Vademecum

ZALEPLON
 
 
Nota importante

DESCRIPCION

El zaleplón pertenece a una nueva clase de medicamentos conocidos como pirazolopirimidinas con actividad sedante-hipnótica. El zaleplón posee propiedades anticonvulsivantes, ansiolíticos, hipnóticas y miorrelajantes. El zaleplón disminuye el tiempo para el inicio del sueño durante un máximo de 28 días y tiene mínimos efectos adversos de retirada. En comparación con el zolpidem, zaleplón tiene un inicio de acción más rápido y una semi-vida terminal de eliminación más corta.

Mecanismo de acción: la modulación de la subunidad receptor GABA-A, un canal complejo de cloro, es el responsable de las propiedades de los medicamentos sedantes, anticonvulsivos, ansiolíticos y miorrelajantes. El sitio principal de acción del fármaco modulador se encuentra dentro de la subunidad alfa del complejo GABA-receptor que se conoce como el receptor benzodiazepínico u omega. Estas propiedades incluyen efectos sedantes, anticonvulsivos, ansiolíticos y miorrelajantes. El flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, también puede antagonizar las acciones sedantes de zaleplón.

Farmacocinética: tras la administración oral, el fármaco es rápida y casi completamente absorbido. La biodisponibilidad oral es de aproximadamente 30% debido a un amplio metabolismo de primer paso. El inicio de la acción es de aproximadamente 30 minutos y la duración de la acción es de aproximadamente 4 horas. Las concentraciones séricas máximas del zaleplón se presentan en aproximadamente 1 hora. Las comidas copiosas y altas en grasas prolongan la absorción del zaleplón en comparación con el estado de ayuno. La Tmáx se retrasa por aproximadamente 2 horas y la Cmax se reduce en aproximadamente 35%. Sin embargo, el AUC y la eliminación del zaleplón no se ven afectadas de manera significativa.

La administración una vez al día del zaleplón no produce acumulación y su farmacocinética es proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico de dosis. En sujetos japoneses (y posiblemente otras poblaciones de Asia), la Cmax y el AUC de zaleplón aumentan 37% y 64%, respectivamente, probablemente debido a las diferencias en el peso corporal o tambien por diferencias en la actividad de las enzimas derivadas de las diferencias en la dieta, el medio ambiente, u otros factores.

El zaleplón es lipofílico y se distribuye sustancialmente en los tejidos extravasculares. La unión a las proteínas plasmáticas in vitro es de aproximadamente 60%. La relación entre sangre y plasma para el zaleplón es de aproximadamente 1 lo que indica que el fármaco se distribuye de manera uniforme en la sangre.

El zaleplón se metaboliza principalmente por la aldehído-oxidasa para formar 5-oxo-zaleplón. En menor medida, zaleplón es metabolizado por la isoenzima hepática CYP3A4 para formar desetil-zaleplón, que se convierte rápidamente a 5-oxo-desetilzaleplón. Todos los metabolitos son inactivos.

En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento oral de zaleplón se reduce en un 70% y un 87% en los pacientes con cirrosis compensada y descompensada, respectivamente, dando lugar a un notable incremento en la media de Cmax y AUC .

Cuando se administra el zaleplón marcado con 14-C, aproximadamente el 70% de la radioactividad se recupera en la orina dentro de las 48 horas (71% recuperado dentro de los 6 días), principalmente como metabolitos del zaleplón y sus glucurónidos. Un 17% adicional se recupera en las heces dentro de los 6 días, casi todo como 5-oxo-zaleplón. El semi-vida terminal de eliminación del zaleplón es de 1 hora.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOÍA

Para el tratamiento a corto plazo (por lo general de 7-10 días) del insomnio

Administración oral:

  • Adultos: La dosis recomendada es de 10 mg por vía oral antes de acostarse. El zaleplón se puede tomar ya sea la hora de dormir o después de un intento de conciliar el sueño sin tomar medicamentos, siempre que al menos sean posibles cuatro o más horas de sueño. Para algunos pacientes de bajo peso, los pacientes con insuficiencia hepática, o aquellos tratados con medicamentos que reducen el aclaramiento del zaleplón, 5 mg PO inicialmente pueden ser una dosis suficiente. La dosis de 20 mg PO puede ser considerada para el paciente ocasional que no se beneficia de una dosis de 10 mg PO.
  • Ancianos o pacientes debilitados: La dosis recomendada es de 5 mg por vía oral antes de acostarse. No se recomiendan dosis superiores a 10 mg.
  • Niños y adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Límites máximos de dosificación:

• Adultos: 20 mg/día PO antes de acostarse. Los pacientes adultos debilitados pueden requerir 10 mg/día PO.

• Ancianos: 10 mg/día PO antes de acostarse.

• Adolescentes: el uso seguro y eficaz no se ha establecido.

• Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis inicial de 5 mg por vía oral es la recomendada para los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. El zaleplón no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia renal. El zaleplón no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con insuficiencia renal grave.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El zaleplón se metaboliza principalmente en el hígado y experimenta un metabolismo de primer paso. Por lo tanto, es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve moderada. Zaleplón no está recomendado en pacientes con enfermedad hepática grave.

Los trastornos del sueño pueden indicar un problema físico o psiquiátrico subyacente. Por lo tanto, el zaleplón debe utilizarse con precaución en pacientes con depresión mayor. Estos pacientes pueden ser más susceptibles a la ideación suicida.

Los pacientes ancianos y/o debilitados pueden ser más sensibles a los efectos del zaleplón. El deterioro de la función cognitiva y motora puede ser más marcada en este grupo de pacientes y se recomienda dosis inicial más baja.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El zaleplón está clasificado dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo Los estudios en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad. Al no haber estudios del zaleplón en mujeres embarazadas, no se recomienda el medicamento durante el embarazo.

El zaleplón se excreta en la leche materna, y como la pequeña cantidad del fármaco en la leche materna puede resultar en concentraciones potencialmente importantes en los niños y los efectos de zaleplón en los lactantes se desconocen, se recomienda que este fármaco no sea administrado durante la lactancia.

 

 
 

El zaleplón tiene un inicio de acción rápido y debe ser administrado inmediatamente antes de acostarse o después de irse a la cama.

Los pacientes deben ser advertidos de no conducir o manejar maquinaria o realizar otras tareas que requieren vigilancia mental.

El zaleplón tiene efectos depresores del SNC que pueden ser aditivos cuando se administra con otros medicamentos que producen depresión del SNC.

El zaleplón es una sustancia controlada y se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias. Se ha comprobrado que el abuso de zaleplón en dosis de 25, 50 y 75 mg en pacientes con antecedentes conocidos de uso indebido de drogas sedantes, produce unos efectos de retirada similares a los de loshipnóticos y benzodiazepinas.

 
 

INTERACCIONES

La isoenzima CYP3A4 del citocromo P 450 desempeña un papel de menor importancia en el metabolismo del zaleplón. Sin embargo, la administración de dosis múltiples de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, reduce la Cmax y AUC del zaleplón en aproximadamente un 80%. Esto puede conducir a una falta de efecto clínico de zaleplón. Otros fármacos inductores de CYP3A son la fenitoína, fenobarbital y carbamazepina. Por el contrario, los fármacos que inhiben la CYP3A4 no producen una interacción farmacocinética clínicamente importante con el zaleplón debido CYP3A4 es una vía metabólica menor.

La aldehído-oxidasa es la enzima principal responsable del metabolismo del zaleplón. La cimetidina inhibe tanto la aldehído oxidasa (in vitro) como la CYP3A4 (in vitro e in vivo). La administración concomitante de zaleplón y cimetidina produce un aumento del 85% en la Cmax y el AUC del zaleplón y, por consiguente se requiere una reducción en la dosis de zaleplón en pacientes que están siendo tratados de forma concomitante con cimetidina.

Los datos en animales sugieren que la difenhidramina es un inhibidor débil de la aldehído-oxidasa. Aunque no se ha observado una interacción farmacocinética entre zaleplón y difenhidramina, ambos fármacos tienen efectos sobre el SNC, siendo posible un efecto farmacodinámico aditivo.

Se ha comprobado que el zaleplón potencia los efectos sobre el SNC de etanol, imipramina, y tioridazina durante al menos 2 a 4 horas. Otros medicamentos que pueden tener efectos aditivos sobre el SNC con el zaleplón, pero que no se han estudiado, incluyen barbitúricos, benzodiacepinas, ciertos antidepresivos (amitriptilina, amoxapina, clomipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, trazodona, trimipramina), ciertos medicamentos antiparkinsonianos (entacapona, pramipexol, ropinirol); ciertos antipsicóticos (fenotiacinas, clozapina, haloperidol, molindona, olanzapina, quetiapina, pimozida, risperidona); agonistas de opiáceos; agonistas/antagonistas mixtos(butorfanol, nalbufina, pentazocina,) opiáceos; otros ansiolíticos, sedantes, y hipnóticos, y algunos antagonistas H1 (azatadina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dexclorfeniramina, hidroxizina, fenindamina, prometazina, tripelennamina).

El zaleplón no se une a las proteínas plasmáticas, y no afecta a la farmacocinética o la farmacodinámica de la digoxina o warfarina (ambos R-y S-formas). Además, tampoco muestra una interacción farmacocinética con el ibuprofeno.

La administración con o inmediatamente después de la comida copiosa, alta en grasa disminuye la absorción de zaleplón, reduciendo el efecto en la latencia del sueño.

El flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, puede revertir los efectos sedantes/hipnóticos de zaleplón.

 

 

Cualquier sustancia que actúa sobre el SNC puede interactuar con la valeriana, Valeriana officinalis, kava kava, Piper methysticum, o melatonina. Estas interacciones son probablemente de naturaleza farmacodinámica, o como resultado de mecanismos de aditivos de acción. La posibilidad de interacciones farmacodinámicas con las dosis normales de de zaleplón señala la necesidad de que los pacientes eviten la administración concomitante de suplementos dietéticos que promueven el sueño y la relajación.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La mayoría de los pacientes experimentan un insomnio de rebote en la primera noche después de la retirada de zaleplón, insomnio que desaparece la segunda noche. No se ha determinado si el zaleplón se asocia con una dependencia fisiológica. Los datos disponibles no pueden proporcionar una estimación fiable de la incidencia de la dependencia durante el tratamiento a las dosis recomendadas. Otros sedantes/hipnóticos se han asociado con diversos signos y síntomas tras la interrupción brusca, que van desde la disforia leve e insomnio a un síndrome de abstinencia.

Se han observado convulsiones y muertes tras la retirada de zaleplón de animales tratados con dosis muy superiores a los previstas para el uso humano.

El zaleplón se ha asociado con reacciones adversas gastrointestinales. Estas reacciones adversas, notificadas en > 1% de los pacientes incluyen anorexia, colitis, estreñimiento, dispepsia, náuseas/vómitos, y xerostomía. Otras reacciones adversas gastrointestinales menos frecuentes incluyen eructos, esofagitis, flatulencia, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, glositis, aumento del apetito, melena, ulceración de la boca, hemorragia rectal, estomatitis. Otras reacciones adversas gastrointestinales raras incluyen estomatitis, dolor aftoso biliar, bruxismo, cardioespasmo, queilitis, colelitiasis, úlcera duodenal, disfagia, enteritis, hemorragia encías, salivación excesiva, obstrucción intestinal, pruebas de función hepática anormales, úlcera péptica, lengua decoloración, edema de la lengua, y colitis.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1% de los pacientes) que afectan al cuerpo como un todo incluyen dolor abdominal, astenia, dolor de espalda, dolor en el pecho (no especificado), fiebre, dolor de cabeza, malestar y reacciones de fotosensibilidad. Otras reacciones adversas menos frecuentes incluyen dolor de pecho subesternal, escalofríos, edema facial, edema generalizado, efecto de resaca, y rigidez del cuello.

Las reacciones adversas (> 1% de los pacientes) que afectan a los órganos de los sentidos incluyen conjuntivitis, hiperacusia (sensibilidad al sonido), otalgia, dolor ocular parosmia (alteración del sentido del olfato), y discapacidad visual. Con poca frecuencia se han reportado diplopía, fotofobia, tinnitus, ojos llorosos, y la xeroftalmía. Otras reacciones muy raras que pueden afectar a los sentidos incluyen blefaritis, cataratas, erosión corneal, sordera, glaucoma, laberintitis, desprendimiento de retina, pérdida del gusto, hemorragia ocular, y defecto del campo visual.

Las reacciones adversas dermatológicas más comunes asociados con el zaleplón incluyen prurito y erupción cutánea (sin especificar). Otras reacciones adversas dermatológicas reportados durante la terapia zaleplón incluyen acné, alopecia, dermatitis de contacto, diaforesis, eczema, erupción maculopapular, hipertrofia de la piel, urticaria, exantema vesiculobulosa, y xerosis. Melanosis, psoriasis, erupción pustulosa, y decoloración de la piel fueron reportados raramente.

La migraña es la reaccion adversa cardiovascular más frecuentemente reportada (> 1% de los pacientes) . La angina de pecho, bloqueo de rama, hipertensión, hipotensión, palpitaciones, taquicardia sinusal, síncope, vasodilatación, y extrasístoles ventriculares fueron, igualmente, frecuentemente reportados. Reacciones adversas cardiovasculares raros incluyen, isquemia cerebral bigeminismo, cianosis, derrame pericárdico, hipotensión postural, embolia pulmonar, bradicardia sinusal, tromboflebitis y taquicardia ventricular.

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central más frecuentes (> 1% de los pacientes) son amnesia, ansiedad, despersonalización, depresión, dificultad para concentrarse, mareos, somnolencia, alucinaciones, hipertonía, hipoestesia, nerviosismo, parestesia, temblores y vértigo. Los estudios que examinaron el efecto de dosis únicas de 10 mg o 20 mg de zaleplón sobre el deterioro de la memoria a corto plazo mostraron que los efectos fueron más notables en 1 hora, con una tendencia a que el efecto sea mayor con la dosis de 20 mg.

Igualmente se observaron que los efectos sedantes y el deterioro psicomotor de zaleplón con la dosis de 20 mg tenían lugar al cabo de una hora.

Otras reacciones adversas sobre el sistema nervioso central que ocurren en < 1% de los pacientes tratados con zaleplón incluyen marcha anormal, agitación, apatía, ataxia, parestesias circumorales, confusión, labilidad emocional, euforia, hiperestesia, hiperquinesia, hipotonía, incoordinación, insomnio, disminución de la libido, neuralgia, y nistagmo. Raras veces se han detectado estimulación del SNC, delirios, disartria, distonía, parálisis facial, la hostilidad, la hipocinesia, mioclonías, neuropatía, retraso psicomotor, ptosis, disminución de los reflejos, los aumento de los reflejos, hablar dormido, sonambulismo, problemas del habla, estupor y trismo.

Las reacciones adversas respiratorias más comunes (> 1% de los pacientes) asociadas con el zaleplón incluyen bronquitis y epistaxis. Otras reacciones adversas respiratorias son asma, disnea, laringitis, neumonía, ronquidos y alteración de la voz. Raras veces se presentan apnea, hipo, hiperventilación, derrame pleural y esputo.

Las reacciones adversas musculoesqueléticos (incidencia de> 1% de los pacientes) asociadas con el zaleplón incluyen artralgias y mialgias. Con poca frecuencia se han reportado artrosis, bursitis, trastorno de la articulación (principalmente hinchazón, rigidez y dolor), miastenia, tenosinovitis. Rara vez se han descrito miositis y osteoporosis.

El zaleplón no ha sido asociado con el desarrollo de tolerancia. Dos estudios controlados con placebo de 28 días de duración evaluaron la posible tolerancia a los efectos hipnóticos de zaleplón 10 y 20 mg mediante la evaluación de tiempo para el inicio del sueño. No se observó el desarrollo de la tolerancia para el tiempo hasta la aparición del sueño durante 4 semanas.

Las reacciones adversas más frecuentes que afectan al sistema urogenital en pacientes tratados con zaleplón incluyen dolor en la vejiga, dolor en los senos, cistitis, disminución de flujo de orina, dismenorrea, disuria, hematuria, impotencia, dolor de riñón, menorragia, metrorragia, nefrolitiasis, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, urgencia urinaria y vaginitis. Son raras la albuminuria, período menstrual retrasado, leucorrea, menopausia, uretritis, retención urinaria, y hemorragia vaginal.

Algunas reacciones adversas metabólicas poco frecuentes son gota, hipercolesterolemia, edema periférico, sed y aumento de peso. Raramente se han reportado bilirrubinemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipoglucemia, reacción hipoglucémica, cetosis, aumento de SGOT, SGPT, y pérdida de peso.

El zaleplón se asocia con poca frecuencia con reacciones adversas hematológicas y sobre el sistema linfático Los más frecuentemente notificadas fueron anemia, equimosis y linfadenopatía. Más raras son la eosinofilia, leucocitosis, linfocitosis, y púrpura. Raramente se notificaron diabetes mellitus, bocio e hipotiroidismo durante los estudios previos a la comercialización zaleplón.

 

 

La sobredosis de zaleplón se presenta como exageraciones de sus efectos farmacológicos. La sobredosis por lo general se manifiesta por grados de depresión del sistema nervioso central que van desde la somnolencia hasta el coma. En los casos leves, los síntomas incluyen somnolencia, confusión mental y letargo, y en los casos más graves, los síntomas pueden incluir ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, rara vez coma y muy rara vez la muerte.

Además de un lavado gástrico inmediato, se deben administrar líquidos intravenosos según sea necesario. Los estudios en animales sugieren que el flumazenil es un antagonista de zaleplón. Sin embargo, no hay ninguna experiencia previa a la comercialización clínica con el uso de flumazenil como antídoto para una sobredosis de zaleplón.

 

 

PRESENTACION

SONATA, comp 5 y 10 mg de Zaleplon

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 20 de septiembre de 2013 .Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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