DESCRIPCION

El acalabrutinib es un inhibidor de la tirosina kinasa de Bruton, a la que se fija impidiendo la activación enzimática del receptor del antigeno celular BCR impidiendo la proliferación de las células B. Se utiliza en el tratamiento del linfoma de células del manto.

Mecanismo de acción: el acalabrutinib es un inhibidor de BTK de un pequeño tamaño molecular. El acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, forman un enlace covalente con un residuo de cisteína en el sitio activo de la BTK, lo que conduce a la inhibición de la actividad enzimática. La BTK es una molécula de señalización del receptor de antígeno de células B (BCR) y de las vías del receptor de citoquinas. En las células B, la señalización BTK da lugar a la activación de las vías necesarias para la proliferación de células B, el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión. En estudios pre-clínicos, el acalabrutinib inhibió la activación mediada por BTK de las proteínas de señalización CD86 y CD69 e inhibió la proliferación maligna de células B y el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de ratón.

Farmacodinámica: en pacientes con neoplasias malignas de células B, las dosis de 100 mg aproximadamente cada 12 horas, la mediana de la ocupación de la BTK en estado estacionario del 95 % en sangre periférica se mantuvo durante 12 horas, lo que resultó en la inactivación de BTK durante todo el intervalo de dosificación recomendado. El efecto de acalabrutinib en el intervalo QTc se evaluó en un estudio QTc cruzado aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y positivo, de 4 vías en 48 sujetos adultos sanos. La administración de una dosis única de acalabrutinib, es decir, la dosis única máxima recomendada por 4 veces, no prolongó el intervalo QTc a ninguna medida clínicamente relevante (es decir, 10 ms).

Farmacocinética: el acalabrutinib presenta proporcionalidad con la dosis y tanto el acalabrutinib como su metabolito activo, ACP-5862, aumentan las exposiciones con dosis en un rango de dosis de 75 a 250 mg (0,75 a 2,5 veces la dosis única recomendada aprobada) en pacientes con células B malignas. A la dosis recomendada de 100 mg dos veces al día, la media geométrica (% de coeficiente de variación [CV]) área diaria bajo la concentración plasmática de fármacos en la curva de tiempo (AUC24h) y la concentración plasmática máxima (Cmax) para acalabrutinib fueron 1843 (38%) ng•h/mL y 563 (29%) ng/mL, respectivamente, y para ACP-5862 fueron 3947 (43%) ng•h/mL y 451 (52%) ng/mL, respectivamente.

La biodisponibilidad media absoluta de acalabrutinib fue del 25%. La mediana de tiempos [mínimo, máximo] para alcanzar el pico de las concentraciones plasmáticas de acalabrutinib (Tmax) fue de 0,9 [0,5, 1,9] horas y 1,6 [0,9, 2,7] hora para ACP-5862. En sujetos sanos, la administración de una sola dosis de 75 mg de acalabrutinib (0,75 veces la dosis única recomendada aprobada) con una comida alta en grasas y calorías (aproximadamente 918 calorías, 59 gramos de carbohidratos, 59 gramos de grasa y 39 gramos de proteína) no afectó al AUC medio en comparación con la dosificación en condiciones de ayuno. La Cmax resultante disminuyó en un 73% y Tmax se retrasó 1-2 horas.

La unión reversible a las proteínas plasmáticas humanas fue del 97,5% para el acalabrutinib y del 98,6% para la ACP-5862. La relación sangre-plasma medio in vitro fue de 0,8 para acalabrutinib y de 0,7 para ACP-5862. La media geométrica (% CV) del volumen de de distribución estado estacionario (Vss) fue de aproximadamente 101 (52%) L para acalabrutinib y 67 (32%) L para ACP-5862.

La semi-vida (% CV) de eliminación terminal (t1/2) fue 1 (59%) hora para acalabrutinib y 3,5 (24%) horas para ACP-5862. La media geométrica (%CV) para el aclaramiento oral aparente (CL/F) fue 71 (35%) L/hr para acalabrutinib y 13 (42%) L/hr para ACP-5862.

Acalabrutinib se metaboliza predominantemente por las enzimas CYP3A, y en menor medida, por conjugación de glutatión e hidrólisis de la amida, basada en estudios in vitro. ACP-5862 fue identificado como el principal metabolito activo en plasma con una exposición media geométrica (AUC) que fue aproximadamente 2 a 3 veces mayor que la exposición de acalabrutinib. ACP-5862 es aproximadamente 50% menos potente que acalabrutinib con respecto a la inhibición BTK.

Tras la administración de una dosis única de 100 mg de acalabrutinib radiomarcada en sujetos sanos, se recuperó el 84% de la dosis en las heces y se recuperó el 12% de la dosis en la orina, con menos del 2% de la dosis excretada como acalabrutinib sin cambios en orina y heces.

Toxicidad: No se han realizado estudios de arcinogenicidad con acalabrutinib.

Acalabrutinib no fue mutagénico en un ensayo de mutación bacteriana inversa in vitro (AMES) o clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro o en un ensayo de micronúcleo de médula ósea de rata in vivo.

En un estudio de fertilidad en ratas, no hubo efectos de acalabrutinib sobre la fertilidad en ratas macho a exposiciones 11 veces, o en ratas hembras a exposiciones 9 veces que el AUC observó en pacientes a la dosis recomendada de 100 mg dos veces al día.

En un estudio combinado de fertilidad y desarrollo embriofetal en ratas hembra, el acalabrutinib se administró por vía oral a dosis de hasta 200 mg/kg/día a partir de 14 días antes del apareamiento durante el período a gestacional. No se observaron efectos sobre el desarrollo embriofetal y la supervivencia. El AUC con 200 mg/kg/día en ratas embarazadas fue aproximadamente 9 veces el AUC en pacientes a la dosis recomendada de 100 mg aproximadamente cada 12 horas. Se confirmó la presencia de acalabrutinib y su metabolito activo en el plasma de ratas fetales.

En un estudio de desarrollo embriofeal en conejos, a los animales embarazadas se les administró acalabrutinib por vía oral a dosis de hasta 200 mg/kg/día durante el período de organogénesis. La administración de acalabrutinib a dosis de 100 mg/kg/día produjo toxicidad materna y 100 mg/kg/día dio lugar a una disminución del peso corporal fetal y un retraso en la osificación esquelética. El AUC a 100 mg/kg/día en conejos embarazadas fue aproximadamente 2 veces el AUC en pacientes con 100 mg aproximadamente cada 12 horas.

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, acalabrutinib se administró por vía oral a animales embarazadas durante la organogénesis, parto y lactancia, a dosis de 50, 100 y 150 mg/kg/día. Se observaron distocias (trabajo de parto prolongado o difícil) y mortalidad de la descendencia a dosis de 100 mg/kg/día. El AUC a 100 mg/kg/día en ratas embarazadas fue aproximadamente 2 veces el AUC en pacientes con 100 mg aproximadamente cada 12 horas. También se observó papila renal subdesarrollada en la generación de F1 de cría a 150 mg/kg/día con un AUC aproximadamente 5 veces el AUC en pacientes con 100 mg aproximadamente cada 12 horas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Linfoma de células del manto

En monoterapia:

Administracion oral:

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Se han producido infecciones graves y mortales, incluidas las infecciones oportunistas, en pacientes con neoplasias malignas hematológicas tratadas con acalabrutinib. Las infecciones graves o de grado 3 o superior (bacteriana, viral o fúngica) ocurrieron en el 19% de 1029 pacientes expuestos al acalabrutinib en los ensayos clínicos, con mayor frecuencia debido a infecciones del tracto respiratorio (11% de todos los pacientes, incluida la neumonía en el 6%). Estas infecciones se produjeron predominantemente en ausencia de neutropenia de grado 3 o 4, con infección neutropénica notificada en el 1,9% de todos los pacientes. Las infecciones oportunistas en los pacientes tratados con acalabrutinib han incluido, pero no se limitan a la reactivación del virus de la hepatitis B, neumonía fúngica, neumonía por Pneumocystis jiroveci, reactivación del virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Considere la posibilidad de profilaxis en pacientes que tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas. Se recomienda monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de infección para su tratamiento.

Se han producido acontecimientos hemorrágicos graves y mortales en pacientes con neoplasias malignas hematológicas tratadas con acalabrutinib. Se produjeron hemorragias graves (sangrado grave o de grado 3 o superior o cualquier sangrado del sistema nervioso central) en el 3,0% de los pacientes, y una hemorragia mortal se produjo en el 0,1% de 1029 pacientes expuestos aacalabrutinib en los ensayos clínicos. Los acontecimientos hemorrágicos de cualquier grado, excluyendo hematomas y petequias, ocurrieron en el 22% de los pacientes.

El uso de agentes antitrombóticos de forma concomitante con acalabrutinib puede aumentar aún más el riesgo de hemorragia. En los ensayos clínicos, se produjo una hemorragia mayor en el 2,7% de los pacientes que fueron tratados con acalabrutinib sin agentes antitrombóticos y en el 3,6% de los pacientes que fueroan tratados con acalabrutinib con agentes antitrombóticos. Se deben tener en cuenta los riesgos y beneficios de los agentes antitrombóticos cuando se administran conjuntamente con acalabrutinib. Monitorizar a los pacientes en busca de signos de sangrado.

Considerar el riesgo de la retención del acalabrutinib durante 3-7 días antes y después de la cirugía dependiendo del tipo de cirugía y el riesgo de sangrado.

Se han desarrollado citopenias de grado 3 o 4, incluyendo neutropenia (23%), anemia (8%), trombocitopenia (7%) y linfopenia (7%), en pacientes con neoplasias malignas hematológicas tratadas con acalabrutinib. La neutropenia de grado 4 se produjo en el 12% de los pacientes. Se deben supervisar regularmente los recuentos sanguíneos completos durante el tratamiento. Interrumpir el tratamiento, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento según lo justificado

Según los hallazgos en animales, CALQUENCE puede causar daño fetal y distocia cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles en mujeres embarazadas para informar el riesgo asociado a los medicamentos. En estudios de reproducción animal, la administración de acalabrutinib a animales durante la organogénesis dio lugar a distocia en ratas y aumentó el crecimiento fetal en conejos a exposiciones maternas (AUC) 2 veces las exposiciones en pacientes a la dosis recomendada de 100 mg aproximadamente cada 12 horas.

INTERACCIONES

Inhibidores de CYP·3A4: la administración conjunta con un inhibidor fuerte del CYP3A (200 mg de itraconazol una vez al día durante 5 días) aumentó la Cmax deLacalabrutinib en 3,9 veces y el AUC en 5,1 veces en sujetos sanos. Las simulaciones farmacocinéticas basadas (PBPK) con inhibidores de acalabrutinib y CYP3A moderados (eritromicina, fluconazol, diltiazem) mostraron que la administración conjunta aumentó las Cmax y AUC el acalabrutinib aproximadamente de 2 a 3 veces.

Efecto de los inductores del CYP3A: la administración conjunta con un inductor potente del CYP3A (600 mg de rifampina una vez al día durante 9 días) disminuyó la Cmax de acalabrutinib en un 68% y el AUC en un 77% en sujetos sanos.

Agentes reductores de ácido gástrico: la solubilidad de Acalabrutinib disminuye con el aumento del pH. La administración conjunta con un antiácido (1 g de carbonato de calcio) disminuyó el AUC de acalabrutinib en un 53% en sujetos sanos. La administración conjunta con un inhibidor de la bomba de protones (40 mg de omeprazol durante 5 días) disminuyó el AUC de acalabrutinib en un 43%.

El acalabrutinib es un inhibidor débil de CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2C9, pero no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 y UGT2B7. ACP-5862 es un inhibidor débil de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, pero no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 y UGT2B7. Por otra parte, el acalabrutinib es un inductor débil de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4; ACP-5862 induce débilmente CYP3A4. Sobre la base de datos in vitro y modelado PBPK, no se espera ninguna interacción con sustratos de CYP en concentraciones clínicamente relevantes.

Sistemas de Transporte de Medicamentos: el acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, son sustratos de la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). El acalabrutinib no es un sustrato de los transportadores de absorción renal OAT1, OAT3 y OCT2, ni de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. ACP-5862 no es un sustrato de OATP1B1 u OATP1B3.

El acalabrutinib y su metaboilito ACP-5862 no inhiben P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 y MATE2-K a concentraciones clínicamente relevantes.

El acalabrutinib puede aumentar la exposición a sustratos de BCRP coadministrados (p. ej., metotrexato) mediante la inhibición de bcRP intestinal. ACP-5862 no inhibe el BCRP a concentraciones clínicamente relevantes. Acalabrutinib no inhibe MATE1, mientras que el ACP-5862 puede aumentar la exposición a sustratos de MATE1 coadministrados (por ejemplo, metformina) por inhibición de MATE1.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas tras la exposición a acalabrutinib 100 mg aproximadamente cada 12 horas en 1029 pacientes con neoplasias malignas hematológicas se determinaron en monoterapia en 820 pacientes en 6 ensayos, y combinado con obinutuzumab en 209 pacientes en 2 ensayos. Entre estos pacientes, el 88% estuvo expuesto durante al menos 6 meses y el 79% estuvo expuesto durante al menos un año. En esta población de seguridad agrupada, las reacciones adversas en el 30% de los pacientes fueron anemia, neutropenia, infección del tracto respiratorio superior, trombocitopenia, dolor de cabeza, diarrea y dolor musculoesquelético.

Las reacciones adversas más frecuentes (-20%) de cualquier grado fueron anemia, trombocitopenia, dolor de cabeza, neutropenia, diarrea, fatiga, mialgia y hematomas. La gravedad de grado 1 para los eventos no hematológicos y más comunes fue la siguiente: dolor de cabeza (25%), diarrea (16%), fatiga (20%), mialgia (15%) y hematomas (19%). La reacción adversa no hematológica más frecuente del Grado 3 (notificada en al menos el 2% de los pacientes) fue diarrea.

Se notificaron reducciones de dosis y interrupción debido a cualquier reacción adversa en el 1,6% y el 6,5% de los pacientes, respectivamente.

PRESENTACION

CALQUENCE, cápsulas de 100 mg

• Byrd JC, Harrington B, O'Brien S, Jones JA, Schuh A, Devereux S, Chaves J, Wierda WG, Awan FT, Brown JR, Hillmen P, Stephens DM, Ghia P, Barrientos JC, Pagel JM, Woyach J, Johnson D, Huang J, Wang X, Kaptein A, Lannutti BJ, Covey T, Fardis M, McGreivy J, Hamdy A, Rothbaum W, Izumi R, Diacovo TG, Johnson AJ, Furman RR. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia . .N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):323-32. doi: 10.1056/NEJMoa1509981. Epub 2015 Dec 7
• Awan FT, Schuh A, Brown JR, Furman RR, Pagel JM, Hillmen P, Stephens DM, Woyach J, Bibikova E, Charuworn P, Frigault MM, Hamdy A, Izumi R, Linghu B, Patel P, Wang MH, Byrd JC. Acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib.Blood Adv. 2019 May 14;3(9):1553-1562. doi: 10.1182/bloodadvances.20180300
• Khan Y, O'Brien SA, Acalabrutinib and its use in treatment of chronic lymphocytic leukemia. .Future Oncol. 2019 Feb;15(6):579-589. doi: 10.2217/fon-2018-0637. Epub 2018 Nov 1.
• Owen RG, McCarthy H, Rule S, D'Sa S, Thomas SK, Tournilhac O, Forconi F, Kersten MJ, Zinzani PL, Iyengar S, Kothari J, Minnema MC, Kastritis E, Aurran-Schleinitz T, Cheson BD, Walter H, Greenwald D, Chen DY, Frigault MM, Hamdy A, Izumi R, Patel P, Wei H, Lee SK, Mittag D, Furman RR. Acalabrutinib monotherapy in patients with Waldenström macroglobulinemia: a single-arm, multicentre, phase 2 study..Lancet Haematol. 2020 Feb;7(2):e112-e121. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30210-8. Epub 2019 Dec 19.