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DESCRIPCION La cafeína es una xantina de origen natural, presente en el café, utilizada como estimulante del sistema nervioso central o como estimulante respiratorio. También se utiliza como diurético suave. Otros derivados xantínicos incluyen la teofilina, que se utiliza como broncodilatadora y la teobromina, compuesto que se encuentran en el cacao y el chocolate. La cafeína se encuentra en muchas bebidas y refrescos. A menudo la cafeína se combina con analgésicos o derivados del alcaloide ergotamina para el tratamiento de la migraña y otros tipos de cefalea. La cafeína también se comercializa en productos utilizados para tratar el mareo o obesidad. Clínicamente se utiliza tanto por vía oral como parenteral como estimulante respiratorio en neonatos con apnea de prematuridad. La cafeína reduce la frecuencia de los episodios apneicos entre un 30-50% en las 24 horas siguientes a su administración. La cafeína se prefiere a la teofilina en los neonatos debido a la facilidad de una administración una vez al día y la de una ventana terapéutica bastante amplia. En algunos países también se prescribe por vía parenteral para el tratamiento de la apnea de los prematuros. Mecanismo de acción: la cafeína es un estimulante directo y moderado del sistema nervioso central y también estimula el corazón y el sistema cardiovascular. Le teofilina, estructuralmente parecida, comparte algunas de sus propiedades y se utiliza ampliamente en el tratamiento de enfermedades pulmonares. Tanto la cafeína como la que teofilina son estimulantes del sistema nervioso central siendo la segunda mucho más potente que la cafeína, particularmente a altas concentraciones. La cafeína también estimula el centro respiratorio medular y relaja el músculo bronquial liso. También estimula el músculo voluntario y la secreción gástrica de ácido, aumenta el flujo sanguíneo renal y tiene propiedades diuréticas moderadas. Mientras que las respuestas clínicas a la cafeína son bien conocidas, los mecanismos celulares son bastante inciertos. Se han propuesto varias teorías: a altas concentraciones la cafeína interfiere con la captación y el almacenamiento del calcio por el retículo sarcoplásmico del músculo estriado. Esta acción explicaría los efectos de la cafeína sobre el músculo cardíaco y esquelético pero no parece que las concentraciones necesarias se obtengan después de dosis clínicas. Actualmente se cree que las xantinas actúan como antagonistas de lo receptores de adenosina. La inhibición de las fosfodiesterasas y la acumulación subsiguiente de nucleótidos cíclicos tampoco parece que sea posible a las concentraciones clínicas. La adenosina actúa como un autacoide, y dado que prácticamente todas las células contienen receptores para la adenosina, los efectos clínicos son muy complejos. Inhibe la liberación de neurotransmisores y sus efectos pre- y post-sinápticos. El antagonismo de lo receptores de adenosina por la cafeína podría de esta manera promover la liberación de neurotransmisores, explicando los efectos estimulantes de la cafeína. Recientemente se ha descrito un síndrome asociado a la a la abstención a la cafeína. Es posible que las manifestaciones de la abstención a la cafeína sean secundarias a la depresión de las catecolaminas o de un neurotransmisor. Los siguientes mecanismos de acción han sido descritos para la acción de la cafeína en la en apnea de los prematuros: una estimulación de centro respiratorio, un aumento de la ventilación, una disminución del umbral a la hipercapnia, un aumento del tono del músculo esquelético, una disminución de la fatiga del diafragma, un aumento del metabolismo, y un aumento del consumo de oxígeno. Todas estas acciones parecen estar relacionadas con un antagonismo a los receptores de la adenosina. Farmacocinética: la cafeína se administra por vía oral o intravenosa. Después de su administración oral las concentraciones máximas se alcanzan entre los primeros 50 y 75 minutos. En los neonatos la administración de cafeína ocasiona unas concentraciones pico a las 0.5-2 horas. El alimento no afecta la disponibilidad de la cafeína. Las concentraciones plasmáticas y terapéuticas suelen ser de 2 a 25 mg/L en los adultos. En el tratamiento de la apnea de los prematuros las concentraciones son de 13 a 25 mg/L litro, aunque en algunos casos pueden ser necesarios niveles de de 26 a 40 mg/L litro para obtener una reducción en los episodios apneicos. La cafeína se distribuye rápidamente a todos los tejidos corporales y cruza fácilmente la barrera de hematoencefálica y placentaria. También se distribuye en la leche. Se une aproximadamente en 36% a las proteínas del plasma. En los adultos, la cafeína se metaboliza parcialmente en el hígado mediante reacciones de desmetilación que dependen de la isoenzima del citocromo P-450. Los metabolitos principales son la 1-metil xantina, y 7-metilxantina. En los neonatos, el metabolismo de la cafeína está limitado debido a la inmadurez de los sistemas de enzimas hepáticos. Es interesante destacar que en los neonatos se produce una interconversión de que teofilina a cafeína. La cafeína y sus metabolitos se eliminan en la orina. La semi vida plasmática es de 3 a 7 horas en los adultos. En los neonatos la semi vida plasmáticas puede variar entre 65 y 100 horas y la fracción de cafeína eliminada sin cambiar en la orina es del 86% en los seis primeros días. Los niños pequeños tienen una semi-vida plasmática de cafeína de tres a cuatro días. A los nueve meses, la semi-vida plasmática y la eliminación urinaria es la misma que la de los adultos. El metabolismo de la cafeína por el citocromo P-450 es inhibida en los niños lactantes mientras que la alimentación artificial no parece afectar el metabolismo. Se desconoce la fármacocinética de la cafeína en el neonato con disfunción renal o hepática. INDICACIONES Y POSOLOGIA.
Administración oral:
Adminisitración intravenosa
Advertencia: debe comprobarse que la solución de cafeína para administración i.v. está desprovista de benzoato sódico como preservativo, ya que este conservante puede producir ictericia. Tampoco se debe utilizar soluciones que lleven alcohol bencílico como preservativo ya que los neonatos esta sustancia puede provocar alteraciones neurológicas, hipotensión y acidosis metabólica. Tampoco ha sido establecida su eficacia en la profilaxis del síndrome de la muerte súbita del bebé o administrada previamente a la extubación de niños ventilados mecánicamente. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La cafeína es un estimulante del sistema nervioso central que se debe usar con precaución en pacientes psiquíatricos, en particular en los que padezcan ansiedad o pánico. Los pacientes con insomnio deben evitar el consumo de cafeína, ya que esta sustancia puede agravar el insomnio, en particular si se consume poco antes de acostarse. Los efectos cardíacos de la cafeína incluyen efectos inotrópicos positivos y aumento de la frecuencia cardíaca por lo que se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, en particular con angina o historia de arritmias cardíacas. Tampoco debe ser consumida en los primeros días después de un infarto de miocardio y los pacientes con hipertensión deben limitar su consumo. En dosis elevadas, la cafeína puede inducir convulsiones, debiendo ser utilizada con precaución en pacientes con historia de epilepsia. La cafeína se metaboliza en el hígado y se debe usar con precaución en sujetos con insuficiencia hepática. La reducción del aclaramiento de esta sustancia puede producir efectos tóxicos, siendo este efecto particularmente importante en neonatos cuyo metabolismo hepático no es completamente funcional. De igual forma, una insuficiencia renal puede reducir o retardar su eliminación. En los neonatos, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de cafeína. En los diabéticos, la cafeína puede producir efectos impredecibles sobre la glucemia, bien incrementando o reduciendo los niveles de glucosa en sangre. Se recomienda, por tanto, un consumo moderado de esta sustancia en los diabéticos. De igual forma, en los neonatos se han observado efectos tanto hiper- como hipoglucémicos. La cafeína no se debe administra a sujetos con enfermedades del tiroides ya que sus efectos estimulantes pueden ser exacerbados por el hipertiroidismo. La cafeína estimula la secreción gástrica de ácido, recomendándose a los pacientes con úlcera péptica que reduzcan su consumo para evitar un empeoramiento de su enfermedad. De igual forma, se recomienda una estrecha vigilancia sobre los neonatos tratados con cafeína para detectar cualquier problema gastrointestinal (distensión abdominal, vómitos, sangre en las heces, etc).
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La cafeína cruza fácilmente la barrera placentaria produciendo concentraciones plasmáticas de cafeína similares a las que se obtiene en la madre. La FDA clasifica la cafeína dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo, si bien la forma parenteral se clasifica dentro de la categoría C. Como regla general, se admite que durante el embarazo las bebidas a base de cafeína se deben limitar a una o dos al día y mejor aún evitarlas por completo, limitando también al máximo el uso de medicamentos que contengan cafeína. Las dosis moderadas de cafeína no parecen aumentar el riesgo de malformaciones, abortos espontáneos y menor peso al nacer. Los efectos de dosis más altas son objeto de controversia ya que algunos estudios han mostrado efectos negativos de esta sustancia sobre la fertilidad y los abortos, mientras que otros estudios no han mostrado ningún efecto. Se han reportado arritmias neonatales y taquiapneas cuando la cafeína fue consumida en grandes dosis durante el embarazo (> 500 mg/día), síntomas que algunos atribuyen a un síndrome de abstinencia en el neonato. La cafeína se excreta en la leche materna, apareciendo las concentraciones máximas en la leche en la primera hora después de la ingesta de una bebida cafeinada, siendo la razón de concentraciones leche/plasma de 0.5 a 0.7/1. Un consumo exagerado de cafeína en la madre puede producir insomnio e irritabilidad en el lactante. Aunque la Academia Americana de Pediatría considera el uso de las bebidas con cafeína compatibles con la lactancia, se recomienda a las madres un uso moderado de esta sustancia. No se recomienda la administración de medicamentos que contengan cafeína a menores de 12 años.
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INTERACCIONES Los efectos estimulantes de la cafeína pueden ser aditivos con los de otras sustancias que estimulan el sistema nervioso central. La cafeína debe ser evitada o utilizada con precaución si el paciente se encuentra medicado con metilfenidato, modafinilo, nicotina, pemolina, seudoefedrina, fenilpropanolamina o beta bloqueantes u otros simpaticomiméticos. La combinación de cafeína con estos fármacos puede producir nerviosismo, irritabilidad, insomnio y arritmias cardíacas. La administración concomitante de cafeína y fenilpropanolamina ha producido ocasionalmente accidentes cerebrovasculares, por lo que la administración conjunta de ambos fármacos debe ser evitada. Se ha descrito el desarrollo de síntomas psiquiátricos en pacientes tratados con clozapina después de la administración de cafeína. Las quinolonas antibacterianas (norfloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, etc) reducen la eliminación de la cafeína, lo que puede originar un aumento exagerado de los efectos farmacológicos de esta sustancia. La cafeína reduce las concentraciones séricas de litio por lo que pacientes bajo tratamiento con este fármaco deberán ser advertidos de una posible reducción de los efectos antidepresivos del mismo. La cafeína interacciona igualmente con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) potenciando los efectos simpaticomiméticos de estos que pueden traducirse en arritmias cardíacas o grave hipertensión. El consumo de café esta contraindicado durante el tratamiento con IMAOs (p.ej. furazolidona, procarbazina, y selegilina) y durante 2 semanas después de la discontinuación de estos fármacos. Los pacientes tratados con benzodiazepinas para evitar el insomnio deben evitar el consumo de bebidas a base de cafeína poco antes de acostarse debido a que estas podrían antagonizar los efectos inductores del sueño de las primeras. Tampoco se deben administrar barbitúricos concomitantemente con cafeína, en primer lugar por ser los primeros inductores del metabolismo hepático con la consiguiente reducción de los niveles plasmáticos de la cafeína y en segundo lugar por poder anular la cafeína los efectos hipnóticos de los barbitúricos. Otros inductores del metabolismo hepático (fenitoína, rifampicina, etc) pueden igualmente reducir la eficacia de la cafeína. No se recomienda la administración concomitante de teofilina y de cafeína debido a la acumulación de efectos farmacológicos que podría conducir a una excesiva estimulación del sistema nervioso central con desarrollo de nerviosismo, irritabilidad, temblores, etc. En los neonatos, el uso conjunto de teofilina y cafeína puede resultar en el desarrollo de toxicidad. Las metilxantinas, incluyendo la cafeína bloquean los afectos de la adenosina, si bien cuando los niveles plasmáticos son muy elevados, mayores que los que se obtienen después de dosis terapéuticas. Sin embargo, este efecto antagónico se debe tener en cuenta si se administran dosis elevadas de cafeína. El riluzol es un sustrato de las isoenzimas hepáticas CYP1A2 que puede afectar el metabolismo y el aclaramiento hepático de otros fármacos, incluyendo la cafeína. Sin embargo, no existe documentación clínica con respecto a esta posible interacción. Otros inductores del metabolismo hepático podrían afectar el metabolismo oxidativo de la cafeína. Algunos de estos inductores son la cimetidina, claritromicina, eritromicina, fluvoxamina, ketoconazol, tacrina, terbinafina y zileuton. En el caso de presentarse efectos adversos, se deberá reducir las cantidades de cafeína consumidas o administradas. La cafeína interfiere con los efectos de la creatina (una sustancia utilizada para incrementar los efectos ergogénicos de la musculación). Se ha comprobado que una dosis de 5 mg/kg/día de cafeína elimina por completo los efectos de creatina sobre la contracción muscular, si bien la cafeína no interfiere con la capacidad de creatina para aumentar los efectos de fosfocreatina en el músculo.
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Debe tenerse en cuenta que el zumo de pomelos contiene un compuesto desconocido que inhibe el sistema enzimático del citocromo P450 en la pared intestinal. Aunque la información existente es limitada, parece ser que el zumo de pomelo aumenta los niveles plasmáticos de cafeína. Por otra parte, algunos alimentos contienen cantidades sustanciales de cafeína o teobromina, una metilxantina parecida a la cafeína, cuyos efectos pueden potenciar a los de esta produciendo náuseas o temblores. Se recomienda, por tanto, limitar el uso de estos alimentos durante un tratamiento terapéutico con cafeína.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas de la cafeína son, en general, consecuencia de sus efectos farmacológicos. Cuando se administra en dosis terapéuticas, la cafeína puede ocasionar temblores, taquicardia sinusal y una mayor concentración mental. Otras reacciones adversas incluyen diarrea, excitación, irritabilidad, insomnio, tics musculares y palpitaciones. Se han comunicado casos de hipoglucemia y de hiperglucemia después de dosis moderadas de cafeína. Con dosis más altas, se han descrito casos de náuseas y vómitos bastante intensos acompañados de ansiedad. Cuando las concentraciones plasmáticas de cafeína son > 50 mg/ml se producen síntomas de toxicidad, caracterizados por una intensificación de las anteriores reacciones adversas, acompañadas de arritmias cardíacas, convulsiones y delirios. La cafeína es un diurético moderado que puede producir poliuria. Se han comunicado casos de un aumento del aclaramiento de creatinina, hipercalciuria y un exceso de la eliminación urinaria de sodio. Cuando se administra parenteralmente a los neonatos la cafeína puede inducir hemorragias, disnea, coagulación intravascular diseminada, edema pulmonar, acidosis metabólica, xerosis, rash inespecífico, insuficiencia renal, retinopatía de los prematuros y grietas en la piel. En los neonatos, las sobredosis de cafeína o su intolerancia se manifiesto como taquiapnea, hiperglucemia, azoemia, fiebre y convulsiones. Sin embargo, no se han reportado muertes por sobredosis de cafeína. En niños prematuros se han reportado casos de enterocolitis necrotizante, intolerancia a la alimentación, gastritis y hemorragias gastrointestinales. La cafeína en dosis elevadas ha mostrado producir una inhibición de la espermatogenesis en los animales de laboratorio. En el ser humano, algunos autores consideran la cafeína como responsable, al menos parcialmente, de la infertilidad manifestada por algunas parejas. Por lo tanto, se recomienda no consumir cantidades excesivas de bebidas cafeinadas si una pareja desea tener hijos. Se ha descrito un caso de abstinencia a la cafeína subsiguiente a la retirada súbita de esta sustancia, caracterizada por varios síntomas físicos y psiquiátricos incluyendo letargia, mareos, ansiedad y cefaleas.
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PRESENTACIONES
Además existen numerosísimas asociaciones de cafeína con analgésicos, anti-inflamatorios, antigripales, etc.
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REFERENCIAS
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| Monografía
revisada
el 14 de Junio de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). UN LIBRO IMPRESCINDIBLE
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Para
el tratamiento y la prevención de los mareos o la fatiga: 
