CRITERIOS DE INCLUSION DE LOS PACIENTES

• Pacientes en una fase acelerada de LMC resistentes al imatinib en los que el dasatinib está contraindicado o en pacientes que no toleran el imatinib (*)
• Pacientes que no hayan mostrado una respuesta hematológica después de 4 semanas de tratamiento con imatinib
• Ausencia de respuesta citogenético después de 6 meses con imatinib
• Progresión de la enfermedad con un aumento > 50% en la cuenta de eritrocitos, blastos, plaquetas o basófilos durante el tratamiento imatinib
• Progresión desde la fase crónica a la fase acelerada durante el tratamiento con imatinib o progresión hacia la fase blástica

(*) Los pacientes deben haber sido tratados con dosis iguales o mayores de 600 mg/día de imatinib durante un mínimo de 4 semanas a menos que se haya presentado intolerancia a este fármaco

• Pacientes con leucemia mieloide crónica en fase acelerada, incluyendo pacientes con leucemia linfoblástica cromosoma de Philadelphia + que son intolerantes al imatinib incluyendo pacientes con
• toxicidad no hematológica de grado 3 o superior que no respondan al tratamiento sintomático o a una reducción temporal de la dosis
• Toxicidad hematológica de grado 4 de una duración superior a los 7 días
• Toxicidad no hematológica de grado 2 altamente sintomática y sostenida
• Pacientes con intolerancia al dasatinib (toxicidad no hematológica de grado 3 o 4)

Nota: no se permite el uso secuencial entre dasatinib y nilotinib para evitar la progresión de la enfermedad. En algunos países se requiere autorización para un uso compasivo de este tratamiento

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LOS PACIENTES

• Pacientes con LMC en fase de blastos, incluyen pacientes con leucemia linfoblástica aguda Ph+
• Pacientes con hipokaliemia, y/o hipomagnesemia no controlada

Además, deben tomarse precauciones adicionales en pacientes con riesgo de un aumento del intervalo QTc sobre la base de un electrocardiograma inicial o con deficiencia de tiamina, y en pacientes que se encuentren bajo tratamiento con medicaciones que les puedan predisponer a dicha prolongación, tales amiodarona, arsénico, cloroquina, clorpromazina, claritromicina, disopiramida, domperidona,droperidol, eritromicina, haloperidol, ibutilida, metadona, moxifloxacina, pentamidina, pimozida, procainamida, quinina, quinidina, sotalol, etc.

PRUEBAS ANTES DE INICIAR EL TRATAMIENTO y DURANTE EL MISMO

• Basales: hemograma, plaquetas, pruebas de la función hepática, creatinina sérica, BUN, amilasa, Lipasa, peso corporal, examen citogenético de la médula óseas, FISH, RT-PCR, y electrocardiograma
• Monitorización:
  • hemograma incluyendo plaquetas: semanalmente durante los dos primeros meses, y luego a intervalos mensuales o cuando esté clínicamente indicado;
  • Pruebas hepáticas, creatinina sérica, BUN, amilasa, lipasa, peso corporal, cada 2 o 4 semanas
  • Análisis de sangre periférica para una RT-PCR cuantitativa: cada tres meses
  • Aspiración y biopsia de medula ósea con análisis citogenético, cuando esté clínicamente indicado

PREMEDICACION

• Se recomienda un tratamiento antiemético preventivo de baja intensidad
  

TRATAMIENTO

• 400 mg de nilotinib dos veces al día por vía oral

MODIFICACIONES DE LA DOSIS

Por toxicidad hematológica:

• Si los neutrófilos son > 100.000/ml y las plaquetas > 50.000/ml, mantener el 100% de la dosis
• Si los neutrófilos <100.000/ml y las plaquetas son < 50.000/ml suspender hasta que los neutrófilos sean > 100.000/ml. Si esto ocurre en el plazo de 1 a 2 semanas, continuar con 400 mg dos veces al día; si ocurriera en plazo mayor de 2 semanas, reducir a 400 mg una vez al día
• Si las plaquetas > 50.000/ml en el plazo de 1 a 2 semanas, las dosis de 400 mg dos veces al día son adecuadas. Si las plaquetas se mantienen <50.000/ml durante más de 2 semanas, la dosis de 400 mg/día es la adecuada

Por toxicidad no hematológica:

• si la amilasa y/o la lipasa son > 2 veces el valor normal limite superior, suspender el tratamiento y monitorizar estas enzimas. Cuando los valores alcanzan un valor 1.5 veces el valor limite superior, reanudar el tratamiento con una dosis de 400 mg/día
• Si el QTc > 480 mseg, suspender el tratamiento y monitorizar los niveles de potasio y magnesio
  • Si el QTc se reduce a 450 mseg o + 20 mseg de valor basal, reanudar el tratamiento con dosis de 400 mg dos veces al día
  • Si el QTc entre 450-480 mseg, reducir la dosis a 400 mg/día
  • Si el QTc > 480 mseg después de la reducción de la dosis a 400 mg/mg, discontinuar el tratamiento

Otra toxicidad no hematológica

• suspender el tratamiento hasta desaparición de los síntomas y reanudar con 400 mg/día. Probar a escalar nuevamente a 400 mg dos veces al día

Disfunción hepática:

• Bilirrubina: si es > 3 veces el valor limite superior normal, suspender el tratamiento, monitorizar la bilirrubina y, cuando esta sea < 1.5 veces el valor límite superior, reanudar el tratamiento con 400 mg una vez al día
• Transaminasas: si son > 5 veces el valor límite superior normal, suspender el tratamiento y monitorizar las transaminasas. Cuando estas sean < 2.5 veces el valor límite superior normal, reanudar el tratamiento 400 mg una vez al día

PRECAUCIONES

• Neutropenia: la presencia de fiebre o de cualquier otra evidencia de infección debe ser rápidamente evaluada y tratada agresivamente. La presencia de supresión medular (especialmente neutropenia, trombocitopenia y anemia) es más frecuente en los pacientes con LMC avanzada y leucemia linfoblástica aguda Ph+ que en los pacientes en la fase crónica de LMC. El tratamiento incluye una reducción de la dosis o una interrupción transitoria del nilotinib (raras veces es necesaria la discontinuación)

• Pancreatitis: debe usarse con precaución en los pacientes con una historia de pancreatitis, debido a que puede ocasionarse una elevación de la lipasa y amilasa de grados 3-4 (15-17%) , Se deben monitorizar estas enzimas

• Anormalidades de los electrolitos: el uso del nilotinib puede ocasionar hipofosfatemia, hipokalemia, hiperkaliemia, hipocalcemia, e hiponatremia. Las anormalidades de los electrolitos debe ser corregidas antes de iniciar un tratamiento con nilotinib, y esos electrolitos deben ser monitorizados periódicamente durante el mismo
• Diarrea: se suele producir en el 19-22% de los casos. Se debe comprobar la ausencia de infección e iniciar un tratamiento de soporte con antidiarreicos. En casos de diarrea muy intensa, el tratamiento con nilotinib se debe suspender hasta que esta desaparezca o mejore
• Otras reacciones adversas (>10%): estas incluyen cefaleas (21-31%), náuseas (18-31%), fatiga (16-28%), rash (28-33%), prurito (20-30%), fiebre (14-24%), constipación (18-21%), tos (13-17%), artralgia (13-16%), dolor en las extremidades (16-18%) y mialgia (10-14%). Se debe suspender el tratamiento con nilotinib cuando estos efectos secundarios sean muy intensos, reanudando el tratamiento cuando estos desaparezcan
• Cardiotoxicidad: la prolongación del intervalo QTc ocurre en el 1-10% de los pacientes tratados con nilotinib. Por lo tanto, este se debe usar con precaución en pacientes con un alargamiento preexistente de esta intervalo o con predisposición al mismo. Deben tomarse precauciones especiales en el caso de hipokaliemia, hipomagnesemia, síndrome congénito del QTc largo, cuando se administren medicaciones antiarrítmicas, o cuando se hayan administrado dosis acumulativas de antraciclinas
• Embarazo y lactancia: la seguridad y eficacia del nilotinib no han sido ensayadas adecuadamente, por lo que se requiere precaución
• Interacciones con otros fármacos: el nilotinib inhibe la isoenzima CYP3A4 lo que puede ocasionar una reducción del aclaramiento de fármacos que son metabolizados por esta enzima (p.ej. quinidina). De igual forma, los inhibidores de la CYP3A4 pueden aumentar las concentraciones de nilotinib. Algunos de estos fármacos son ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazole. De igualmente el pomelo y sus derivados pueden reducir el aclaramiento del nilotinib y su consumo debe ser evitado antes de iniciar un tratamiento. Por el contrario los inductores de la CYP3A4 (p. ej fenitoína) pueden reducir los niveles plasmáticos de nilotinib ocasionando un fracaso terapéutico. El uso concomitante de bloqueantes H2 (p.ej ranitidina) o inhibidores de la bomba de protones (p.ej omeprazol), así como los antiácidos también pueden reducir la absorción del nilotinib. Como alternativa a los antagonistas H2 y a los inhibidores de la bomba de protones, pueden usarse los antiácidos, siempre que se ingieran dos horas antes o dos horas después del nilotinib

REFERENCIAS

• Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome–positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 2007;110(10): 3540-6.
• Le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or –intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 2008;111(4):1834-9.
• Donna Forrest: BCCA Protocol Summary for Treatment of Chronic Myeloid Leukemia and Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia using Nilotinib. Agosto 2009

Protocolo completado el 25 de enero de 2010. Equipo de Redacción de IQB