RICINA

Introducción

Las semillas del ricino (Ricinus communis) son venenosas para el hombre, los animales y los insectos. Contienen una serie proteínas, una de la cuales, la ricina fué aislada en 1888 por Stillmark cuando observó que el extracto de las semillas aglutinaba las células sanguíneas. Hoy se sabe que la aglutinación por el extracto de las semillas de ricino se debe a otra toxina llamada RCA (Aglutinina del Ricinus communis). La ricina es un potente tóxico pero es una hemoaglutinina débil, mientras que la RCA es poco tóxica pero un potente aglutinante. En cualquer caso, la toxicidad de las semillas de ricino se debe sólo a la ricina ya que la RCA no se absorbe por vía oral.

La ricina es una de las toxinas más potentes conocidas. Basta un miligramo para matar a una persona adulta. Los síntomas de un envenamiento por ricina son dolor abominal, diarrea a veces sanguinolenta y vómitos. Posteriormente se produce una severa deshidratación e hipotensión. Los síntomas de envenenamiento comienzan a las pocas horas de la ingestión. Si la muerte no se produce en 3 a 5 días, la víctima usualmente se recupera.

Una semilla es suficiente para matar a un niño si se mastica o se rompe. Si se traga entera, lo más probable es que pase sin problemas por el tracto digestivo. Los niños son más sensibles que los adultos debido a que son más propensos a la diarrea y a la deshidratación.

Estructura y síntesis

La ricina pertenece a la familia de proteínas conocidas como proteínas inactivantes de los ribosomas ["ribosome-inactivating proteins" (RIPs)], que se unen de forma irreversible a los ribosomas de las células eucarióticas impidiendo la síntesis de proteínas, que son monómeros N-glicosilados de un peso molecular de 30 kDa (RIPs de tipo 1), también llamados cadena A. Sin embargo, para fijarse a los receptores galactósidos de la membrana de las células y entrar en el citoplasma para alcanzar el ribosoma, hace falta un segundo monómero de una lectina de 30 kDa que se fija a la galactosa (cadena B). Ambos monómeros se unen mediante un puente disulfuro formado la toxina (RIP de tipo 2). El 5% del peso de la semilla de ricino esta compuesta por ricina y la aglutinina RCA (*).

La ricina y la RCA son sintetizadas en las células del endosperma de las semillas maduras y almacenadas en una vacuola. Cuando la semilla germina, las toxinas son destruídas en unos pocos días por hidrólisis. La síntesis de la ricina se inicia como un prepropolipéptido que contiene las dos cadenas A y B. La secuencia señal de la terminación NH2 del péptido se fija al receptor del canal de retículo endoplásmico donde es removida. Seguidamente se inicia a síntesis de la proricina. A medida que el polipéptido elonga en el lumen del retículo endoplásmico, las enzimas isomerasas catalizan la formación de puentes disulfuro a medida que la proteína se pliega. La proricina experimenta otras modificaciones en el complejo de Golgi y finalmente es transportada dentro de las vesículas. La ricina no es activa hasta que es modificada por endopeptidasas que dejan sólo las cadenas A y B unidas por un puente disulfuro (*) De esta forma, la planta evita que la ricina envenene sus propios ribosomas en el caso de que alguna molécula de proricina pasase accidentalmente al citoplasma

Mecanismo de acción

La parte A del heterodímero de la ricina es la que tiene una acción enzimática eliminando una molécula de adenina del 28S-rRNA del ribosoma en una secuencia específica de GAGA. El ribosoma queda inactivado y la síntesis de proteínas se detiene. Dado que la acción es catalítica, una única molécula de ricina puede inactivar cientos de ribosomas, acabando por matar a la célula. Para ejercer su efecto, la ricina debe penetrar en la célula lo que consigue por endocitosis, uniéndose la porción RTB a glicoproteínas o glicolípidos de la membrana que aceptan la galactosa como ligando. Una vez en el interior, la ricina entra en el complejo de Golgi pasando después al retículo endoplásmico donde tiene lugar la síntesis de proteínas.

Aplicaciones terapeúticas:

inmunotoxinas

Esta acción catalítica de la ricina puede ser aprovechada para atacar determinadas células como las cancerosas, conjugando la cadena A con anticuerpos o factores de crecimiento que tienen preferencias hacia las células diana. Estas inmunotoxinas funcionan muy bien en aplicaciones "in vitro", por ejemplo en los transplantes de médula ósea. En efecto se han utilizado inmunotoxinas de ricina A para destruir linfocitos T de la médula ósea de donantes histocompatibles, con objeto de reducir los problemas del rechazo. También se utiliza en los transplantes autólogos de médula ósea para destruir las células T malignas en leucemias y linfomas

In vivo, el problema más importante que se presenta es el acceso limitado de la inmunotoxina al tumor cuando este es sólido. La falta de especificidad de la inmunotoxina, le heterogenidad de las células tumorales, y los efectos secundarios con algunos de los problemas que han hecho que todavía este tipo de tratamiento esté en fase de investigación. Uno de los efetos secundarios más importantes observados en pacientes tratados con inmunotoxinas es el síndrome de fugas vasculares, en el que los fluídos rezuman de los vasos sanguíneos produciendo edema e hipoalbuminemia

Extirpación o Ablación Toxigénica

Se denominan toxigenes a fusiones de ADN en las que el ADN que codifica una potente toxina (por ejemplo, la ricina) es incluído bajo el control trancripcional de un determinado promotor de un tejido. Cuando se expresa intracelularmente, el producto del toxigen ocasiona la muerte de la célula. La introducción de un toxigen en una planta o animal transgénico produce una extirpación o ablación celular específica que puede ser utilizada para estudiar o generar modelos de animales transgénicos con enfermedades degenerativas

Transporte suicida

La inyección de ricina en el nervio vago con el correspondiente transporte axonal retrógrado hacia los corpúsculos neuronales en donde están localizados los ribosomas permite la destrucción selectiva de neuronas. Dado que la ricina es una lectina con afinidad hacia N-acetilgalactosamina, puede ser utilizada con diferentes lectinas que tengan una diferente afinidad hacia otros tipos de glicosilación. Cuando se observa la muerte de la neurona después de la inyección de ricina, esta es una neurona que tiene restos de N-acetilgalactosamina en su membrana.

El transporte suicida es muy util en los estudios sobre neuronas periféricas sensoriales y motoras adultas que son sensibles a la ricina. Las neuronas del sistema central de los adultos son resistentes a la ricina, mientras que las de los niños no lo son, lo que indica que durante el desarrollo del sistema nervioso central deben producirse cambios en la membrana de las neurona en lo que se refiere a la glicosilación

El transporte suicida se ha utilizado en:

  • mapeo anatómico de las neuronas
  • creación de modelos de enfermedades neuronales degenerativas
  • estudios sobre lesiones y reparación de las misma en nervios periféricos