Nota importante
ENFERMEDAD DE CROHN [ICD-10: K50.9]
Enfermedad de Crohn: manifestaciones clínicas

MANIFESTACIONES CLINICAS

Los síntomas más importantes en la enfermedad de Crohn son el dolor abdominal y la diarrea que se encuentran presentes en más del 70% de los casos (*) . Aunque se localiza en todo el intestino, se ha encontrado una correlación positiva entre le enfermedad ileal y el dolor, y entre la diarrea y el sangrado y la enfermedad colónica.

El proceso inflamatorio crónico transmural de la enfermedad de Crohn puede resultar en un estrechamiento del lumen intestinal por la formación de fibrosis en las paredes y/o en una penetración a través de la pared abdominal con fístulas conectando los órganos adyacentes o la piel. La clasificación de Viena define, de acuerdo con esto, tres tipos de comportamiento de la enfermedad de Crohn: inflamatorio, constrictivo y penetrante. Inicialmente, la enfermedad es sólo inflamatoria en la mayor parte de los casos, pero con el tiempo (unos 10 años) se hace penetrante en casi el 50% de los pacientes.

Las manifestaciones extra-intestinales de la enfermedad de Crohn se localizan en:

  • las articulaciones (artralgias o artritis aguda periférica) pudiendo estar presentes antes del diagnóstico de la enfermedad.
  • la piel (eritema nudoso, síndrome de Sweet y pioderma gangrenoso)
  • ojos (iridociclitis/uveitis y episcleritis)

 

Enfermedad de Crohn: indice de actividad

Enfermedad de Crohn: endoscopias

 

 

Algorimo de tratamiento de la enfermedad de Crohn refractaria

TRATAMIENTO

Evaluación de la actividad de la enfermedad

Hasta hace unos 30 años las enfermedades inflamatorias del intestino constituían una causa de muerte significativa. Hoy día, hay tratamientos que alivian estas enfermedades e incluso producen su remisión. Para evaluar la eficacia de los tratamientos se han desarrollado una serie de índices de actividad de la enfermedad, tanto para la enfermedad de Crohn como para la colitis ulcerativa

El índice más frecuentemente utilizado es el CDAI (Crohn Disease Activity Index) que comprende 8 apartados, cada uno de los cuales tiene una puntuación y un peso (o factor multiplicador) (*) . Para completar este índice, el paciente tiene que informar acerca de algunos síntomas (deposiciones, dolor abdominal y estado general) durante 7 días, mientras que los restantes parámetros son de tipo clínico y de laboratorio. Este índice es valioso para evaluar la actividad de la enfermedad, aunque no es válido para todos los subgrupos de pacientes (p.ej. los niños) ni cubre todos los aspectos de la enfermedad (p.ej. psicosociales). Por otra parte, es laborioso y requiere 7 días para su obtención de manera que se utiliza casi exclusivamente en ensayos clínicos.

Por este motivo, se han desarrollado otros índice más sencillos como el índice de Harvey-Bradshaw que considera sólo 5 aspectos de la enfermedad y que se completa en 24 horas (*), el índice de Cape Town, el índice OMGE (Organisation Mondiale de GastroEnterologie), el índice de Present-Koreliz y algunos más utilizados en Pediatría.

De igual forma, a partir de 1989 se han desarrollado índices para definir la actividad o gravedad de la enfermedad de Crohn a partir de los hallazgos endoscópicos. El más conocido es el Indice de Intensidad Endoscópica de la Enfermedad de Crohn, conocido como GETAID (Groupe D'Etudes Thérapeutiques des Affections Inflamatoires du Tube Digestif) que ha sido progresivamente refinado y validado (*). Este índice consta de 6 items que puntuan de manera diferente de tal manera que a mayor puntuación, peor situación de al enfermedad. Se considera la remisión endoscópica cuando no hay presencia de lesiones, cuando están presentes cicatrices o cuando mejoran al menos dos de los items sin ulceraciones residuales. Otro índice endoscópico, sobre todo utilizado para evaluar pacientes con enfermedad de Crohn de colon o ileocolónico que han experimentado una resección quirúrgica es el índice de Rutgeers que consiste en 5 parámetros que puntuan del 0 al 4.

Finalmente también se han descrito varios índices que tienen en cuenta la histología de las lesiones.

En función de la actividad de la enfermedad se han diseñado varios algoritmos de tratamiento, siendo los más utilizados el que considera una enfermedad ligera a moderada y el que se refiere a la enfermedad de Crohn refractaria (*)

 

 

Fármacos

Sulfasalizina y derivados del 5-ASA: la sulfasalazina es una combinación del ácido 5-aminosalicílico unido a una sulfamida, la sulfapiridina, que se ha mostrado eficaz en las enfermedades inflamatorias del intestino, tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerativa. Sin embargo, pronto se descubrió que la parte activa de esta molécula correspondía al ácido 5-aminosalicílico, por lo que se han desarrollado otros fármacos que aportan esta estructura.

El mecanismo de acción de la sulfasalazina no es bien conocido. La sulfasalazina (*) difiere del ácido salicílico (5-ASA) por llevar un grupo amino en posición 5. A diferencia de los salicilatos cuyo efecto anti-inflamatorio se debe al bloqueo de las prostaglandinas, el ácido 5-aminosalicílico y sus derivados tienen un efecto dual: a bajas concentraciones aumenta la producción de prostaglandinas, mientras que a elevadas concentraciones reducen la síntesis de prostaglandinas y prostaciclina. También inhiben la 5-lipoxigenasa que interviene en la síntesis de los leucotrienos. Además, se ha demostrado que la sulfasalazina y el 5-ASA bloquean la síntesis de interleukina-1 e inhibe la unión del factor de necrosis tumoral (TNF) a su receptor, factores que intervienen en los procesos inflamatorios. Sin embargo, otros fármacos más potentes como anti-inflamatorios no sólo no actúan en las enfermedades inflamatorias intestinales, sino que incluso pueden exacerbarlas. Algunos de los efectos del 5-ASA pueden ser explicados por la inhibición que produce sobre el NFkB, un factor de transcripción nuclear que regula la expresión de los genes en el intestino.

Metronidazol: los resultados obtenidos con el metronidazol han sido variables: con dosis bajas de 1 g/día o de 0.8 g/día en combinación con cotrimoxazol no se observaron diferencias significativas con el placebo. Cuando las dosis de metronidazol se aumentaron a 10 y 20 mg/kg algunos estudios mostraron una disminución de la actividad de enfermedad, en particular en los pacientes con afectación del colon

 

Enfermedad de Crohn: corticoides

 

Budesonida en la remisión de la Enfermedad de Crohn. Un libro On-Line

Glucocorticoides: los glucocorticoides son unas sustancias con actividad hormonal que se unen a los receptores a los glucocorticoides que se encuentran en el citoplasma. Cuando están libres, los receptores a los glucocorticoides forman complejos con la ciclofilina, la proteína 90 "heat-shock" y otras proteínas. Existen dos isoformas del receptor a los glucocorticoides, el GRa y el GRb. El segundo no es ligando para los glucocorticoides y su función es modular la acción del GRa. Cuando el GRa se une a un glucocorticoide, se produce un cambio conformacional, liberándose las proteínas que lo acompañan. El complejo GRa/glucocorticoide se desplaza al núcleo celular, dimerizándose. Este dímero interacciona con otro elemento (GRE) lo que permite que se activen los genes sensibles a los glucocorticoides. Adicionalmente, el GRa inhibe varios factores de transcripción como el NFkB y la proteína activadora P-1. De esta manera, el mecanismo de acción de los glucocorticoides resulta en definitiva, de la modulación de la expresión de algunos genes. Los glucocorticoides inhiben la síntesis de citokinas inflamatorias como el TNF o la IL-1, y quimiokinas como la IL-8, reprimen la expresión de algunas enzimas como la oxido nitrico-sintasa, la ciclooxigenasa II y la fosfolipasa A2 todas ellas implicadas en la liberación de factores inflamatorios que afectan la función y migración de los leucocitos.

Los glucocorticoides más utilizados en la enfermedad de Crohn son la hidrocortisona, la prednisona , la prednisolona y la budenosida. En su mayor parte, se administran por vía oral o rectal. (*). El mayor problema de los corticoides es la elevada incidencia de efectos adversos que tienen lugar en los tratamientos crónicos debidos a la supresión del eje hipotálamo-pituitario adrenal.

 
La ciclosporina en la Remisión de la Enfermedad de Crohn. Libro On-Line

Inmunosupresores: los fármacos antimetabolitos la 6-mercaptopurina y su profármaco la azatioprina y el metotrexato, así como la ciclosporina y el tacrolimus son todos ellos inmunosupresores que han mostrado efectos beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

La azatioprina en dosis de 2-3 mg/kg/día reduce la intensidad de la enfermedad de Crohn y estimula el cierre de las fístulas. Las dosis de mantenimiento de 1-2.5 mg/kg/día reducen la necesidad de corticoides y mantienen la remisión inducida por estos al menos durante 4 años y, quizás, indefinidamente. La 6-mercaptopurina tiene los mismos efectos que la azatioprina, si bien las dosis a administrar deben ser reducidas a la mitad, debido a que en la azatioprina sólo el 50% de la molécula es desdoblada a 6-mercaptopurina.

El metotrexato Monografía del metotrexato intramuscular en dosis de 25 mg/semana es eficaz en el mantenimiento de la remisión producida por los corticoides. También lo son las dosis subcutáneas de 15 a 25 mg/semana, pero no así las dosis orales de 12.5 mg/semana.

Los inhibidores de la calcineurina ciclosporina y tacrolimus han mostrado resultados contradictorios. En un estudio, dosis medias orales de 7.6 mg/kg/día de ciclosporina fueron efectivas, mientras que en otros, dosis orales de 5 mg/kg/día fracasaron en el mantenimiento de la remisión producida por los corticoides. Algunos estudios no controlados con ciclosporina i.v. (4 mg/kg/día) han mostrado beneficios.

En lo que se refiere al tacrolimus , algunos estudios aislados han mostrado su eficacia en dosis orales de 0.2 a 0.3 mg/kg/día

 
Natalizumab

Fármacos anti-TNF: el infliximab ha mostrado ser eficaz el tratamiento de la enfermedad de Crohn resistente a otras medicaciones. El infliximab se ha utilizado en dosis de 5, 10 y 20 mg/kg. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 5 mg/kg administradas en las semanas 0, 2 y 6. El infliximab produce la remisión de la enfermedad, el cierre de las fístulas y permite la reducción de las dosis de corticoides. Por el contrario, el etanercept una proteína de fusión que se une al receptor del TNF no muestra efectos significativos sobre la evolución de la enfermedad de Crohn. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante IgG4 humanizado que bloquea la adhesión y la migración posterior de leucocitos a los intestinos al fijar la integrina alfa 4. Es un miembro de una clase nueva de moléculas conocidas como inhibidores de las moléculas de adhesión selectiva (SAM, por sus siglas en inglés). Los datos agrupados de tres estudios realizados indican que el natalizumab (de 3 a 4 mg/kg) puede ser efectivo para la inducción de la respuesta clínica y la remisión en los pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. Este beneficio es estadísticamente significativo para el tratamiento a corto y a largo plazo. El adalimumab Monografía del adalimumab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral que produce la remisión de la enfermedad de Crohn en un 30-50% de los casos.

 
Enfermedad de Crohn: algoritmo

LA CIRUGIA EN LA ENFERMEDAD DE CROHN

Todos los autores están de acuerdo en que una intervención quirúrgica en la enfermedad de Crohn está indicada de forma irremediable en casos de una perforación, de una hemorragia incontrolable o de una obstrucción intestinal. Los dos primeros problemas se presentan raras veces, pero en cambio la obstrucción intestinal es relativamente frecuente.

El recurso de la cirugía en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, que desagrada a muchos clínicos, se debe limitar a situaciones en las que la enfermedad es refractaria a la medicación, cuando se presenta resistencia o dependencia a los esteroides, cuando existe una obstrucción parcial del intestino delgado o cuando se quiere evitar la administración de inmunosupresores. En cualquier caso, la última decisión la tiene el paciente siendo la misión del clínico el explicar las medidas que le proporcionarán una mejor calidad de vida. Un factor importante a tener en consideración es el hecho de que muchas veces la enfermedad recurre después de la cirugía en otros segmentos del intestino, siendo necesario un tratamiento preventivo. Después de una resección intestinal, la recurrencia clínica de la enfermedad de Crohn asciende al 10-20% por año después de la operación.

Los procedimientos operatorios dependen en gran medida de la localización de las lesiones pudiendo llegar a ser incluso laparoscópicos. La resección es la preferida en los pacientes con lesiones en el intestino delgado o ileocólicas. Las estenosis se corrigen según el método de Heinkicke-Mickulitz cuando son cortas y según el procedimiento de Finney cuando son largas

La estrategia para limitar la recurrencia postoperatoria consiste en evitar los factores de riesgo (en particular el tabaco, que duplica la necesidad de una segunda intervención en plazo de 5 años) y en un tratamiento preventivo con derivados del 5-ASA, metronidazol o inmunosupresores (*)

 
Libro completísimo sobre las enfermedades inflamatorias intestinales

REFERENCIAS

  • Sartor, R.B: Kirsner's Inflammatory Bowel Diseases. 2004. Saunders, 755 páginas
 
Advanced Therapy
  • Bayless: Advanced Therapy in the Treatment in Gastroenterology and Liver diseases, 2005. B.C. Decker. 866 páginas
 
Recomendaciones
  • Recomendaciones para pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Información conjunta GETECCU / ACCU (2002)
 
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  • Michetti P, Mottet C, Juillerat P, Felley C, Vader JP, Burnand B, Gonvers JJ, Froehlich F. Severe and Steroid-Resistant Crohn's Disease. Digestion, 2005, Vol. 71 Issue 1, p19-26
 
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  • Juillerat P, Mottet C, Froehlich F, Felley C, Vader JP, Burnand B, Gonvers JJ, Michetti P. Extraintestinal Manifestations of Crohn's Disease. Digestion, 2005, Vol. 71 Issue 1, p31-37
 
 
  • Vermeire S., Joossens S., Peeters M., Monsuur F.,Marien G., Bossuyt X., Groenen P.,Vlietinck R., and Rutgeerts P., Comparative Study of ASCA (Anti-Saccharomyces cerevisiae Antibody) Assays in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2001;120:827-833.
  • Dotan I., Fishman S, Kariv R, Dgani Y, Schwartz M, Gargir A, Spector L, Altstock R, Halpern Z, Dotan N. Anti-Laminarobioside Carbohydrate Antibodies (ALCA) and Anti-Chitobiose Carbohydrate Antibodies (ACCA) are Novel Serologic Markers Specific for Crohn's Anti-Laminarobioside Carbohydrate Antibodies (ALCA) and Anti-Chitobiose Carbohydrate Antibodies (ACCA) are Novel Serologic Markers Specific for Crohn's Disease, Gastroenterology 2004;125 Suppl2:A203
  • Cassinotti A, Ardizzone S, Porro GB. Adalimumab for the treatment of Crohn's disease. Biologics . 2008 Dec;2(4):763-77. [Texto completo]
  • López Palacios N, Mendoza JL, Taxonera C, Lana R, Fuentes Ferrer M, Díaz-Rubio M. Adalimumab induction and maintenance therapy for Crohn's disease. An open-label study. Rev Esp Enferm Dig . 2008 Nov;100(11):676-81 [Texto completo]
 
Monografía apta para discapacitados
Monografía revisada el 20 de octubre de 2009. Equipo de Redacción de IQB  
   
 
 
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