DESCRIPCION
La
agalsidasa alfa es la proteína humana a-galactosidasa
A, producida en una línea celular humana mediante tecnología
de ingeniería genética.
Mecanismo
de acción: la enfermedad de Fabry es una enfermedad progresiva
heterogénea y multisistémica hereditaria que afecta tanto
a hombres como a mujeres, caracterizada por la deficiencia de a-galactosidasa.
La
actividad reducida o inexistente de la a-galactosidasa
provoca la acumulación de GL-3 en los lisosomas de muchos tipos
celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas,
lo que resulta en deteriores de las funcionjes renales, cardíacas
y cerebrovasculares. La administración agalsidasa alfa restaura
la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para eliminar
el sustrato acumulado en los tejidos de los órganos, previniendo,
estabilizando o revirtiendo así el declive progresivo en la función
de esos órganos antes de que se produzcan daños irreversibles.
Farmacocinética:
La agalsidasa alfa ha sido administrada en dosis únicas de entre 0,007
y 0,2 mg de enzima por kilogramo de peso corporal a pacientes varones
adultos, en forma de perfusiones intravenosas de 20-40 minutos; a las
mujeres se les administraron 0,2 mg de enzima por kilogramo de peso corporal
en forma de perfusión durante 40 minutos. Las propiedades farmacocinéticas
en general no se vieron afectadas por la dosis de la enzima.
Tras
una dosis intravenosa única de 0,2 mg/kg, la agalsidasa alfa tuvo un
perfil bifásico de distribución y eliminación de la circulación. No
se observaron diferencias significativas de los parámetros farmacocinéticos
entre los pacientes varones y las mujeres.
La
semivida de eliminación de la agalsidasa fue aproximadamente de 108 ±
17 minutos en los varones y de 89 ±28 en las mujeres, siendo el volumen
de distribución de aproximadamente el 17% del peso corporal en ambos
sexos. El aclaramiento fue de 2,66 ml/min/kg para los varones y de 2,10
ml/min/kg para las mujeres.
En
los niños de 7-18 años de edad, la agalsidasa alfa administrada en dosis
de 0,2 mg/kg se eliminó más rápidamente de la circulación que en los
adultos. El aclaramiento medio fue en los niños de 7- 11 años, en los
adolescentes de 12-18 años y en los adultos de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg
y 2,3 ml/min/kg, respectivamente. Los datos farmacodinámicos sugieren
que, cuando se usa una dosis de 0,2 mg/kg de agalsidasa alfa, los grados
de reducción de la Gb3 plasmática son más o menos comparables entre
adolescentes y niños pequeños.
Tras
seis meses de tratamiento con agalsilasa, 12 de los 28 pacientes varones
presentaron una farmacocinética alterada que incluía un aumento manifiesto
del aclaramiento. Dicha alteración se asoció con el desarrollo de concentraciones
reducidas de anticuerpos frente a agalsidasa alfa, pero no se observaron
efectos clínicamente significativos sobre la seguridad y la eficacia
en los pacientes estudiados.
En
los pacientes estudiados con a enfermedad de Fabry, se ha calculado que
la semivida tisular sobrepasa las 24 horas y que la absorción hepática
de la enzima es el 10% de la dosis administrada.
La
agalsilasa alfa es una proteína y, en consecuencia sigue la vía metabolica
usual de degradación a los aminoácidos constituyentes. Se considera que
la eliminación renal de agalsidasa alfa es una ruta de aclaramiento secundaria,
ya que los parámetros farmacocinéticos no se ven alterados por el deterioro
de la función renal.
En
los pacientes con disfunción hepática, esta no influye en la farmacocinética
de la agalsidasa alfa de forma clínicamente significativa.
Toxicidad:
la agalsilasa alfa no presenta efectos genotóxicos ni carcinogénicos.
Los estudios de toxicidad para la reproducción con hembras de rata y
conejo no han demostrado efectos en la gestación ni sobre el feto en
desarrollo.
No
se han realizado estudios sobre el parto ni sobre el desarrollo perinatal
y posnatal. No se sabe si la agalsilasa alfa atraviesa la placenta.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Terapia
de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con
diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit
de a-galactosidasa A).
Administración
intravenosa
- Adultos
y niños entre 2 y 18 años: la
dosis recomendada es de 0.2 mg/kg de peso corporal, administrada una
vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa. Se han empleado,
sin embargo, pautas posológicas alternativas, por ejemplo una
dosis inicial de 1mg/kg cada 2 semanas durante 6 meses, seguida de 0.3
mg/kg cada 2 semana. En algunos pacientes esta pauta de tratamiento
podría mantener el aclaramiento de GL-3.
La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0.25 mg/min
(15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzcan
reacciones asociadas con la perfusión.
Si el
paciente tolera bien esta perfusión, puede aumentarse su velocidad
en las siguiente.
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