Este protocolo está indicado para el cáncer de mama HER2/neu+ curable, estando contraindicado en caso de una exposición previa a antraciclinas

CRITERIOS DE INCLUSION DE LAS PACIENTES

• Grado ECOG 0-1 de la clasificación de la ECOG
• Sobre expresión HER-2 definida como valores de ICHC3+ o razón de amplificación FISH mayores o iguales a 2
• Funciones renal y hepática normales
• Función cardíaca normal. En las pacientes con una situación cardíaca equívoca se deben realizar una ecocardiografía o una tomografía MUGA
• Estadio temprano del cáncer de mama con nódulos positivos
• Nódulos positivos o nódulos negativos con elevado riesgo
• En algunos países se debe enviar un formulario para su aprobación

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LAS PACIENTES

• Grado ECOG 2-4
• Estadio IV de la enfermedad
• Insuficiencia cardiaca (fracción de eyección < 50%)
• Embarazo o lactancia
• Disfunción hepática significativa
  

PRUEBAS ANTES DE INICIAR EL TRATAMIENTO

• Basales: recuento y fórmula diferenciales, plaquetas, bilirrubina, creatinina, enzimas hepáticas, Renograma nuclear si fuera posible y no se hubiera realizado con anterioridad
• Antes de cada ciclo: recuento y fórmula diferencial, plaquetas
• Tomografía MUGA o ecocardiografía antes del primer tratamiento con trastuzumab y cada 12 semanas durante todo el tratamiento o al finalizar el mismo
• Si fuera necesario: creatinina, bilirrubina, enzimas hepáticas
  

PREMEDICACION

• Para evitar la retención de fluidos por el docetaxel: dexametasona 8 mg por vía oral dos veces al día durante 3 días, la primera dosis 1 día antes de cada administración de docetaxel. La paciente debe recibir un mínimo de 3 dosis
• Para evitar las molestias gástricas debidas al carboplatino: 8 mg de ondasetron 30 minutos antes de la infusión de carboplatino
  

TRATAMIENTO

• CICLO 1:
  • Trastuzumab 8 mg/kg en un volumen de 250 mL por perfusión intravenosa de 90 minutos. Esperar 60 minutos antes del docetaxel
  • Docetaxel: 75 mg/m2 en un volumen de 250 mL en perfusión intravenosa de 60 minutos
  • Carboplatino: utilizar la ecuación de Calvert: AUC x (GFR + 25) en 250 mL en perfusión de 30 minutos
• CICLO 2-6:

  • Trastuzumab 6 mg/kg en un volumen de 250 mL por perfusión intravenosa de 60 minutos en el segundo ciclo. En los restantes, la perfusión se puede llevar a cabo en 30 minutos. En ambos casos esperar 30 minutos antes del docetaxel
  • Docetaxel: 75 mg/m2 en un volumen de 250 mL en perfusión intravenosa de 60 minutos
  • Carboplatino: utilizar la ecuación de Calvert: AUC x (GFR + 25) en 250 mL en perfusión de 30 minutos

La velocidad de filtración glomerular (GFR) debe obtenerse cuando sea posible a partir de un renograma, en particular si existen condiciones que pueden afectar la función renal. Si no es posible puede estimar la GFR mediante la fórmula de Cockcroft-Gault:

GFR = N* x (140 - edad en años) x peso (kg)
creatinina sérica (micromoles/L)

N = 1.23 para los varones; N = 1.04 para las mujeres

En cualquier caso, se debe utilizar el mismo procedimiento de determinación de la velocidad de filtración glomerular durante todo el tratamiento

El docetaxel y el carboplatino se deben administrar cada 21 díaspor 6 ciclos

El trastuzumab se debe administrar cada 21 días durante 6 ciclos, siguiendo administrado una dosis cada 21 días hasta 11 dosis adicionales (o 17 dosis en total)

En el caso de ser necesaria radioterapia, esta se puede iniciar al terminar la quimioterapia, mientras se continua administrando el trastuzumab

MODIFICACIONES DE LA DOSIS

Por toxicidad hematológica:

• Si el recuento de neutrófilos es > 1.500/mm3 Y las plaquetas >100.000/mm3, mantener el 100% de la dosis
• Si el recuento de neutrófilos se encuentra entre 1.000 y 1.490/mm3 y las plaquetas entre 70 y 90.000/mm3 reducir las dosis de todos los fármacos a un 75% con excepción del trastuzumab. Iniciar un tratamiento con un estimulante del crecimiento de colonias (300 ug/día de filgrastim los días 3 a 10
• Si el recuento de neutrófilos es menor de 1.000/mm3 o las plaquetas están por debajo de 70.000/mm3 posponer el tratamiento hasta que los neutrófilos se encuentren por encima de 1.000/mm3 y las plaquetas por encima de 70.000/mm3 y administrar entonces el 75% de la dosis. Retrasar igualmente el tratamiento subcutáneo con un factor estimulante del crecimiento de colonias hasta recuperación de los neutrófilos y las plaquetas administrando entonces 100% del régimen estándar (p.ej. 300 ug/día s.c de filgrastim) los días 3 a 10. No es necesario retrasar el trastuzumab

Por neutropenia febril:

• Después del primer episodio, si los neutrófilos con > 1.500/mm3 y las plaquetas > 100.000/mm3, reducir las dosis al 75%. Iniciar un tratamiento con un factor estimulante del crecimiento de colonias (filgrastim 300 ug/día s.c. los días 3 a 10. No es necesario modificar el trastuzumab
• Después de un segundo episodio si los neutrófilos son > 1.500/mm3 y las plaquetas >100.000/mm3, reducir las dosis al 50%. El régimen con filgrastim se debe mantener al 75% los días 3 a 10. No es necesario modificar el trastuzumab
• Después de un tercer episodio, no hay opciones de reducción de dosis. . El régimen con filgrastim se debe mantener al 75% los días 3 a 10. No es necesario modificar el trastuzumab

Por disfunción cardíaca:

Seguir la pauta de la tabla siguiente:

(*) La fracción de eyección debe ser nuevamente determinada a las 3-4 semanas.

El tratamiento con trastuzumab puede continua cuando se cumplan los criterios necesarios. Si se producen dos suspensiones consecutivas o más de 3 en total, el trastuzumab debe ser retirado

Los pacientes con disfunción cardiaca sintomática evidente deben ser retirados del tratamiento con trastuzumab.

Por estomatitis:

Por estomatitis de grados 3 o 4 (eritema, edema o úlceras dolorosas que impiden comer, retrasar la quimioterapia hasta resolución de la mismas y reducir la dosis al 75% del ciclo previo. Mantener la reducción de la dosis los siguientes ciclos. No es necesaria una reducción de dosis de trastuzumab

Por toxicidad renal:

Calcular la dosis de carboplatino del ciclo 1 a partir del renograma. Recalcular la dosis si la creatinina sérica aumenta o disminuye en más de un 20%

Interrupción de tratamiento:

Si la quimioterapia se interrumpiera durante más de 6 semanas, considerar administrar una dosis de trastuzumab igual a la inicial (8 mg/kg)

PRECAUCIONES

• La extravasación del docetaxel produce dolor y necrosis de los tejidos circundantes
• La presencia de fiebre o cualquier infección que revele la presencia de una neutropenia debe ser tratada de inmediato
• Si el aclaramiento de creatinina fuera inferior a 18 ml/min, se deben reajustar las dosis de ciclofosfamida.
• La pre-medicación de dexametasona es necesaria para evitar una excesiva retención de fluidos
• Son frecuentes las reacciones alérgicas al docetaxel, pero no requieren por lo general, reducir la velocidad de la infusión, Si a pesar de ellos se observara hipersensibilidad reducir la velocidad de la infusión a 30 mL/5 minutos, luego a 60 mL/5 minutos y luego completar la infusión a 250 mL/horas
• El docetaxel puede producir hepatotoxicidad. Se deben determinar la fosfatasa alcalina y las transaminasas antes del primer ciclo y, luego, posteriormente si se sospecha algún tipo de disfunción hepática
• El docetaxel puede inducir una neumonitis intersticial, siendo más propensos las pacientes que han recibido radioterapia
• Algunas reacciones adversas a la perfusión de trastuzumab, incluyendo disnea, hipotensión, jadeos,
  broncoespasmos, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno y distrés
  respiratorio, pueden ser graves y potencialmente fatales. Raramente se han observado reacciones alérgicas, anafilaxia y shock anafiláctico, urticaria o angioedema. Si algunas de estas reacciones fuera evidente, discontinuar el tratamiento con trastuzumab
• Se han comunicado dos casos de hipoprotrombinemia en pacientes tratados con trastuzumab y warfarina. En ambos casos, el INR aumentó a 6 y 5.8 a los 2 meses de iniciarse el tratamiento con trastuzumab, siendo así que estaban previamente estabilizados en el anticoagulante. Se recomienda la determinación del INR antes del primer ciclo y luego cada 2 semanas durante los primeros 3 meses
• Los pacientes en los está sobre expresada la proteína her2/neu tienen un riesgo mayor de metástasis en el sistema nervioso central. Si esto tuviera lugar, lo único factible es recurrir a un tratamiento local agresivo, resección de las metástasis y radioterapia.

REFERENCIAS

• Mackey JR, et al. Cardiac management during adjuvant trastuzumab therapy: recommendations of the Canadian Trastuzumab Working Group. Curr Oncol 2008;15(1): 24-31
• Perez A, Rodeheffer R. Clinical Cardiac Tolerability of Trastuzumab. J Clin Oncol 2004;22:322-329..
• Susan Ellard: BCCA Protocol Summary for Adjuvant Therapy for Breast Cancer Using Docetaxel, Carboplatin, and Trastuzumab

Protocolo completado el 20 de Octubre de 2009. Equipo de Redacción de IQB