ZANAMIVIR

 
 
 
Nota importante

DESCRIPCION

El zanamivir es un agente anti-viral, inhibidor de la neuraminidasa, que se administra por inhalación oral. El zanamivir fue diseñado a partir de la estructura cristalina de las proteínas de superficie del virus de la gripe. En contraste con la amantadina y la rimantadina que sólo son activos contra la gripe A, el zanamivir presenta actividad contra la gripe A y B. El zanamivir se ha estudiado como profilactico contra la infección de la gripe, pero no se considera un sustituto de la vacuna virus de la gripe.

Mecanismo de acción: el zanamivir inhibe selectivamente las neuraminidasas de la gripe A y B, y no inhibe significativamente la neuraminidasa lisosomal humana. El zanamivir no se une a la neuraminidasa no gripal.

La neuraminidasa del viris de la gripe es una glicoproteína de superficie que cataliza la escisión del enlace entre un ácido siálico terminal y el residuo de azúcar adyacente. Esta acción promueve la propagación del virus en el tracto respiratorio por varios mecanismos. La neuraminidasa viral promueve la liberación de viriones de las células infectadas; promueve la penetración del virus en las células epiteliales respiratorias; impide la formación de agregados virales; impide la inactivación viral por la mucosidad respiratoria; induce la apoptosis celular mediante la activación del factor de crecimiento transformante beta; e induce citoquinas, incluyendo interleucina y el factor de necrosis tumoral.

El zanamivir actúa extracelularmente y se une a una zona no ocupada de la neuraminidasa de la gripe, lo que resulta en la inhibición competitiva de la enzima. La aplicación tópica a través de la inhalación del polvo en los pulmones proporciona una alta concentración de fármaco en el sitio de la infección y puede potenciar sus efectos antivirales y reducir el riesgo de resistencia. Estudios in vitro muestran que zanamivir tiene un menor EC50 (50% de concentración inhibitoria efectiva) que la amantadina, rimantadina y ribavirina para la gripe A y B. El zanamivir es activo contra cepas de la gripe resistentes a la amantadina, rimantadina y ribavirina. La combinación de zanamivir con rimantadina, ribavirina o deoxyfluoroguanosine tiene efectos aditivos in vivo. Mientras que in vitro se han desarrollado cepas de influenza zanamivir-resistentes, sólo se ha informado clínicamente de un caso de resistencia a zanamivir: durante el tratamiento prolongado con zanamivir, una cepa mutante de la gripe B fue aislado de un niño inmunocomprometido.

Farmacocinética: el zanamivir se administra mediante inhalación oral. En los ensayos clínicos, el zanamivir se administró por vía intravenosa y por vía intranasal. Sólo 4-17% de una dosis inhalada se absorbe sistémicamente. Zanamivir no se administra por vía oral debido a la mala biodisponibilidad (1-5%). Después de la inhalación de una dosis de 10 mg, en adultos y adolescentes. las concentraciones séricas máximas oscilaron desde 17 hasta 142 ng/ml a las 1-2 horas, depositándose el 13.2% de la dosis en los pulmones y el 77,6% de la dosis en la orofaringe.

Después de la administración intravenosa de zanamivir, se alcanzan altas concentraciones máximas, pero el fármaco se elimina rápidamente. El zanamivir se une en menos de 10%) a las proteínas del plasma.

El zanamivir se excreta por vía renal como fármaco inalterado con una semi-vida media de 0.2 a 0.5 horas. La dosis total inhalada se excreta dentro de las 24 horas.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento de la infección por influenza aguda no complicada debido al virus de influenza tipo A y virus influenza tipo B en adultos y niños que han presentado síntomas durante no más de 2 días

  • Adultos, adolescentes y niños > 7 años: 2 inhalaciones orales de 5 mg dos veces al día, aproximadamente cada 12 horas (mañana y tarde), durante 5 días. Las dos dosis se deben administrar en el primer día siempre que sea posible que se cumplan al menos 2 horas entre las dosis.
    No hay datos sobre la eficacia del zanamivir cuando el tratamiento se inicia más de 2 días después de la aparición de signos o síntomas. En general, los pacientes con la temperatura más baja (por ejemplo, < 38.2 grados), o los que tienen síntomas menos severos al comienzo del estudio se benefician del tratamiento. La magnitud del beneficio para un paciente individual puede variar significativamente dependiendo de qué tan pronto el tratamiento se inicia después de la aparición de los síntomas, edad, historial médico pasado, la gravedad de los síntomas de la gripe y la capacidad de los pacientes para utilizar el dispositivo de inhalación. El mayor beneficio de zanamivir es en las infecciones graves y cuando se inicia el tratamiento temprano (es decir, dentro de las 48 horas de la aparición de los síntomas)
  • Niños < 7 años: la seguridad y eficaciadel zanamivir no han sido establecidas. Los estudios clínicos han indicado los niños pequeños no producen las tasas de flujo inspiratorio máximo necesarias para el uso correcto de la dispositivo de inhalación, lo que limita la absorción sistémica y la eficacia clínica de zanamavir.

Profilaxis de las infecciones por virus de influenza tipo A o tipo de virus de la gripe B:

• Profilaxis de la influenza en residencia de ancianos o marcos institucionales durante los brotes de gripe:

  • Adultos, adolescentes y niños > 7 años: 2 inhalaciones orales de 5 mg/por inhalación para una dosis total de 10 mg, una vez al día. En un estudio abierto en pacientes asignados al azar a zanamivir 10 mg/día o rimantadina para la profilaxis de la influenza A o 10 mg/día de zanamivir o placebo para la profilaxis de la gripe B, el zanamivir fue eficaz en la prevención de la enfermedad. Un estudio reciente demostró un efecto beneficioso en duración de los síntomas por el zanamivir en pacientes de edad avanzada que habían recibido la vacuna contra la gripe en comparación con aquellos que no lo hicieron
  • Niños < 7 años: la seguridad y la eficacia no han sido establecidas. Los estudios clínicos han indicado los niños pequeños no producen las tasas de flujo inspiratorio máximo necesarias para el uso correcto de la Diskhaler ® dispositivo, lo que limita la absorción sistémica y la eficacia clínica de zanamavir.

• La profilaxis de la influenza entre los miembros expuestos de una familia:

  • Adultos, adolescentes y niños > 7 años: 2 inhalaciones orales de 5 mg/inhalación para una dosis total de 10 mg. En un ensayo, zanamivir fue eficaz en la prevención de la infección por influenza entre los miembros de la familia (entre 5-72 años). Los pacientes fueron aleatorizados a 10 mg de zanamivir inhalado dos veces al día durante 5 días o placebo. Para la profilaxis, sus familiares sanos recibieron zanamivir 10 mg una vez al día por inhalación durante 10 días o placebo. Los resultados mostraron que el zanamivir disminuyó el riesgo de adquirir la gripe en un 79%. Sólo el 4% de los tratados con zanamivir desarrollado gripe confirmada por laboratorio en comparación con el 19% de los pacientes tratados con placebo.
  • Los niños < 7 años:. Seguridad y eficacia no han sido establecidas.

Límites máximos de dosificación:

• Adultos: 10 mg (es decir, 2 inhalaciones orales de 5 mg) dos veces al día durante 5 días.

• Ancianos: 10 mg (es decir, 2 inhalaciones orales de 5 mg) dos veces al día durante 5 días.

• Adolescentes: 10 mg (es decir, 2 inhalaciones orales de 5 mg) dos veces al día durante 5 días.

• Los niños > 7 años: 10 mg (es decir, 2 inhalaciones orales de 5 mg) dos veces al día durante 5 días.

• Los niños <7 años: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: el zanamivir no experimenta une metabolismo hepático. No se requieren ajustes de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: Debido a la exposición sistémica limitada después de la inhalación de zanamivir, no se necesitan ajustes de dosis inhalación oral.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El zanamavir está contraindicado en cualquier paciente que presente hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes de la formulación

No hay evidencias de la eficacia del zanamivir en infecciones virales causadas por agentes distintos del virus de la gripe A y B. Los datos sobre el tratamiento de la gripe B son limitados ya que sólo 11% de los pacientes en los ensayos clínicos fueron infectadas con este virus. No hay datos disponibles para apoyar la seguridad y eficacia del tratamiento con zanamivir en pacientes que comienzan el tratamiento después de 48 horas de los síntomas.

El zanamivir sólo se ha estudiado en poblaciones limitadas, por lo que se debe usar con precaución en cualquier paciente con condiciones médicas subyacentes de alto riesgo (por ejemplo, personas de edad avanzada, enfermedad metabólica severa, enfermedad pulmonar o cardiaca). No se dispone de información sobre el tratamiento con zanamavir en pacientes con alguna afección médica suficientemente grave o inestable que se considere en situación de riesgo inminente de requerir tratamiento hospitalario.

El zanamavir no ha sido suficientemente estudiado en pacientes con insuficiencia renal significativa o insuficiencia renal.

La seguridad y eficacia del zanamivir no ha sido establecida en pacientes con enfermedad pulmonar crónica y, por lo general su uso no se recomienda en estos pacientes. En particular, este producto no se ha demostrado ser eficaz y puede llevar a riesgos de seguridad en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa o descompensada (EPOC, tales como bronquitis crónica o enfisema) o asma. Algunos pacientes con enfermedades respiratorias subyacentes tratados con zanamivir tienen un mayor riesgo de broncoespasmo y/o una disminución de la función pulmonar (es decir, disminución del FEV1). En cualquier paciente que desarrolle broncoespasmo o una disminución de la función pulmonar se debe interrumpir el tratamiento con zanamivir.Los pacientes con enfermedad pulmonar subyacente deben ser instruidos para tener un broncodilatador inhalado de acción rápida disponible durante el tratamiento con zanamivir.

El uso de zanamivir no debe afectar a la evaluación de las personas sobre la vacunación anual de la gripe, de acuerdo con las directrices de la OMS. Además, el zanamivir no interfiere con la respuesta de anticuerpos a la vacuna contra la influenza.

Varios estudios presentados recientemente han demostrado la eficacia de zanamivir como profilaxis de la propagación del virus de la gripe, aunque, la vacunación anual contra la influenza es el principal medio de la profilaxis.

Aunque el zanamavir se ha estudiado en 471 niños de 5-12 años de edad, los ensayos clínicos estiman un efecto del tratamiento menor en niños < 7 años en comparación con la población general, probablemente debido a una inadecuada técnica de inhalación desde el dispositivo. Cuando zanamavir se prescribe para cualquier niño, el sistema debe ser utilizado bajo supervisión de un adulto.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El zanamivir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han observado efectos teratogénicos en animales a los que se administró zanamavir por vía intravenosa. Sin embargo, en otros estudios, el zanamavir administrado por vía subcutánea, ocasionó un aumento de malformaciones menores.

El zanamavir atraviesa la placenta, lo que resulta en concentraciones sanguíneas fetales significativamente más bajas que los de la sangre materna. No existen estudios adecuados y bien controlados de zanamivir en mujeres embarazadas, por lo que el zanamivir sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Los estudios en animales han demostrado que zanamivir se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución si zanamivir se administra a una mujer en período de lactancia que está amamantando a su bebé.

 

 
 

INTERACCIONES

No se han descrito interacciones medicamentosas clínicamente significativas.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Durante los ensayos clínicos, los efectos adversos asociados con el zanamivir no fueron significativamente diferentes de los producidos por dispositivos de inhalación de placebo.

Las siguientes reacciones adversas se produjeron en > 1,5% de los pacientes: dolor de cabeza (2%), diarrea (3%), náuseas / vómitos (3% / 1%); infección incluyendo sinusitis (3%), bronquitis (2%), y infecciones de oído, nariz y garganta (2%), tos (2%), congestión nasal y otros síntomas nasales (2%) y mareos (2%).

Otras reacciones adversas notificadas son:.

- Generales: reacciones alérgicas o de tipo alérgico, incluyendo angioedema/edema orofaríngeo y erupción (sin especificar), algunas erupciones en la piel han sido graves

- Sistema cardiovascular: arritmias, síncope.

- Sistema nervioso central: convulsiones.

- Sistema respiratorio: disnea. Se ha documentado broncoespasmo después de la administración de zanamivir en pacientes con asma leve o moderada (pero sin síndrome gripal agudo)o. En algunos estudios, pacientes con asma subyacente o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tratados con zanamivir experimentaron una disminución> 20% en el VEF1 o una disminución de la tasa de flujo espiratorio máximo superior a los tratados con placebo. Se han reportado casos de insuficiencia respiratoria y morbilidad grave, incluyendo fallecimientos, aunque la causalidad es difícil de asignar. Los pacientes con enfermedad respiratoria subyacente deben ser instruidos para tener un broncodilatador inhalado de acción rápida disponible durante el tratamiento con zanamivir, y la función respiratoria debe ser vigilados de cerca.

Los efectos secundarios graves justifican la interrupción del tratamiento.

 

 

PRESENTACIONES

RELENZA, polvo para inhalación

EUVIRAX

 

 
 

REFERENCIAS

  • Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of influenza: recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP). MMWR 2000;49(no. RR-3):1—38.
  • Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, et al. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:31—5.
  • Hayden FG, et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. N Eng J Med 2000; 343:1282—89.
  • Gravenstein S, Freund BM, McElhaney JE, et al. Greater effectiveness from zanamivir treatment of influenza with antecedent influenza vaccine in older adults (abstract 1902). 39th Annual Interscience Conference on Animicrobial Agents and Chemotherapy; September 26—29, 1999. San Francisco, CA.
  • Ubareva LV, Matrosovich MN, Brenner MK, et al. Evidence of zanamivir resistance in an immunocompromised child infected with influenza B virus. J Infect Dis 1998;178:1257—62.
  • Schilling M, Povinelli L, Krause P, et al. Efficacy of zanamivir for chemoprophylaxis of nursing home influenza outbreaks. Vaccine 1998;16:1771—4.
  • Hayden FG, et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. N Eng J Med 2000; 343:1282—89.

 
  Monografía creada el 14 de septiembre 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).