogrel era m�s afectivo que la aspirina reduciendo el número de eventos arterioscleróticos en sujetos de alto riesgo. El general, la tolerancia asociada al empleo del clopidogrel es parecida a la de la aspirina. Sin embargo, las hemorragias gastrointestinales son menos frecuentes con el primero. Por el contrario, el clopidogrel parece ocasionara una incidencia algo mayor de neutropenias que la aspirina.

Mecanismo de acción: el clopidogrel es inactivo in vitro y requiere una activaci�n hep�tica para ejercer sus efectos como antiagregante plaquetario. El metabolito activo inhibe selectiva- e irreversiblemente la agregaci�n plaquetaria inducida por el ADP, impidiendo la uni�n de la adenosina difosfato al receptor plaquetario. De esta manera la activaci�n del complejo glicoproteico GIIb/IIIa resulta alterada. Como este complejo es el receptor m�s importante para el fibrinógeno, su inactivaci�n impide la uni�n del fibrinógeno a las plaquetas, lo que finalmente inhibe la agregaci�n plaquetaria. Dado que el metabolito activo del clopidogrel modifica de forma irreversible el receptor plaquetario, las plaquetas expuestas al f�rmaco permanecen alteradas el resto de su vida. El metabolito activo del clopidogrel tambi�n inhibe la agregaci�n plaquetaria inducida por otros agonistas. Sin embargo, no inhibe la fosfodiesterasa.

Farmacocinética: el clopidogrel se administra por vía oral. In vitro es inactivo y necesita una biotransformación que se realiza en el hígado para adquirir su activación. Se cree que esta activación se lleva a cabo por el sistema de isoenzimas perteneciente a la subfamilia CYP 1A del citocromo P450. El compuesto activo es muy lábil y no ha podido ser identificado, por lo que el perfil farmacocinético corresponde al de un metabolito primario inactivo, un ácido carboxílico que supone aproximadamente el 85% de los metabolitos circulantes en el plasma.

La absorci�n del clopidogrel es del 50% y no es afectada significativamente por los alimentos. Las concentraciones plasm�ticas m�ximas del metabolito primario se consiguen hora despu�s de la dosis de 75 mg. Dos horas despu�s de una dosis oral, ya no son detectables concentraciones plasm�ticas del f�rmaco sin alterar. El clopidogrel y su principal metabolito se unen de forma reversible a las prote�nas plasm�ticas (98 y 94% respectivamente).

Aproximadamente el 50% del clopidogrel de marcado radioactivamente se elimina en la orina mientras que el 46% lo hace en las heces a lo largo de un período de cinco d�as; la semi-vida plasm�tica es de aproximadamente 8 horas. Dos horas despu�s de una �nica dosis oral, ya se observa una inhibici�n de la agregaci�n plaquetaria. Con dosis repetidas de 75 mg por d�a, el m�ximo de inhibici�n de la agregaci�n plaquetaria se consigue a los 3-7 d�as. En condiciones de equilibrio, la agregaci�n plaquetaria es inhibida en un 40-60%. La prolongaci�n del tiempo de hemorragia no es afectada de forma significativa por la edad, la disfunci�n renal o el g�nero. La agregaci�n plaquetaria y el tiempo de hemorragia vuelven gradualmente a su nivel basal unos cinco d�as despu�s de la discontinuaci�n del tratamiento.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevenci�n de accidentes arterioscler�ticos (profilaxis del infarto de miocardio o del ictus):

Administración oral

• Adultos: 75 mg una vez al d�a. En los pacientes con disfunci�n renal no es necesario un reajuste de las dosis

INTERACCIONES

La administración concomitante de clopidogrel con otros fármacos que afectan la hemostasia tales como los antiagregantes plaquetarios, los fármacos trombolíticos o los anticoagulantes entraña el riesgo de un aumento del potencial hemorrágico. Sin embargo, es una práctica común la administración de clopidogrel con alguno de estos agentes. La administración de clopidogrel con aspirina (500 mg dos veces al día un sólo día) no prolongó significativamente el aumento del tiempo de hemorragia inducido por el clopidogrel. Sin embargo, este último potenció el efecto de la aspirina sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Por otra parte, los derivados cumarínicos reducen considerablemente los efectos antiagregantes plaquetarios del clopidogrel. Se desconoce la seguridad de la administración crónica de clopidogrel con la aspirina, debiéndose tomar las adecuadas precauciones en caso de recurrir a esta práctica.

En los estudios clínicos en voluntarios a los que se administró heparina y clopidogrel no se observaron cambios en los efectos de la heparina sobre la coagulación ni hubo necesidad de un reajuste de la dosis de este anticoagulante. Por su parte, la heparina no afectó la actividad antiagregante plaquetaria del clopidogrel. No obstante, no se ha determinado la seguridad de un tratamiento concomitante con ambos fármacos mediante estudios controlados, por lo que se deberán tomar precauciones en el caso de que se administre heparina a sujetos previamente tratados con clopidogrel.

En los estudios realizados en voluntarios sanos, se observó un aumento de la sangre oculta en las heces cuando se administró clopidogrel concomitantemente con naproxen. Se esta forma, si la combinación de clopidogrel con un antiinflamatorio no esteroídico fuera necesaria, deberán tomarse las debidas precauciones.

Por otra parte, grandes dosis de salicilatos (> 6 g /día) pueden producir hipoprotrombinemia, lo que supone un riesgo adicional de hemorragias. De igual forma, existe un riesgo de hemorragias cuando se utiliza el clopidogrel con fármacos que ocasionan una trombocitopenia significativa.

Existe un aumento del riesgo de hemorragias cuando el clopidogrel se utiliza con agentes que causan una trombocitopenia significativa.

Pueden ocurrir notables interacciones con fármacos antineoplásicos, la globulina antitimocito y el cloruro de estroncio-89.

El omeprazol puede interferir con los efectos antiplaquetarios del clopidogrel, incrementando el riesgo de infarto. Sin embargo, otros inhibidores de la bomba de protones (como el lansoprazol) no parecen producir esta interacción.

Se ha comprobado que altas concentraciones de clopidogrel "in vitro" inhiben la actividad de la isoenzima CYP2C9. Por lo tanto, el clopidogrel puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos que son metabolizados por esta isoenzima. Algunos de estos son el alosetron, la fluvastatina, muchos AINES, la fenitoína, el tamoxifen, la tolbutamida, la torasemida y la warfarina. Aunque no existen datos in vivo que permitan predecir la magnitud y la significancia clínica de estas interacciones, se deberá prestar una especial atención si alguno de estos agentes es administrado al mismo tiempo que el clopidogrel.

No se han observado interacciones clínicamente significativas cuando el clopidogrel se administró con atenolol o nifedipina. La actividad farmacodinámica del clopidogrel no fue afectada por la coadministración de estrógenos o de inductores de las enzimas hepáticas como el fenobarbital,

El clopidogrel no afecta la farmacocinética de la digoxina o de la teofilina.

El Ginkgo biloba contiene un principio activo, el ginkgolido-B, que es un antagonista selectivo del factor activante de las plaquetas. El Ginkgo biloba ocasiona, pues, unos efectos antiplaquetarios cl�nicamente significativos. Se han descrito casos de hipemas en sujetos estabilizados con aspirina que fueron tratado con Ginkgo biloba, desapareciendo las hemorragias al discontinuar la planta. Tambi�n se han descrito hematomas subdurales espont�neos tras un tratamiento con Ginkgo biloba. Se deber�n extremar las precauciones si se administra clopidogrel al mismo tiempo que preparados a base de esta planta medicinal.

El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efectos de los antiagregantes plaquetarios por poseer un efecto inhibidor. Su consumo concomitantemente con el uso de antiagregantes plaquetarios, incluyendo el clopidogrel, puede aumentar el riesgo de hemorragias.

El casta�o de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con anticoagulantes (enoxaparina, heparina, warfarina) o antiagregantes plaquetarios (clopidogrel, aspirina, etc). Los efectos del casta�o de las Indias se deben a las Esculina, una saponina con actividad antiagregante plaquetaria que act�a mediante un mecanismo todav�a desconocido. Se deber�n tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a pacientes bajo tratamiento con clopidogrel.

REACCIONES SECUNDARIAS

El Clopidogrel 75 mg/d�a fue bien tolerado en comparaci�n con AAS 325 mg/d�a en un amplio estudio cl�nico controlado (CAPRIE). En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente del sexo, edad o raza. Los efectos adversos cl�nicamente relevantes observados en el estudio CAPRIE fueron:

• Trastornos hemorr�gicos: la incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como AAS fue del 9,3%. La incidencia de los casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2,0%, y requiri� hospitalizaci�n en un 0,7%. En pacientes que recibieron AAS, los porcentajes correspondientes fueron del 2,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo clopidogrel comparado con AAS (7,3% versus 6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%). Los efectos adversos reportados m�s frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: p�rpura/equimosis/hematoma y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron AAS. Como parte de la experiencia poscomercializaci�n, se ha comunicado alg�n caso con desenlace mortal (especialmente, hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal); asimismo, se han comunicado casos graves de hemorragia en pacientes que recibían concomitantemente clopidogrel y �cido acetilsalic�lico o clopidogrel, �cido acetilsalic�lico y heparina.
• Hematol�gicos: se observ� neutropenia grave (<0.45x10⁹/l) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes del grupo AAS (0,02%). Dos de los 9.599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9.586 pacientes que recibieron AAS presentaron recuentos de neutr�filos de cero. Un caso de anemia apl�sica ocurri� durante el tratamiento con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia grave (<80x10^9/l) fue del 0,2% para clopidogrel y del 0,1% para AAS; muy raramente, se han comunicado casos de recuento de plaquetas >30x10⁹/l.
• Gastrointestinales: la incidencia global de efectos gastrointestinales (por ejemplo: dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estre�imiento) en pacientes que recibieron clopidogrel fue significativamente menor que en aquellos que recibieron AAS (27,1% versus 29,8%). Adem�s, el n�mero de efectos adversos que provocaron discontinuaci�n prematura y permanente del tratamiento fue menor en el grupo clopidogrel comparado con AAS (3,2% versus 4,0%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos considerados como cl�nicamente graves no fue significativamente diferente en los grupos (3,0% versus 3,6%). Los efectos observados con mayor frecuencia en ambos grupos fueron dolor abdominal, dispepsia, diarrea y n�useas. Otros efectos menos frecuentes fueron estre�imiento, alteraciones dentales, v�mitos, flatulencia y gastritis. Los casos de diarrea observados en el grupo de clopidogrel tuvieron una frecuencia significativamente superior a los casos observados con AAS (4,5% versus 3,4%). La incidencia de diarrea grave fue similar en ambos grupos (0,2% versus 0,1%). La incidencia de �lceras g�stricas, p�pticas o duodenales fue del 0.7% para clopidogrel y del 1.2% para AAS.
• Trastornos de piel y anejos: la incidencia global de trastornos de piel y anejos fue significativamente superior con clopidogrel (15,8%) en comparaci�n con AAS (13.1%). La incidencia de eventos graves fue similar con ambos tratamientos (0.7% versus 0.5%). Hubo un n�mero de pacientes con rash cut�neo significativamente superior en el grupo tratado con clopidogrel en comparaci�n con el grupo tratado con AAS (4,2% versus 3,5%). En el grupo clopidogrel se produjo un n�mero significativamente superior de casos de pacientes con prurito en comparaci�n con el grupo tratado con AAS (3,3% versus 1,6%).
• Trastornos del sistema nervioso central y perif�rico: la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso central y perif�rico (cefalea, mareos, v�rtigos y parestesias) fue significativamente menor en pacientes con clopidogrel en comparaci�n con AAS (22,3% versus 23,8%).
• Trastornos hep�ticos y biliares: la incidencia global de los trastornos hep�ticos y biliares fue similar tanto en pacientes tratados con clopidogrel como en pacientes tratados con AAS (3,5% versus 3,4%)

Otras reacciones descritas son reacciones de hipersensibilidad que incluyen principalmente reacciones cut�neas (rash maculopapular o eritematoso, urticaria. etc.) y/o prurito. Muy raramente se han observado casos de broncospasmo, angioedema o reacciones anafil�cticas, fiebre, artralgia y artritis. Como parte de la experiencia poscomercializaci�n, se han descrito casos muy raros de p�rpura tromb�tica trombocitop�nica (PTT) (1/200.000 pacientes expuestos) y de agranulocitosis.

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