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DESCRIPCION
El anastrozol
es un potente inhibidor no esteroideo de la aromatasa, altamente selectivo
y potente y representa la cuarta generación de este tipo de fármacos.
A diferencia de la aminoglutetimida, un inhibidor de la aromatasa de
una generación anterior, el anastrozol no inhibe la síntesis
de esteroides adrenales y por tanto, los pacientes tratados con este
fármaco no requieren glucocorticoides o mineralcorticoides de
sustitución. En
mujeres postmenop�usicas, el estradiol se produce principalmente por
la conversi�n de androstendiona a estrona a trav�s del complejo del
enzima aromatasa en los tejidos perif�ricos; posteriormente, la estrona
se convierte en estradiol. Se ha demostrado que la reducci�n de los
niveles circulantes de estradiol produce un efecto beneficioso en mujeres
con c�ncer de mama. Empleando un m�todo altamente sensible, en mujeres
postmenop�usicas, el anastrozol a una dosis de 1 mg/d�a origin� una
supresi�n de estradiol superior al 80%. Los datos actuales avalan el
empleo de anastrozol como una terapia alternativa a acetato de megestrol
en mujeres postmenop�usicas con c�ncer de mama avanzado que ha progresado
tras un tratamiento previo con tamoxifeno u otros antiestr�genos. El
anastrozol no posee actividad progestog�nica, androg�nica ni estrog�nica.
Dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no presentan ning�n efecto
sobre la secreci�n de cortisol ni de aldosterona, determinada antes
o despu�s del test est�ndar de estimulaci�n de la ACTH, por lo que no
se necesitan suplementos corticoides.
Mecanismo
de acción: el anastrozol inhibe la aromatasa, la enzima que
cataliza el paso final de la síntesis de estrógenos de
una forma selectiva y competitiva sin otros efetos agonistas o antagonistas
de otros esteroides. La formación de esteroides adrenales no
es afectada por el anastrozol. En las mujeres postmenopausicas, la fuente
principal de estrógenos circulantes es la conversión de
andrógenos a estrógenos por la aromatasa de los tejidos
periféricos, sobre todo de la grasa. La inhibición de
la aromatasa ocasiona una reducción de estrógenos superior
a la que se consigue por ablación quirúrgica de los ovarios.
La inhibición de la biosíntesis de estrógenos es
una de las formas de restringir el crecimiento tumoral en tumores dependientes
de estrógenos. El tratamiento crónico con anastrozol reduce
las concentraciones de estrógenos circulantes en un 80% y el
fármaco también es capaz de inhibir la producción
de estrógenos en la célula tumoral. El anastrozol no tiene
ningún efecto sobre la función del sistema nervioso central,
autonómica o neuromuscular.
Farmacocinética:
La absorci�n de anastrozol es r�pida, alcanz�ndose las concentraciones
plasm�ticas m�ximas normalmente dentro de las 2 horas siguientes a su
administraci�n (en ayunas). El anastrozol se elimina lentamente con
una vida media de eliminaci�n plasm�tica de 40 a 50 horas. Los alimentos
disminuyen ligeramente la tasa, pero no la extensi�n de la absorci�n.
No se espera que este ligero cambio en la tasa de absorci�n origine
un efecto cl�nicamente significativo sobre las concentraciones plasm�ticas
en estado de equilibrio durante el tratamiento diario con un comprimido
de anastrozol. Aproximadamente el 90-95% de las concentraciones plasm�ticas
de anastrozol en estado de equilibrio se obtienen despu�s de 7 dosis.
No existe evidencia de que los par�metros farmacocin�ticos de anastrozol
sean dependientes del tiempo o de la dosis. La farmacocin�tica de anastrozol
es independiente de la edad en mujeres postmenop�usicas. No se ha estudiado
la farmacocin�tica en ni�os. Solamente el 40% de anastrozol se une a
las prote�nas plasm�ticas.
El anastrozol
es ampliamente metabolizado en mujeres postmenop�usicas, excret�ndose
inalterado menos del 10% de la dosis en orina durante las 72 horas despu�s
de su administraci�n. El metabolismo de anastrozol se produce por N-dealquilaci�n,
hidroxilaci�n y glucuronidaci�n, excret�ndose los metabolitos principalmente
por v�a renal. El metabolito principal en plasma no inhibe la aromatasa.
El aclaramiento aparente de anastrozol por v�a oral en voluntarios con
cirrosis hep�tica estable o insuficiencia renal estuvo comprendido en
el rango observado en voluntarios sanos. No parece, por lo tanto, quse
sean necesarios reajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia
renal o hepática.
Toxicidad:
- Toxicidad
aguda: en los estudios de toxicidad aguda en roedores, la dosis letal
media de anastrozol fue superior a 100 mg/kg/d�a por v�a oral y a
50 mg/kg/d�a por v�a intraperitoneal. En un estudio de toxicidad aguda
oral en el perro, la dosis letal media fue superior a 45 mg/kg/d�a.
- Toxicidad
cr�nica: los estudios de toxicidad a dosis m�ltiples se realizaron
en ratas y perros. En los estudios de toxicidad no fueron establecidos
los niveles de no efecto de anastrozol, pero los efectos observados
a dosis baja (1 mg/kg/d�a) y a dosis media (3 mg/kg/d�a, en perro;
5 mg/kg/d�a, en rata) se relacionaron con las propiedades farmacol�gicas
o de inducci�n enzim�tica de anastrozol y no estuvieron acompa�ados
por cambios significantes t�xicos o degenerativos.
- Mutagenicidad:
estudios de toxicolog�a gen�tica con anastrozol muestran que no es
mutag�nico ni clastog�nico.
- Toxicolog�a
reproductiva: la administraci�n oral de anastrozol a ratas y conejos
hembras pre�adas no caus� efectos teratog�nicos a dosis de hasta 1,0
y 0,2 mg/kg/d�a, respectivamente. Los efectos observados (aumento
en el tama�o placentario de ratas y fracaso de la pre�ez en conejos
hembra) estaban relacionados con la acci�n farmacol�gica del compuesto.
La supervivencia de las camadas de ratas tratadas con anastrozol a
dosis de 0,02 mg/kg/d�a y superiores (a partir del d�a 17 de pre�ez
hasta el d�a 22 despu�s del parto) estuvo comprometida. Estos efectos
estaban relacionados con los efectos farmacol�gicos del compuesto
sobre el parto. No existieron efectos adversos en el comportamiento
ni en la actividad reproductiva de la primera descendencia atribuibles
al tratamiento materno con anastrozol.
- Carcinogenesis:
un estudio de oncogenicidad a 2 a�os en rata origin� un incremento
en la incidencia de neoplasias hep�ticas y p�lipos uterinos del estroma
en hembras y de adenomas del tiroides en machos s�lo a dosis altas
(25 mg/kg/d�a). Estos cambios se presentaron a una dosis que representa
100 veces la exposici�n obtenida con las dosis terap�uticas humanas,
y no se consideran cl�nicamente relevantes con el tratamiento de pacientes
con anastrozol. Un estudio de oncogenicidad a 2 a�os en rat�n origin�
la inducci�n de tumores benignos de ovario y una alteraci�n en la
incidencia de neoplasias linforreticulares (menos sarcomas histioc�ticos
en hembras y m�s fallecimientos como resultado de los linfomas). Estos
cambios se consideran efectos espec�ficos de la inhibici�n de la aromatasa
en rat�n y no son cl�nicamente relevantes en el tratamiento de pacientes
con anastrozol.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento
del cáncer de mama:
El anastrozol est� indicado en el tratamiento
del c�ncer de mama avanzado en mujeres postmenop�usicas, cuya enfermedad
ha progresado tras la terapia con tamoxifeno u otros antiestr�genos.
No se ha demostrado su eficacia en pacientes con receptor estrog�nico
negativo a menos que hayan presentado una previa respuesta cl�nica positiva
a tamoxifeno.
Administración oral:
- Adultos: las dosis son de 1 mg una vez al día por vía
oral.
CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES
El empleo
de anastrozol est� contraindicado en: mujeres premenop�usicas; mujeres
embarazadas o durante periodo de lactancia.
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El anastrozol
está clasificado dentro de la categoría D de riesgo en
el embarazo. Los estudios en animales han mostrado que el anastrozol
produce abortos y retrasos en el desarrollo fetal.
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Se deberán
vigilar los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina inferior a 20 ml/min.). En los pacientes con alteraci�n hep�tica
moderada o grave, por ejemplo con cirrosis por abuso de alcohol, se
ha observado una reducción del aclaramiento del anastrozol de
un 30% aunque las concentraciones plasmáticas del fármaco
permanecieron dentro de los niveles de normalidad.; pacientes con hipersensibilidad
conocida a anastrozol
No se
deber� administrar Anastrozol junto con terapia que incluya estr�genos,
puesto que afectar�a adversamente su acci�n farmacol�gica.
No se
recomienda la administraci�n de Anastrozol en ni�os ya que no se ha
establecido su eficacia y seguridad en este grupo de pacientes. Deber�
ser definida bioqu�micamente la menopausia en pacientes en las que existan
dudas sobre su estado hormonal.
No se
dispone de datos que avalen el uso seguro de Anastrozol en pacientes
con insuficiencia hep�tica moderada o grave, o en pacientes con insuficiencia
renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min.).
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INTERACCIONES
Estudios
cl�nicos de interacci�n con antipirina y cimetidina indican que es improbable
que la coadministraci�n de anastrozol con otros f�rmacos produzca interacciones
medicamentosas cl�nicamente significativas mediadas por el citocromo
P450. Altas concentraciones de anastrozol no inhibieron las isoenzimas
CYP2A6 y CYP2D6 en microsomas humanos. Una revisi�n de la base de datos
de los ensayos cl�nicos sobre seguridad no revel� evidencia de interacci�n
cl�nicamente significativa en pacientes tratadas simult�neamente con
Anastrozol y con f�rmacos prescritos de forma habitual. Por el momento,
no existe informaci�n cl�nica sobre la administraci�n concomitante de
anastrozol con otros f�rmacos antineopl�sicos. No se deben administrar
terapias estrog�nicas junto con anastrozol, ya que �stas anular�an su
efecto farmacol�gico. Entre estas se incluyen anticonceptivos orales
y otros preparados hormonales como la DHEA.
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La soja
(Glycine max) y los preparados que contienen soja tienen efectos
estrogénicos que pueden antagonizar la acción del anastrozol.
No se aconseja el consumo de esta planta en las pacientes tratadas con
el anastrazol.
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REACCIONES
ADVERSAS
El anastrozol
ha sido generalmente bien tolerado. Normalmente, los efectos adversos
han sido de leves a moderados, con s�lo escasas retiradas del tratamiento
como causa de los mismos. La acci�n farmacol�gica de anastrozol puede
aumentar ciertos efectos esperados, tales como: sofocos que se producen
en el 12.6% de los pacientes, sequedad e irritación vaginales
que se producen durante las primeras semanas de tratamientos y debilitamiento
del cabello. Igualmente, el anastrozol puede estar asociado con alteraciones
gastrointestinales (anorexia, n�useas, v�mitos y diarrea), astenia,
somnolencia, cefaleas o erupciones cut�neas.
Se ha
comunicado infrecuentemente hemorragia vaginal, principalmente en pacientes
durante las primeras semanas tras el cambio desde la terapia hormonal
existente al tratamiento con anastrozol. Si la hemorragia persiste,
se deber� considerar una evaluaci�n adicional. Se observaron tromboembolismos
en el 3.5% de los pacientes tratados con anastrozol, una incidencia
menor que la observada con tamoxifen (6.5%) o megestrol (4.7%).
No se
ha establecido una relaci�n causal entre anastrozol y los efectos tromboemb�licos;
no obstante en los ensayos cl�nicos la frecuencia de estos efectos no
fue significativamente diferente entre 1 mg de anastrozol y acetato
de megestrol, aunque la incidencia fue menor con una concentraci�n del
primer f�rmaco de 10 mg.
En pacientes
con c�ncer de mama avanzado, muchas de las cuales presentaban met�stasis
hep�ticas y/u �seas, se han comunicado cambios en las pruebas de la
funci�n hep�tica (elevaci�n de gamma-GT o, con menor frecuencia, de
la fosfatasa alcalina), no habi�ndose establecido una relaci�n causal
con estos cambios. En los ensayos cl�nicos con anastrozol, tambi�n se
han observado ligeros aumentos del colesterol total.
Otros
efectos adversos comunicados durante el tratamiento con anastrozol,
independientemente de su causalidad son:artralgia, astenia, dolor de
espalda, dolor de tórax, diaforesis, dispnea, fiebre, síndrome
gripal, hipertensión, tos, letargia, mialgia, dolor pélvico,
edema periférico, faringitis, prurito, rash y vasodilatación.
Se han comunicado infecciones en el 2-5% de los pacientes tratados con
anastrozoL
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PRESENTACION
ARIMIDEX
Comp. 1 mg (ASTRAZ�NECA)
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REFERENCIAS
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Monografía
actualizada el 17 de Mayo de 2011.Equipo de redacci�n de IQB (Centro colaborador de La Administraci�n Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnolog�a M�dica -ANMAT - Argentina).
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