Vademecum

ZOLPIDEM

 
 
 
Nota importante

DESCRIPCION

El zolpidem es un hipnótico-sedante no benzodiazepínico utilizado para el tratamiento del insomnio. Aunque no está relacionado químicamente con los barbitúricos ni con las benzodiazepinas, el zolpidem comparte algunas de las propiedades farmacológicas de estos fármacos, aunque sus efectos relajantes musculares y anticonvulsivantes solo tienen lugar con dosis mucho más elevadas que las hipnóticas. El efecto del zolpidem es muy rápido y se debe administrar en el momento de irse a la cama. Al no tener metabolitos y una semi-vida muy corta, el zolpidem no tiene prácticamente efectos residuales al día siguiente. Tampoco produce depresión del sistema nervioso central, ni alteraciones de las prestaciones cognitivas o motoras que son frecuentes con los barbitúricos y las benzodiazepinas utilizadas para combatir el insomnio. Debido a que el zolpidem es una sustancia controlada, no se administra más que durante períodos de 7 a 10 días. No se han observado fenómenos de rebote o síntomas de retirada

Mecanismo de acción: la modulación de la subunidad receptor GABA-A, un canal complejo de cloro, es el responsable de las propiedades de los medicamentos sedantes, anticonvulsivos, ansiolíticos, y miorrelajantes. El sitio principal de acción del fármaco modulador se encuentra dentro de la subunidad alfa del complejo GABA-receptor que se conoce como el receptor benzodiazepínico u omega. Al menos tres subtipos de receptor de los ácidos grasos omega-han sido identificados dentro del SNC. Aunque el zolpidem está químicamente relacionado con las benzodiazepinas o barbitúricos, y que interactúa con el complejo receptor GABA-benzodiazepina no comparten algunas características farmacológicas de las benzodiazepinas. En contraste con las benzodiazepinas, que interactúan de manera no selectiva con los tres subtipos de ácidos grasos omega-receptor conocidos, el zolpidem se une preferentemente a los receptores de ácidos grasos omega-1, que se encuentra principalmente en la lámina IV de las regiones corticales sensoriomotoras, la sustancia negra, el cerebelo capa molecular, bulbo olfatorio, complejo talámico ventral, la protuberancia, el colículo inferior y el globo pálido.

Si bien no es absoluta, la selectividad relativa de zolpidem para el 1 subtipo del omega-receptor puede explicar su falta de efectos ansiolíticos, relajantes musculares y anticonvulsivantes a las dosis hipnóticas normalmente prescritas. Los estudios sobre el sueño en animales y seres humanos indican que el zolpidem normalmente conserva el sueño profundo (etapas 3 y 4) y que los cambios de menor importancia en el sueño REM se producen de manera inconsistente. Después de dosis de zolpidem de > 10 mg, disminuye la capacidad de rcuerdo a la mañana siguiente de la información presentada en los momentos de máximo efecto de la medicación (es decir, 90 minutos después de la dosis). La amnesia anterógrada es más probable que ocurra siguientes dosis de> 10 mg.

Tras la interrupción de la terapia zolpidem después de la administración continua durante 28 días, es raro el insomnio de rebote, Al igual que con las benzodiazepinas, flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, puede antagonizar las acciones sedantes de zolpidem.

Farmacocinética: El zolpidem se administra por vía oral y se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. Los efectos máximos de la medicación se alcanzan a los 90 minutos después de una única dosis oral. La presencia de alimentos reduce la cantidad de absorción y aumenta el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima, lo que retrasa la aparición del sueño. Por lo tanto, zolpidem debe tomarse con el estómago vacío.

La farmacocinética del zolpidem muestra un perfil lineal en el intervalo de dosis de 5-20 mg.El zolpidem se une en un 92% a las proteínas plasmáticas.

El metabolismo hepático del zolpidem produce metabolitos inactivos que se excretan principalmente en la orina. El Zolpidem es un sustrato para los isoenzimas microsomales oxidativos hepáticos CYP1A2 y CYP2D6. La semi-vida de eliminación es de aproximadamente 2,2 horas en pacientes con las funciones hepática y renal normales.

Los parámetros farmacocinéticos del zolpidem se alteran con la edad avanzada y con alteraciones de la función hepática, pero no se alteran apreciablemente en pacientes con insuficiencia renal. La semi-vida en pacientes sanos es 2,2 horas, pero aumentan a 2,9 horas en pacientes de edad avanzada, aumentando igualmente la Cmax y el AUC en un 50% y 64%, respectivamente. Por lo tanto, la dosis de zolpidem debe reducirse en los pacientes de edad avanzada.

En los pacientes con cirrosis crónica, Cmax y AUC del zolpidem son 2 y 5 veces mayores, respectivamente, que en los controles normales. La semi-vida del zolpidem también se incrementa de manera significativa a un promedio de 9,9 horas (rango de 4,1 a 25,8 horas), lo que exige reducciones de dosis.

El zolpidem no se elimina por hemodiálisis; sin embargo, el fármaco no parece acumularse en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal durante ladministración a corto plazo (es decir, menos de 2-3 semanas)

Toxicidad: el zolpidem ha sido administrado a ratones y ratas durante 2 años a dosis orales de 4, 18, y 80 mg de base/kg. En ratones, estas dosis son de 2,5, 10, y 50 veces la dosis máxima recomendada en humanos. En ratas, estas dosis son de aproximadamente 5, 20, y 100 veces la maxima dosis recomendada en humanos. No se observó evidencias de potencial carcinogénico en ratones. En las ratas, se observaron tumores renales (lipoma, liposarcoma)e con las dosis medias y altas.

El zolpidem fue negativo en los tests de mutagénesis in vitro (mutación inversa bacteriana, linfoma de ratón, y aberración cromosómica) e in vivo (micronúcleos de ratón)

La administración oral de zolpidem (dosis de 4, 20, y 100 mg de base/kg/día) a ratas antes y durante el apareamiento, y continuando en las hembras 25 días después del parto, dio lugar a ciclos de estro irregulares y a intervalos precoitales prolongados econ la dosis más alta. La dosis sin efecto para estos hallazgos es aproximadamente 24 veces la máxima dosis humana recomendada. No hubo alteraciones de la fertilidad con ninguna de las dosis ensayadas.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para el tratamiento a corto plazo del insomnio:

Administración oral:

  • Adultos: se recomiendan 10 mg por vía oral inmediatamente antes de retirarse. No superar los 10 mg/día. En algunos pacientes tratados con medicamentos depresores del SNC pueden ser apropiadas dosis iniciales más bajas (es decir, 5 mg por vía oral a la hora de acostarse) pueden ser apropiados para .
  • Ancianos o pacientes debilitados: Inicialmente, 5 mg PO inmediatamente antes de retirarse. No superar los 10 mg/día. la dosis total diaria máxima recomendada para los residentes de centros de acogida es de 5 mg/día PO.
  • Adolescentes y niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Límites máximos de dosificación:

• Adultos: 10 mg / día PO.

• Ancianos: 10 mg / día PO, 5 mg / día PO se sugiere si residente de un hogar de ancianos.

• Adolescentes: Uso seguro y eficaz no se ha establecido.

• Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: Debido a la disminución del aclaramiento hepático, se recomienda una dosis inicial de 5 mg por vía oral antes de acostarse, seguida por una estrecha monitorización clínica de la tolerancia y de la respuesta al tratamiento

Pacientes con insuficiencia renal: Parece que no es necesario ajustar la dosis.

Hemodiálisis intermitente: el zolpidem no se elimina por hemodiálisis. Parece que no hay acumulación del fármaco en pacientes con enfermedad renal terminal después de 21 días de administración diaria de zolpidem.


 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El zolpidem está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los componentes se su formulación.

El zolpidem sólo debe utilizarse en el tratamiento a corto plazo del insomnio. No hay datos fiables que documenten la aparición de síntomas de retirada tras la interrupción del zolpidem, pero las pruebas de fatiga, náuseas/vómitos, sofocos, mareos, llanto inconsolable, calambres estomacales, ataque de pánico, nerviosismo y molestias abdominales pueden constituir los síntomas de un síndrome de abstinencia. La retirada de algunos hipnóticos también precipita un insomnio de rebote. Si se continúa con la terapia durante más de 2 semanas, debe ser considerada la posibilidad de un síndrome de abstinencia y evitarse la interrupción brusca. La posibilidad de que se desarrolle una dependencia física y psicológica al zolpidem requiere una estrecha supervisión.

El zolpidem se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de alcoholismo o abuso de sustancias. Se han reportado cambios del estado mental con el uso de sedantes/hipnóticos, incluyendo la aparición de comportamientos extraños o amnesia. Si bien estos son relativamente poco frecuentes con el zolpidem, se debe evaluar cualquier aparición de cambios en el pensamiento o en la conducta. Los trastornos del sueño pueden indicar un problema físico o psiquiátrico subyacente. El fracaso en la remisión del insomnio después de 7-10 días de tratamiento con zolpidem puede indicar la presencia de una enfermedad médica o psiquiátrica primaria.

El zolpidem, al igual que todos los depresores del SNC, se debe utilizar con precaución en pacientes con síntomas de depresión. Estos pacientes pueden tener tendencias ideación suicida y pueden ser más propensos a sufrir una sobredosis intencional de medicamentos. El zolpidem debe ser prescrito en la menor cantidad consistente con la buena gestión del paciente con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

El zolpidem tiene un inicio de acción rápido y sólo debe administrarse antes de acostarse. Los pacientes deben evitar conducir o manejar maquinaria o realizar otras tareas que requieran alerta mental después de tomar su dosis. No son comunes efectos residuales al día siguiente .

Pueden ocurrir efectos aditivos alcohol u otros medicamentos depresores del SNC. Los pacientes deben evitar la intoxicación por etanol mientras esté tomando este medicamento. Deben considerarse dosis iniciales más bajas de zolpidem en pacientes tratados con otras terapias depresores del SNC.

Los pacientes ancianos y/o debilitados pueden ser más sensibles a los efectos del zolpidem. El deterioro de la función cognitiva y motora puede ser más marcada en este grupo de pacientes, por lo que se recomienda una menor dosis inicial junto con una vigilancia estrecha. Los pacientes ancianos que reciben > 10 mg / día de zolpidem pueden estar en riesgo de caídas o cambios en el estado mental.

El zolpidem debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad hepática debido a que la vida media de eliminación del fármaco puede ser prolongada, con la posible toxicidad resultante. Los pacientes con enfermedad hepática deben recibir una dosis inicial más baja para evitar las reacciones adversas del sistema nervioso central.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El zolpidem se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad despues de la administración de zolpidem. Sin embargo, se han producido en algunos estudios sedación materna y la disminución de la ganancia de peso. La dosis que no ocasiona ningún efecto fetal o materno es aproximadamente 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos. Sin embargo, como los resultados de los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, la falta de información sobre los efectos del zolpidem en mujeres embarazadas impide el uso de zolpidem a menos que sea claramente necesario.

Existe el riesgo de que los bebés nacidos de madres que toman sedantes/hipnóticos pueden sufrir síntomas de abstinencia y una posible flaccidez neonatal. Zolpidem no tiene un uso establecido durante el parto.

Pequeñas cantidades de zolpidem se excretan en la leche materna (es decir, 0,004 y 0,019% de una dosis) después de una dosis materna de 20 mg, que excede la dosis diaria recomendada normal. Un estudio con ratas indicó que zolpidem podría inhibir la secreción de la leche materna, si bien la dosis sin efecto fue aproximadamente 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos.

No se han evaluado los efectos de la exposición al zolpidem sobre el bebé en periodo de lactancia. La Academia Americana de Pediatría considera el zolpidem compatible con la lactancia sobre la base de los datos disponibles. Las mujeres lactantes deben evitar amamantar a sus bebés en los momentos de las concentraciones máximas de drogas, y observar al niño para detectar cualquier señal de efectos adversos, como la sedación, aumento del llanto, alimentación deficiente o irritabilidad.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del zolpidem en los niños menores de 18 años.

 

 
 

El zolpidem se debe utilizar con precaución en pacientes con depresión respiratoria preexistente, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave o apnea del sueño para evitar el riesgo de una depresión de la función ventilatoria. Se han descrito casos de insuficiencia respiratoria o desaturación de oxígeno en algunos pacientes, sobre todo en pacientes con enfermedad pulmonar preexistente.

Aunque la evidencia hasta la fecha no indican la necesidad de utilizar dosis más bajas de zolpidem en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia renal, como precaución general, estos pacientes deben ser estrechamente vigilados clínicamente.

 

 
 

INTERACCIONES

En general, los pacientes que toman medicamentos para el insomnio no deben usar productos que contengan cafeína antes de ir a la cama, ya que estos productos pueden antagonizar los efectos sedantes de zolpidem. Sin embargo en un estudio en sujetos sanos, la coadministración de cafeína en una dosis de 150-300 mg no contrarrestó los efectos sedantes de una dosis única de 10 mg de zolpidem.

La evidencia clínica de las interacciones medicamentosas entre el zolpidem y otros agentes que actúan sobre el sistema nervioso central, como los antipsicóticos, es limitada.

Una dosis única de haloperidol no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de zolpidem, pero puedendesarrollarse efectos aditivos depresores del sistema nervioso central con el uso de múltiples dosis debidos a una interacción farmacodinámica.

El uso concomitante de clorpromazina y zolpidem no ocasionó ningún cambio en los parámetros farmacocinéticos, pero tuvo un efecto aditivo sobre la pérdida de alerta mental y la función psicomotora. El uso concomitante de zolpidem con clorpromazina u otras fenotiazinas debe realizarse con precaución.

También pueden producirse efectos depresores aditivos del SNC con los antipsicóticos clozapina, molindona, olanzapina, pimozida, quetiapina o risperidona. Otros fármacos depresores del SNC que pueden tener efectos acumulativos cuando se administran al mismo tiempo con zolpidem y que deben usarse con precaución incluyen barbitúricos, benzodiazepinas, butorfanol, droperidol, entacapona, anestésicos generales, H1 antagonistas no selectivos (azatadina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dexclorfeniramina, difenhidramina, dimenhidrinato, hidroxizina, fenindamina y tripelennamine), nalbufina, opiáceos agonistas, pentazocina, pramipexol, ropinirol, tolcapona, tramadol, trazodona y otros ansiolíticos, sedantes e hipnóticos.

El etanol tiene un efecto aditivo sobre el rendimiento psicomotor cuando se administra con el zolpidem.

El zolpidem parece interactuar con los antidepresivos tricíclicos, reduciendo las concentraciones séricas máximas de la imipramina en un 20%. Se han reportado casos raros, en los que el zolpidem ha causado alucinaciones visuales o pérdida de la lucidez mental cuando estos fármacos (por ejemplo, imipramina, desipramina) se administraron l mismo tiempo.

El bupropion y el hidroxibupropión, el principal metabolito activo, son inhibidores de la CYP2D6 in vitro. La administración concomitante de bupropión con medicamentos que son metabolizados por la isoenzima hepática CYP2D6 debe abordarse con precaución. Aunque se carece de evidencia clínica de estas interacciones, las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por CYP2D6, incluyendo el zolpidem, pueden aumentar si se añade bupropion. Se han producido casos aislados de alucinaciones cuando zolpidem se administró simultáneamente con bupropion. Puede ser necesario reducir la dosis de zolpidem si el bupropion se utiliza al mismo tiempo.

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que los agentes antifúngicos azólicos inhiben el metabolismo y el aclaramiento del zolpidem. El efecto puede ser clínicamente significativo dado que la semi-vida del zolpidem se prolonga más o menos 26% en presencia de ketoconazol, con lo que los efectos secundarios de zolpidem puede aumentar.

Los otros azoles sistémicos, como el fluconazol, el itraconazol, el miconazol sistémicamente administrados, reducen tambien el aclaramiento del zolpidem, pero en menor medida que el ketoconazol.

El flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, puede revertir los efectos sedantes/hipnóticos de zolpidem.

En algunos pacientes tratados con fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina y la hierba de San Juan, Hypericum perforatum), el zolpidem se ha asociado con casos raros de desorientación, delirios o alucinaciones cuando se administra concomitantemente. En la mayoría de los casos, las alucinaciones visuales fueron de corta duración (es decir, 30 minutos), pero en algunos pacientes los síntomas persistieron hasta 7 horas de duración. El mecanismo de la interacción no se ha establecido, pero se cree que es de naturaleza farmacodinámica

En un estudio con sertralina, se produjo una inhibición del metabolismo de zolpidem mediado por la CYP2D6, lo que indica que algunos ISRS también puede presentar una interacción farmacocinética con el zolpidem.

Las rifamicinas como la rifabutina o la rifampicina, pueden aumentar la eliminación de zolpidem mediante la inducción del metabolismo hepático.

Igualmente, la nevirapina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de ciertos sedantes e hipnóticos altamente metabolizados debido a la inducción de enzimas del citocromo P450, incluyendo zolpidem. Además, en pacientes estabilizados con nevirapina y un agente sedante/hipnótico como el zolpidem, la retirada de la nevirapina puede producir grandes aumentos en las concentraciones plasmáticas que pueden dar lugar a una sedación excesiva y potencial depresión respiratoria, al reducirse significativamente el metabolismo del zolpidem en el hígado.

Se han realizado algunos estudios sobre la posible interacción entre zolpidem y otras fármacos. La cimetidina o ranitidina no afectaron a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de zolpidem. El uso concomitante de digoxina no mostró ningún efecto sobre la farmacocinética de digoxina o zolpidem. El uso concomitante de zolpidem con warfarina no afectó el tiempo de protrombina.

 

 

Cualquier sustancia que actúa sobre el SNC puede interactuar con la valeriana, Valeriana officinalis, kava kava, Piper methysticum, o melatonina. Estas interacciones son probablemente de naturaleza farmacodinámica, o como resultado de mecanismos de aditivos de acción. La posibilidad de interacciones farmacodinámicas con dosis normales de prescripción de zolpidem señala la necesidad de los pacientes para evitar la administración concomitante de suplementos dietéticos que promueven el sueño y la relajación.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia de zolpidem son dosis-dependientes y relacionados con el SNC. Los más frecuentes son dolor de cabeza, somnolencia diurna, mareos, y una "sensación de drogado".

Los siguientes efectos secundarios del SNC con una incidencia > 1% sobre el placebo en los tratamientos a corto plazo (hasta 10 días) y con dosis de hasta 10 mg/día incluyen dolor de cabeza (1%), mareo (1%) , y somnolencia durante el día (2%). Durante el tratamiento a largo plazo (aproximadamente 1 mes) con dosis de hasta 10 mg / día, los eventos adversos más comunes que ocurren con mayor frecuencia que con placebo son mareos (5% vs 1%) y somnolencia durante el día (8% frente a 5% ) o "sensación de narcotizado" (3% vs 0%). La confusión se presenta en aproximadamente el 1,2% de los pacientes, y es más frecuente en las personas de edad > 70 años , sobre todo en los pacientes de edad avanzada que recibieron > 10 mg/día.

Después de dosis de zolpidem de < 10 mg, puede ocurrir a la mañana siguiente una disminució los recuerdos sobre de la información presentada en los momentos de máximo efecto de la medicación (es decir, 90 minutos después de la dosis). Aproximadamente el 1% de los pacientes pueden experimentar amnesia de este tipo en las dosis normalmente prescritas. La amnesia anterógrada es más probable que ocurra siguientes dosis superiores a 10 mg/día.

Los síntomas paradójicos de estimulación del SNC, incluyendo la euforia, agitación, pesadillas e hiperactividad son poco frecuentes (< 1%). Si hay pruebas de estimulación del SNC, el zolpidem debe interrumpirse.

Pueden producirse alucinaciones visuales cuando zolpidem se receta al mismo tiempo que ciertos medicamentos de tipo antidepresivo. Se presentado informes de casos esporádicos de tales interacciones, con alucinaciones que duran de 30 minutos a 7 horas después de la administración de zolpidem. Se debe considerar la reducción de la dosis si se producen alucinaciones, o puede necesitarse la retirada del zolpidem.

Los eventos adversos gastrointestinales que resultan del tratamiento con zolpidem también parecen estar relacionados con la dosis, siendo los más comúnmente observados estreñimiento (2% frente a 1%) y diarrea (1% con zolpidem vs 0% con placebo). El dolor abdominal, la anorexia, la dispepsia y las náuseas/vómitos muestran una incidencia es similar a la de placebo.

Otros efectos secundarios no mencionados anteriormente que se produjeron en al menos el 1% de los pacientes tratados con zolpidem en los ensayos a largo plazo y con una incidencia mayor que placebo incluyen:

  • Sistema nervioso autónomo: xerostomía (3% frente a 1%).
  • Cuerpo como un todo: Alergia, no especificado (4% frente a 1%), dolor de espalda (3% frente a 2%), síntomas / malestar gripal (2% frente a 0%), dolor en el pecho (no especificado) ( 1% vs 0%).
  • Sistema cardiovascular: palpitaciones (2% frente a 0%).
  • Sistema nervioso central: sueños anormales (1% frente a 0%), letargo (3% frente a 1%), depresión (2% frente a 1%), mareos (2% vs 1%) y los trastornos del sueño (1% vs 0%).
  • Sistema respiratorio: sinusitis (4% frente a 2%), faringitis (3% vs 1%).
  • Piel: erupción cutánea (no especificado) (2% vs 1%).

La retirada de algunos hipnóticos puede precipitar un insomnio de rebote y los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles al deterioro del sueño después de la discontinuación de la terapia. El insomnio de rebote ocurre raramente después de la interrupción de zolpidem después de la administración continua durante 28 días.

 

 

PRESENTACIONES

Zolpidem Ambien®, comp. 10 mg

BEXAL, comp 10 mg

STILNOX., comp. recubiertos 10 mg

 

 
 

REFERENCIAS

  • Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siriwardena AN. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ. 2012 Dec 17;345:e8343.
  • Hoque R, Chesson AL Jr.. Zolpidem-induced sleepwalking, sleep related eating disorder, and sleep-driving: fluorine-18-flourodeoxyglucose positron emission tomography analysis, and a literature review of other unexpected clinical effects of zolpidem. J Clin Sleep Med. 2009 Oct 15;5(5):471-6. Review
  • Victorri-Vigneau C, Dailly E, Veyrac G, Jolliet P. Evidence of zolpidem abuse and dependence: results of the French Centre for Evaluation and Information on Pharmacodependence (CEIP) network survey. Br J Clin Pharmacol. 2007 Aug;64(2):198-209. Epub 2007 Feb 23. Review.
  • Doghramji PP. Insomnia: zolpidem extended-release for the treatment of sleep induction and sleep maintenance symptoms. MedGenMed. 2007 Jan 17;9(1):11. Review
  • Ringdahl EN, Pereira SL, Delzell JE Jr.Treatment of primary insomnia. J Am Board Fam Pract. 2004 May-Jun;17(3):212-9. Review.
  • Randall S, Roehrs TA, Roth T. Efficacy of eight months of nightly zolpidem: a prospective placebo-controlled study.Sleep. 2012 Nov 1;35(11):1551-558

 
  Monografía creada el 14 de agosto 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
   
Sibir un nivelMapa de esta Web. El mejor sitio para comenzar