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DESCRIPCION
La abiraterona
es un fármaco utilizado en el tratamiento del cáncer de
próstata resistente al tratamiento con antiandrógenos o
que no responde a la deprivación de andrógenos.
Se
utiliza con prednisona o prednisolona para el tratamiento del cáncer
de próstata metastásico resistente a la castración
en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen
de quimioterapia basado en docetaxel.
Mecanismo
de acción: la abiraterona inhibe la 17 a-hidroxilasa/C17,20-liasa
(CYP17A1) una enzima que se expresa en los tejidos tumorales testiculares,
adrenales y prostáticos. La CYP17A1 cataliza la conversión
de la pregnenolona y la progesterona a sus correspondientes 17-a-hidroxiderivados
y la subsiguiente formación de dehidroepiandrosterona
(DHEA) y androstenediona, respectivamente. Estos dos compuestos son andrógenos
precursores de la testosterona. La inhibición de la actividad de
la CYP17A1 reduce, por tanto, los niveles circulantes de la testosterona.
Igualmente, la inhibición de la CYP17A1 por la abiraterona puede
resultar en un aumento de la producción mineralcorticoide por las
glándulas adrenales.
Farmacocinética:
la farmacocinética de la abiraterona como tal o en forma de acetato
ha sido estudiada en voluntarios sanos y en pacientes con cáncer
de próstata metastásico resistente a los antiandrógenos.
Después de su administración oral, el acetato de abiraterona
es transformado en abiraterona, siendo las concentraciones plasmáticas
del acetato indetectables en la mayoría de las muestras.
Después
de la administración oral del acetato de abiraterona a pacientes
con cáncer de prostata metastatizado, las máximas concentraciones
de abiraterona en el plasma se alcanzan a las 2 horas. Cuando se alcanza
la situación de equilibrio ("steady-state") se observa
una cierta acumulación del fármaco con una área bajo
la curva 200% mayor que la obtenida después de una sola dosis de
1000 mg. En el estado de equilibrio con dosis de 1000mg/día, las
máximas concentraciones plasmáticas son de 226 ±
178 ng/mL. La biodisponibilidad de la abiretarona aumenta cuando el fármaco
se administra con la comida. Las concentraciones plasmáticas máximas
y el AUC aumentan 7 y 5 veces, respectivamente, en presencia de una comida
pobre en grasas (7% materias grasas, 300 calorias) y 17 y 10 veces, respectivamente
en presencia de una comida rica en grasas (57% materias grasas, 825 calorias).
Como la ingesta de grasas en la comida puede ser variable, para evitar
exposiciones variables a la abiraterona se recomienda no comer en las
2 horas previas a la administración del fármaco o una hora
después.
La abiraterona
se une extensamente (>99%) a las proteínas del plasma, en particular
a la albúmina y a la glicoproteína ácida alfa-1.
En el estado de equilibrio, el volumen aparente de distribución
es de 19,669 ± 13,358 L. Ni el acetato de abiraterona ni la abiraterona
son sustratos de la glycoproteína-P aunque el acetato de abiraterona
es un inhibidor de esta proteína transportadora.
Tras la
administración oral de 14C-acetato de abiraterona en forma de cápsulas,
la abiraterona esterificada se hidroliza a abiraterona (metabolito activo).
La conversión se lleva a cabo a través de una actividad
esterásica (las esterasas no han sido identificados) y no está
mediada por isoenzimas del citocromoP450. Los dos principales metabolitos
circulantes de abiraterona en el plasma humano son el sulfato de abiraterona
(inactivo) y N-óxido de sulfato de abiraterona (inactivo), que
representan aproximadamente el 43% cada uno de la dosis. Las isoenzimas
CYP3A4 y SULT2A1 están implicadas en la formación de sulfato
de abiraterona N-óxido y mientras que SULT2A1 está implicada
en la formación de sulfato de abiraterona.
Pacientes
con insuficiencia hepática: se ha estudiado la farmacocinética
de la abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática leve o
moderada (Child-Pugh clase A y B, respectivamente) en comparación
con sujetos sanos. La exposición sistémica a abiraterona
después de una dosis oral única de 1.000 mg aumentó aproximadamente
1,1 veces y 3,6 veces en pacientes con insuficiencia basal hepática
leve y moderada, respectivamente. La semi-vida de la abiraterona se prolonga
hasta aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática
leve y aproximadamente 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática
moderada.
Pacientes
con insuficiencia renal: se ha estudiado la farmacocinética de
la abiraterona en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD)
frente a sujetos con la función renal normal. La exposición
sistémica a abiraterona después de una dosis oral única
de 1.000 mg no aumentó en sujetos con enfermedad renal terminal
en diálisis, en comparación con sujetos con función
renal normal.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Cáncer
de próstata metastásico resistente a la castración
en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen
de quimioterapia basado en docetaxel.
Administración
oral:
- Adultos:
la dosis recomendada es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en
una sola dosis diaria que no se debe tomar con alimentos.
La abiraterona
se debe tomar en combinación con prednisona o prednisolona a dosis
bajas, de 10 mg al día
Pacientes
con insuficiencia hepática: no hay datos clínicos de seguridad
ni eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona administrados
a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh
Clase B o C).
No es necesario
ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
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CONTRAINDICACIONES
Y ADVERTENCIAS
La abiraterona
está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio
activo o a alguno de los excipientes.
La
abiraterona puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención
de líquidos como consecuencia del aumento de las concentraciones
de mineralocorticoides resultantes de la inhibición del CYP17.
La
administración simultánea de un corticosteroide suprime
el efecto de la hormona adrenocorticotropina (ACTH), reduciendo con ello
la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas.La abiraterena
se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedades
subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la presión
arterial, hipopotasemia (p. ej., pacientes que estén tomando glucósidos
cardiacos), o retención de líquidos (p.ej., pacientes con
insuficiencia cardíaca), angina de pecho grave o inestable, infarto
de miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia
renal grave.
Se
deben medir las concentraciones séricas de transaminasas antes
de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante los tres primeros
meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Una vez al mes se
debe monitorizar la presión arterial, el potasio sérico
y la retención de líquidos. Si los pacientes desarrollan
hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del límite superior
de la normalidad) en cualquier momento durante el tratamiento, se debe
suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes.
No se han
estudiado pacientes con hepatitis vírica activa o sintomática.
No se recomienda la administración de abiraterona a estos pacientes.
Se
recomienda precaución y monitorizar la insuficiencia adrenocortical
si los pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona. Si se mantiene
el tratamiento con abiraterona después de retirar los corticosteroides,
se debe controlar la aparición de síntomas por exceso de
mineralocorticoides.
En
los hombres con cáncer de próstata metastásico avanzado
la densidad ósea puede estar reducida. El uso de abiraterona en
combinación con un glucocorticoide puede aumentar este efecto.
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La abiraterona
se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.
No hay datos relativos al uso de este fármaco en mujeres embarazadas,
por lo que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad fértil.
El uso materno de un inhibidor del CYP17 puede producir cambios en las
concentraciones de hormonas que podrían afectar al desarrollo del
feto.
Se desconoce
si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen.
Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada,
debe utilizar un preservativo. Si el paciente mantiene relaciones sexuales
con una mujer en edad fértil, debe utilizar preservativo conjuntamente
con otro método anticonceptivo eficaz.
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INTERACCIONES
La administración
con alimentos aumenta significativamente la absorción del acetato
de abiraterona.
La administración
de abiraterona conjuntamente con medicamentos activados o metabolizados
por el CYP2D6, ocasiona un aumento significativo de estos fármacos.
Algunos ejemplos de medicamentos metabolizados por el CYP2D6 son el dextrometorfano,
metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona,
propafenona, flecanida, codeína, oxicodona y tramadol.
La abiraterona
es un sustrato del CYP3A4. Sin embargo, no se conocen las interacciones
farmacocinéticas de la abiraterona co-administrada con inhibidores
potentes del CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina,
atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir,
nelfinavir, voriconazol) o con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej.,
fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina,
fenobarbital). Se recomienda evitar o usar con precaución inhibidores
e inductores potentes del CYP3A4 durante el tratamiento.
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REACCIONES
ADVERSAS
Las reacciones
adversas más frecuentes observadas son edema periférico,
hipopotasemia, hipertensión e infección urinaria.
La abiraterona
puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de
líquidos como consecuencia farmacodinámica de su mecanismo
de acción. Las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides
se observan más frecuencia en los pacientes tratados con abiraterona
que en los que tratados con placebo: hipopotasemia 17 % frente al 8 %;
hipertensión 9 % frente al 7 %, y retención de líquidos
(edema periférico) 25 % frente al 17 %, respectivamente.
La hipopotasemia
(Grado 3 y 4 de CTCAE) y la hipertensión arterial (Grado 3 y 4
de CTCAE) se observan en el 4 % y el 1 % de los pacientes, respectivamente.
El uso simultáneo de un corticosteroide reduce la incidencia y
la intensidad de estas reacciones adversas.
Otras reacciones
adversas observadas en pacientes tratados con abiraterona son infecciones
urinarias (2%), edema periférico, elevación de la alanina
aminotransferasa, hipertensión, insuficiencia cardíaca y
fibrilación ventricular, un 1 % en cada caso. En < 1 % de los
pacientes se observó hipertrigliceridemia (Grado 3 de CTCAE) y
angina de pecho.
Se ha notificado
hepatotoxicidad con elevación de ALT, aspartato transaminasa (AST)
y bilirrubina total en pacientes tratados con abiraterona. En todos los
ensayos clínicos se han observado elevaciones de las enzimas hepáticas
(un incremento de ALT o AST > 5 x LSN o incremento de bilirrubina >
1,5 x LSN) en aproximadamente el 2 % de los pacientes tratados, generalmente
en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento. Tras la retirada
de la abiraterona, se normaliza función hepática, y en muchos
casos se puede reanudar el tratamiento sin que reaparecieran las elevaciones.
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La experiencia
con la intoxicación humana por abiraterona es limitada.Se aconseja
utilizar medidas de soporte, monitorizando la posibilidad de arritmias,
fallo cardíaco y deterioro de la función hepática.
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PRESENTACIONES
ZYTIGA comp.
250 mg
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Monografía
creada el 8 de febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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