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ANASTROZOL EN VADEMECUM
 

 
Nota importante

DESCRIPCION

El anastrozol es un potente inhibidor no esteroideo de la aromatasa, altamente selectivo y potente y representa la cuarta generación de este tipo de fármacos. A diferencia de la aminoglutetimida, un inhibidor de la aromatasa de una generación anterior, el anastrozol no inhibe la síntesis de esteroides adrenales y por tanto, los pacientes tratados con este fármaco no requieren glucocorticoides o mineralcorticoides de sustitución. En mujeres postmenop�usicas, el estradiol se produce principalmente por la conversi�n de androstendiona a estrona a trav�s del complejo del enzima aromatasa en los tejidos perif�ricos; posteriormente, la estrona se convierte en estradiol. Se ha demostrado que la reducci�n de los niveles circulantes de estradiol produce un efecto beneficioso en mujeres con c�ncer de mama. Empleando un m�todo altamente sensible, en mujeres postmenop�usicas, el anastrozol a una dosis de 1 mg/d�a origin� una supresi�n de estradiol superior al 80%. Los datos actuales avalan el empleo de anastrozol como una terapia alternativa a acetato de megestrol en mujeres postmenop�usicas con c�ncer de mama avanzado que ha progresado tras un tratamiento previo con tamoxifeno u otros antiestr�genos. El anastrozol no posee actividad progestog�nica, androg�nica ni estrog�nica. Dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no presentan ning�n efecto sobre la secreci�n de cortisol ni de aldosterona, determinada antes o despu�s del test est�ndar de estimulaci�n de la ACTH, por lo que no se necesitan suplementos corticoides.

Mecanismo de acción: el anastrozol inhibe la aromatasa, la enzima que cataliza el paso final de la síntesis de estrógenos de una forma selectiva y competitiva sin otros efetos agonistas o antagonistas de otros esteroides. La formación de esteroides adrenales no es afectada por el anastrozol. En las mujeres postmenopausicas, la fuente principal de estrógenos circulantes es la conversión de andrógenos a estrógenos por la aromatasa de los tejidos periféricos, sobre todo de la grasa. La inhibición de la aromatasa ocasiona una reducción de estrógenos superior a la que se consigue por ablación quirúrgica de los ovarios. La inhibición de la biosíntesis de estrógenos es una de las formas de restringir el crecimiento tumoral en tumores dependientes de estrógenos. El tratamiento crónico con anastrozol reduce las concentraciones de estrógenos circulantes en un 80% y el fármaco también es capaz de inhibir la producción de estrógenos en la célula tumoral. El anastrozol no tiene ningún efecto sobre la función del sistema nervioso central, autonómica o neuromuscular.

Farmacocinética: La absorci�n de anastrozol es r�pida, alcanz�ndose las concentraciones plasm�ticas m�ximas normalmente dentro de las 2 horas siguientes a su administraci�n (en ayunas). El anastrozol se elimina lentamente con una vida media de eliminaci�n plasm�tica de 40 a 50 horas. Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa, pero no la extensi�n de la absorci�n. No se espera que este ligero cambio en la tasa de absorci�n origine un efecto cl�nicamente significativo sobre las concentraciones plasm�ticas en estado de equilibrio durante el tratamiento diario con un comprimido de anastrozol. Aproximadamente el 90-95% de las concentraciones plasm�ticas de anastrozol en estado de equilibrio se obtienen despu�s de 7 dosis. No existe evidencia de que los par�metros farmacocin�ticos de anastrozol sean dependientes del tiempo o de la dosis. La farmacocin�tica de anastrozol es independiente de la edad en mujeres postmenop�usicas. No se ha estudiado la farmacocin�tica en ni�os. Solamente el 40% de anastrozol se une a las prote�nas plasm�ticas.

El anastrozol es ampliamente metabolizado en mujeres postmenop�usicas, excret�ndose inalterado menos del 10% de la dosis en orina durante las 72 horas despu�s de su administraci�n. El metabolismo de anastrozol se produce por N-dealquilaci�n, hidroxilaci�n y glucuronidaci�n, excret�ndose los metabolitos principalmente por v�a renal. El metabolito principal en plasma no inhibe la aromatasa. El aclaramiento aparente de anastrozol por v�a oral en voluntarios con cirrosis hep�tica estable o insuficiencia renal estuvo comprendido en el rango observado en voluntarios sanos. No parece, por lo tanto, quse sean necesarios reajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Toxicidad:

  • Toxicidad aguda: en los estudios de toxicidad aguda en roedores, la dosis letal media de anastrozol fue superior a 100 mg/kg/d�a por v�a oral y a 50 mg/kg/d�a por v�a intraperitoneal. En un estudio de toxicidad aguda oral en el perro, la dosis letal media fue superior a 45 mg/kg/d�a.
  • Toxicidad cr�nica: los estudios de toxicidad a dosis m�ltiples se realizaron en ratas y perros. En los estudios de toxicidad no fueron establecidos los niveles de no efecto de anastrozol, pero los efectos observados a dosis baja (1 mg/kg/d�a) y a dosis media (3 mg/kg/d�a, en perro; 5 mg/kg/d�a, en rata) se relacionaron con las propiedades farmacol�gicas o de inducci�n enzim�tica de anastrozol y no estuvieron acompa�ados por cambios significantes t�xicos o degenerativos.
  • Mutagenicidad: estudios de toxicolog�a gen�tica con anastrozol muestran que no es mutag�nico ni clastog�nico.
  • Toxicolog�a reproductiva: la administraci�n oral de anastrozol a ratas y conejos hembras pre�adas no caus� efectos teratog�nicos a dosis de hasta 1,0 y 0,2 mg/kg/d�a, respectivamente. Los efectos observados (aumento en el tama�o placentario de ratas y fracaso de la pre�ez en conejos hembra) estaban relacionados con la acci�n farmacol�gica del compuesto. La supervivencia de las camadas de ratas tratadas con anastrozol a dosis de 0,02 mg/kg/d�a y superiores (a partir del d�a 17 de pre�ez hasta el d�a 22 despu�s del parto) estuvo comprometida. Estos efectos estaban relacionados con los efectos farmacol�gicos del compuesto sobre el parto. No existieron efectos adversos en el comportamiento ni en la actividad reproductiva de la primera descendencia atribuibles al tratamiento materno con anastrozol.
  • Carcinogenesis: un estudio de oncogenicidad a 2 a�os en rata origin� un incremento en la incidencia de neoplasias hep�ticas y p�lipos uterinos del estroma en hembras y de adenomas del tiroides en machos s�lo a dosis altas (25 mg/kg/d�a). Estos cambios se presentaron a una dosis que representa 100 veces la exposici�n obtenida con las dosis terap�uticas humanas, y no se consideran cl�nicamente relevantes con el tratamiento de pacientes con anastrozol. Un estudio de oncogenicidad a 2 a�os en rat�n origin� la inducci�n de tumores benignos de ovario y una alteraci�n en la incidencia de neoplasias linforreticulares (menos sarcomas histioc�ticos en hembras y m�s fallecimientos como resultado de los linfomas). Estos cambios se consideran efectos espec�ficos de la inhibici�n de la aromatasa en rat�n y no son cl�nicamente relevantes en el tratamiento de pacientes con anastrozol.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del cáncer de mama:

El anastrozol est� indicado en el tratamiento del c�ncer de mama avanzado en mujeres postmenop�usicas, cuya enfermedad ha progresado tras la terapia con tamoxifeno u otros antiestr�genos. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con receptor estrog�nico negativo a menos que hayan presentado una previa respuesta cl�nica positiva a tamoxifeno.

Administración oral:

  • Adultos: las dosis son de 1 mg una vez al día por vía oral.

CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES

El empleo de anastrozol est� contraindicado en: mujeres premenop�usicas; mujeres embarazadas o durante periodo de lactancia.

 

Clasificación de la FDA de riego en el embarazo

El anastrozol está clasificado dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales han mostrado que el anastrozol produce abortos y retrasos en el desarrollo fetal.

 

 
 

Se deberán vigilar los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min.). En los pacientes con alteraci�n hep�tica moderada o grave, por ejemplo con cirrosis por abuso de alcohol, se ha observado una reducción del aclaramiento del anastrozol de un 30% aunque las concentraciones plasmáticas del fármaco permanecieron dentro de los niveles de normalidad.; pacientes con hipersensibilidad conocida a anastrozol

No se deber� administrar Anastrozol junto con terapia que incluya estr�genos, puesto que afectar�a adversamente su acci�n farmacol�gica.

No se recomienda la administraci�n de Anastrozol en ni�os ya que no se ha establecido su eficacia y seguridad en este grupo de pacientes. Deber� ser definida bioqu�micamente la menopausia en pacientes en las que existan dudas sobre su estado hormonal.

No se dispone de datos que avalen el uso seguro de Anastrozol en pacientes con insuficiencia hep�tica moderada o grave, o en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min.).

 

 
 

INTERACCIONES

Estudios cl�nicos de interacci�n con antipirina y cimetidina indican que es improbable que la coadministraci�n de anastrozol con otros f�rmacos produzca interacciones medicamentosas cl�nicamente significativas mediadas por el citocromo P450. Altas concentraciones de anastrozol no inhibieron las isoenzimas CYP2A6 y CYP2D6 en microsomas humanos. Una revisi�n de la base de datos de los ensayos cl�nicos sobre seguridad no revel� evidencia de interacci�n cl�nicamente significativa en pacientes tratadas simult�neamente con Anastrozol y con f�rmacos prescritos de forma habitual. Por el momento, no existe informaci�n cl�nica sobre la administraci�n concomitante de anastrozol con otros f�rmacos antineopl�sicos. No se deben administrar terapias estrog�nicas junto con anastrozol, ya que �stas anular�an su efecto farmacol�gico. Entre estas se incluyen anticonceptivos orales y otros preparados hormonales como la DHEA.

 

 

La soja (Glycine max) y los preparados que contienen soja tienen efectos estrogénicos que pueden antagonizar la acción del anastrozol. No se aconseja el consumo de esta planta en las pacientes tratadas con el anastrazol.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

El anastrozol ha sido generalmente bien tolerado. Normalmente, los efectos adversos han sido de leves a moderados, con s�lo escasas retiradas del tratamiento como causa de los mismos. La acci�n farmacol�gica de anastrozol puede aumentar ciertos efectos esperados, tales como: sofocos que se producen en el 12.6% de los pacientes, sequedad e irritación vaginales que se producen durante las primeras semanas de tratamientos y debilitamiento del cabello. Igualmente, el anastrozol puede estar asociado con alteraciones gastrointestinales (anorexia, n�useas, v�mitos y diarrea), astenia, somnolencia, cefaleas o erupciones cut�neas.

Se ha comunicado infrecuentemente hemorragia vaginal, principalmente en pacientes durante las primeras semanas tras el cambio desde la terapia hormonal existente al tratamiento con anastrozol. Si la hemorragia persiste, se deber� considerar una evaluaci�n adicional. Se observaron tromboembolismos en el 3.5% de los pacientes tratados con anastrozol, una incidencia menor que la observada con tamoxifen (6.5%) o megestrol (4.7%).

No se ha establecido una relaci�n causal entre anastrozol y los efectos tromboemb�licos; no obstante en los ensayos cl�nicos la frecuencia de estos efectos no fue significativamente diferente entre 1 mg de anastrozol y acetato de megestrol, aunque la incidencia fue menor con una concentraci�n del primer f�rmaco de 10 mg.

En pacientes con c�ncer de mama avanzado, muchas de las cuales presentaban met�stasis hep�ticas y/u �seas, se han comunicado cambios en las pruebas de la funci�n hep�tica (elevaci�n de gamma-GT o, con menor frecuencia, de la fosfatasa alcalina), no habi�ndose establecido una relaci�n causal con estos cambios. En los ensayos cl�nicos con anastrozol, tambi�n se han observado ligeros aumentos del colesterol total.

Otros efectos adversos comunicados durante el tratamiento con anastrozol, independientemente de su causalidad son:artralgia, astenia, dolor de espalda, dolor de tórax, diaforesis, dispnea, fiebre, síndrome gripal, hipertensión, tos, letargia, mialgia, dolor pélvico, edema periférico, faringitis, prurito, rash y vasodilatación. Se han comunicado infecciones en el 2-5% de los pacientes tratados con anastrozoL

 

 

PRESENTACION

ARIMIDEX Comp. 1 mg (ASTRAZ�NECA)

 

 
  REFERENCIAS
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  • Geisler J, Detre S, Berntsen H, Ottestad L, Lindtjorn B, Dowsett M, Lonning PE. Influence of neoadjuvant anastrozole (arimidex) on intratumoral estrogen levels and proliferation markers in patients with locally advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2001 May 7:5 1230-6
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  • Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF, Krzakowski M, Mauriac L, Koralewski P, Vergote I, Webster A, Steinberg M, von Euler M. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 2000 Nov 15 18:22 3748-57
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  Monografía actualizada el 17 de Mayo de 2011.Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina).
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