ZAFIRLUKAST

 
 

 

 
Nota importante

DESCRIPCION

El zafirlukast es un antagonista de los receptores de leucotrienos utilizado por oral para el tratamiento del asma. Los antagonistas de los receptores de leucotrienos ayudan principalmente a controlar el proceso inflamatorio del asma, ayudando así a prevenir sus síntomas. El zafirlukast es eficaz en el control de los síntomas del asma persistente en adultos y niños > 7 años de edad tanto en monoterapia como en combinación con corticosteroides inhalados o beta-agonistas. El zafirlukast no es un tratamiento efectivo para las exacerbaciones agudas de broncoespasmo. También se utiliza en la prevención de la broncoconstricción inducida por el ejercicio y el alivio de la rinitis alérgica. El zafirlukast se recomienda actualmente como una alternativa a los corticosteroides, al cromoglicato o al necrodomil inhalados para el control a largo plazo de los síntomas en los pacientes con asma leve persistente, o como coadyuvante en pacientes no controlados con corticosteroides inhalados solos.

Mecanismo de acción: El zafirlukast es un antagonista potente y selectivo y de acción prolongada de los receptores de leucotrienos, que exhibe propiedades antiinflamatorias y efectos broncodilatadores leves. El zafirlukast inhibe selectivamente la unión de los leucotrienos D4 (LTD4) y ​​E4 (LTE4) y es de 1000 a 10.000 veces más selectivo hacia los receptores de los leucotrienos (CysLT) que hacia os receptores alfa-, beta-receptores, los receptores de histamina, u otros. Los leucotrienos son un grupo de derivados del ácido araquidónico, sintetizados a través de la vía de la 5-lipoxigenasa, con el potencial para mediar eventos inflamatorios en el asma u otras enfermedades inflamatorias. La unión de los cisteinil-leucotrienos (CysLT) a las células bronquieales se ha asociado con la fisiopatología del asma, incluyendo el aumento de permeabilidad de la membrana endotelial que conduce al edema de las vías respiratorias, la contracción del músculo liso, y al aumento de la secreción de moco espeso y viscoso. Cuando se bloquean los receptores de leucotrienos, hay una disminución de las fugas vasculares y del edema, de la secreción de moco, de la quimiotaxis de los eosinófilos y de la hiperreactividad bronquial. El bloqueo de los receptores de LTD4, en particular, resulta en la relajación bronquial. 

Como monoterapia, zafirlukast parece exhibir una actividad anti-inflamatoria similar al cromoglicato o al nedocromil, pero menor que la de los corticosteroides inhalados. El tiempo hasta la aparición de la respuesta broncodilatadora zafirlukast inducida es más larga que la de los beta-agonistas y también es menos pronunciada. En los seres humanos, zafirlukast inhibe la inflamación y también inhibe la broncoconstricción mediada por diversos factores inhalatorios, la como aspirina,el aire frío, los alergenos como la caspa de gato, la hierba ambrosía o la exposición de antígenos mixtos, el dióxido de azufre y el ejercicio. En pacientes con asma, los resultados clínicos (mejoras en VEF1 o el control de los síntomas) que resultan de la utilización de zafirlukast pueden exhibir una gran variabilidad.

Farmacocinética: El zafirlukast se administra por vía oral, pero también es eficaz cuando se administra por inhalación. Después de una dosis oral se observan concentraciones plasmáticas máximas de zafirlukast el plazo de 3 horas despué. La biodisponibilidad absoluta de zafirlukast es desconocida. La comida reduce la biodisponibilidad de zafirlukast en aproximadamente un 40% por lo que debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. El zafirlukast se une extensamente a las proteínas del plasma (> 99%).

El zafirlukast se distribuye a los tejidos en un cierto grado, pero atreviesa mínimamente la barrera hematoencefálica. En el tratamiento del asma, el máximo de su acción puede observarse ya desde un día de tratamiento, pero por lo general se produvce dentro de las 2 primeras semanas.Se han observado efectos protectores del zafirlukast frente a LTD4 inhalados durante 12-24 horas después de la administración.

El zafirlukast se metaboliza ampliamente. Los metabolitos hidroxilados de zafirlukast se forman a través de la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450.  Estos metabolitos hidroxilados se excretan en las heces. También hay que señalar que el zafirlukast inhibe la actividad de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9del citocromo. La isoenzima CYP3A4 es responsable del metabolismo del astemizol, cisaprida, terfenadina y otros fármacos mientras que la isoenzima CYP2C9 metaboliza la warfarina.

La excreción urinaria asciende al 10% de la dosis de zafirlukast, pero el fármaco sin alterar no se detecta en la orina. La semi-vida eliminación tanto en sujetos normales y en pacientes con asma es de aproximadamente 10 horas.  Con la dosis eqjuivalente, los niños > 7 años de edad presentan una mayor exposición sistémica y una disminución del aclaramiento en comparación con los adultos y adolescentes > 12 años. El aclaramiento del Zafirlukast se reduce en un 50-60% en los ancianos y en los pacientes con cirrosis hepártica. La insuficiencia renal, la raza y el género no afectan a la farmacocinética de zafirlukast.

Toxicidad: en los estudios de carcinogénesis de dos años de duración, el zafirlukast se administró en de 10, 100, y 300 mg/kg en los ratones y 40, 400, y 2000 mg/kg en las ratas. Los ratones machos con una dosis oral de 300 mg / kg / día (aproximadamente 30 veces la dosis diaria máxima recomendada oral en adultos y en niños) mostraron una mayor incidencia de adenomas hepatocelulares; los ratones hembra con esta dosis mostraron una mayor incidencia de sarcomas histocíticos. Las ratas macho y hembra a una dosis oral de 2000 mg/kg/día (aproximadamente, 160 veces la exposición al fármaco después de la dosis diaria máxima recomendada oral en adultos y en niños) el zafirlukast mostró una mayor incidencia de papilomas de células transicionales en la vejiga urinaria. El zafirlukast no es tumorigénico con dosis orales de hasta 100 mg/kg (aproximadamente 10 veces la dosis diaria máxima recomendada oral en adultos y en niños) en los ratones y con dosis orales de hasta 400 mg/kg (equivalentes a aproximadamente 140 veces la dosis máxima recomendada oral diaria en adultos y en niños)

El zafirlukast no mostró evidencia de potencial mutagénico en los ensayos microbianos ni en los dos ensayos para aberraciones cromosómicas (en linfocitos humanaos  y el ensayo del micronúcleo).

No hubo evidencia de alteración de la fertilidad y de la reproducción en ratas machos y hembras tratados con zafirlukast en dosis orales de hasta 2000 mg/kg (aproximadamente 410 veces la dosis diaria máxima recomendada oral en adultos).

 

 

INDICACIONES

Tratamiento crónico y la prevención de los síntomas del asma, ya sea como monoterapia o como tratamiento complementario en pacientes con asma moderado:

Administración oral:

  • Adultos y niños > 12 años: 20 mg por vía oral dos veces al día. En un estudio aleatorizado, doble ciego en 266 pacientes con asma moderada, el zafirlukast fue encontrado para ser más eficaz que el placebo en la disminución de los despertares nocturnos,el albuterol, y los síntomas diurnos de asma. 
  • Niños 7-11 años . 10 mg por vía oral dos veces al día.
  • Niños entre 5 -6 años: se recomiendan dosis de 5-10 mg por vía oral dos veces al día
  • Niños < 4 años :el uso seguro y eficaz del zafirlikast no se ha establecido. 

Administración por Inhalación:

  • Adultos y niños > 12 años: 0.2 mg a través de un inhalador. Un ensayo informó que el zafirlukast inhibe la broncoconstricción en pacientes asmáticos. Los ensayos clínicos controlados, sin embargo, son escasos.

 Profilaxis del broncoespasmo inducido por el ejercicio:

Administración oral:

  • Niños 7-14 años: se han administrado 5-40 mg por vía oral en una sola dosis 4 horas antes del ejercicio. Todas las dosis de zafirlukast atenuan broncoespasmo inducido por el ejercicio en comparación con el placebo. 

NOTA: el zafirlukast no es un medicamento "de rescate" y no debe ser utilizado para el tratamiento de un ataque asmático o broncoespasmo agudo y no se recomienda en monoterapia del broncoespasmo inducido por el ejercicio. 

Tratamiento de la rinitis alérgica

Administración oral:

  • Adultos y niños de > 12 años: se han utilizado dosis de dosis 20 mg PO una vez al día en el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica estacional.
  • Niños <12 años: La eficacia y seguridad del zafirlukast no se han establecido

Límites máximos de dosificación:

• Adultos: 40 mg / día PO

• Ancianos: 40 mg / día PO. 

• Adolescentes: 40 mg / día PO. 

• Niños de 7-11 años: 20 mg / día PO. 

• Niños 5-6 años: 10-20 mg / día PO ha sugerido. 

• Niños < 4 años: El uso seguro y eficaz no ha sido establecido. 

• Bebés: el seguro y eficaz no ha sido establecido. 

Pacientes con insuficiencia hepática: no se han establecido directrices específicas para el ajuste de la dosis. Puede ser necesaria una dosis reducida en pacientes con cirrosis. Ajuste de acuerdo con la respuesta clínica del paciente.

Pacientes con insuficiencia renal: no son necesarios ajustes de la dosis, debido a que el zafirlukast no se elimina de forma significativa por vía renal.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El zafirlukast está contraindicado en cualquier paciente con hipersensibilidad conocida a este fármaco o de los productos inactivos en la formulación.

Debido a ssu relativamente lento inicio de su acción farmacológica, el zafirlukast no debeusarse para tratar un ataque agudo de asma, incluyendo el estado asmático o broncoespasmo agudo. No se recomienda el zafirlukast como monoterapia para el broncoespasmo inducido por el ejercicio. Por lo tanto, los pacientes deben disponer de una medicación de rescate apropiada disponible(por ejemplo, los agonistas beta-adrenérgicos). Sin embargo, se puede continuar el tratamiento con zafirlukast durante el acontecimiento asmático agudo.

La administración concomitante de zafirlukast con warfarina con anticoagulantes resulta en un aumento clínicamente significativo del tiempo de protrombina o INR.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El zafirlukast se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han efectos teratogénicos en macacos con dosis aproximadamente 120 veces la dosis diaria máxima humana. Dosis más altas (aproximadamente 410 veces el máximo recomendado de dosis diaria en humanos) han dado lugar a toxicidad en la madre y/o feto en esta especie.

No se han realizado estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. No se ha establecido el uso seguro durante el embarazo humano, y las directrices actuales para el tratamiento del asma en el embarazo no incluyen el uso del zafirlukast. Dado que los estudios en animales no siempre son indicativos de la respuesta humana, el zafirlukast durante el embarazo sólo debe usarse si es claramente necesario. Se debe realizar una evaluación de riesgos y beneficios.

El zafirlukast se excreta en la leche materna en concentraciones iguales al 20% de los niveles plasmáticos maternos. Debido a los estudios en animales muestran un aumento de la sensibilidad al zafirlukast en los recién nacidos, el zafirlukast no debe administrarse a una mujer que está amamantando.

 

 
 

La dosis efectiva para los niños de 5-6 años aún no se ha establecido firmemente. 

El zafirlukast debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Estos pacientes pueden mostrar una disminución del aclaramiento de zafirlukast. En los pacientes con cirrosis alcohólica estable, la Cmax y el AUC de zafirlukast fueron 50-60% mayores que las de los adultos normales.  También hay que señalar algunos casos raros de elevación de las enzimas hepáticas y la hepatitis con el uso de zafirlukast. Zafirlukast debe suspenderse si los pacientes muestran síntomas de disfunción hepática (por ejemplo, dolor abdominal, ictericia, náuseas, vómitos, orina oscura). Se recomiendan llevar a cabo pruebas de la función hepática), en particular, de la ALT sérica.

El aclaramiento de zafirlukast se disminuye en los ancianos. La Cmax y el AUC de zafirlukast son aproximadamente 50% mayores que las de los adultos más jóvenes son. Sin embargo, las respuestas clínicas al fármaco son generalmente similares a las de los personas más jóvenes en dosis normales, aunque algunos efectos adversos no graves, tales como dolor de cabeza o una infección leve, pueden ocurrir en una mayor incidencia en la población anciana. 

Se recomienda precaución si se considera una reducción del tratamiento previo con corticosteroides orales en pacientes tratados con zafirlukast. Aunque no se ha establecido una relación causal, en casos raros, la reducción de la dosis de corticosteroides orales en pacientes que toman zafirlukast ha dado como resultado el síndrome de Churg Strauss, una vasculitis eosinofílica sistémica. Los síntomas pueden incluir eosinofilia, rash vasculitis, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas, y/o neuropatía.

 

 
 

INTERACCIONES

Debido a que la biodisponibilidad de zafirlukast disminuye considerablemente cuando se toma con alimentos (es decir, en un 40%), se debe administra el zafirlukast con el estómago vacío por lo menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas.

Se ha informado de un caso en el que el zafirlukast (que es inhibidor del CYP2C9 y CYP3A4) ocasionó los signos clínicos y síntomas de la toxicidad de la teofilina después de la adición del fármaco a un régimen de teofilina existente, y esta interacción ha sido confirmada por la reexposición. Los niveles plasmáticos de teofilina se incrementaron por el zafirlukast. Es aconsejable determinar los niveles plasmativos de xantina cuando el zafirlukast se usa en combinación con aminofilina, teofilina u oxtrifiilina. Cabe señalar que en un estudio una formulación de teofilina redujo la biodisponibilidad de zafirlukast por 30%. 

La coadministración de aspirina, 650 mg por vía oral cuatro veces al día aumentó las concentraciones plasmáticas de zafirlukast en aproximadamente un 45%. Se desconoce la significancia clínica de este aumento de las concentraciones zafirlukast.

En un pequeño estudio en 16 voluntarios sanos de sexo masculino, el zafirlukast aumentó la semi-vida de eliminación de la S-warfarina un 36% y prolongó el tiempo de protrombina en un 35%. Como es sabido, el isómero S es el más potente de los 2 isómeros de lawarfarina, siendo metabolizado por CYP2C9.  Los tiempos de protrombina y el INR deben ser monitorizados cuidadosamente en pacientes tratados con warfarina y la dosis anticoagulante debe ser ajustada en función de estas pruebas y del estado clínico del paciente. 

En pacientes asmáticos, la eritromicina disminuye la biodisponibilidad de zafirlukast por más o menos 40%. La claritromicina puede producir efectos similares en las concentraciones de zafirlukast. Se recomienda vigilar la disminución de la respuesta clínica al zafirlukast cuando se añaden estos dos macrólidos simultáneamente. Por su parte el zafirlukast no parece afectar a la farmacocinética de los macrólidos y no se han informado interacciones con la azitromicina. 

La cisaprida se metaboliza por el sistema hepático del citocromo P450, enzima, específicamente a través de la isoenzima CYP3A4. Se han documentado prolongación del QT y arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes y muerte, si se administran inhibidores potentes de la CYP3A4 con cisaprida. Debido a la gravedad potencial de estas interacciones farmacológicas mediadas por la CYP3A4, el zafirlukast se considera contraindicado para su uso con cisaprida.

El zafirlukast (un inhibidor de CYP3A4) no afecta a la farmacocinética de la terfenadina y no se ha ob servado un aumento de intervalo QT. Sin embargo, la biodisponibilidad de zafirlukast se reduce en aproximadamente un 50% cuando se administra con terfenadina y puede producirse una disminución de la respuesta clínica al zafirlukast cuando se añade terfenadina.

El cilostazol es metabolizado extensamente por la isoenzima CYP3A4 hepática y parece tener interacciones farmacocinéticas con muchos medicamentos que son inhibidores potentes de la misma, incluyendo al zafirlukast. Se recomienda que la dosis de cilostazol sea reducida en un 50%. aunque no está disponible documentación clínica sobre la interacción entre el cilostazol y zafirlukast.

El sildenafilo se metaboliza principalmente por las enzimas deel citocromo P450 (CYP3A4, ruta principal y CYP2C9 en menor medida). Los inhibidores de estas isoenzimas, como el zafirlukast, pueden reducir el aclaramiento del sildenafilo. El aumento de la exposición a sildenafilo puede resultar en un aumento de sus efectos adversos. La dosis inicial de sildenafilo se debe reducir cuando un potente inhibidor de CYP3A4 se utiliza al mismo tiempo. 

El zafirlukast debe utilizarse con mucha precaución en pacientes estabilizados con los siguientes medicamentos:

- fármacos metabolizados por CYP2C9 y CYP3A4: alosetrón;

- fármacos metabolizados por CYP2C9: amitriptilina, diclofenaco, ibuprofeno, imipramina, fenitoína, tolbutamida;

- fármacos metabolizados por CYP3A4: alprazolam, carbamazepina, citalopram, algunos corticoides, ciclosporina, diazepam, bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, diltiazem, verapamilo), galantamina, irbesartán, lidocaína, lovastatina, midazolam, quinidina, simvastatina , tolterodina, triazolam, dofetilida y zonisamida.  

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más comunes con zafirlukast oral suelen se dolor de cabeza (13%), mareos (1,2%), náuseas / vómitos (2-3.2%), diarrea (3,7%) , dolor abdominal (2,4%), astenia (2,5%), mialgia (2,6%), fiebre (2,4%), y dolor de espalda (2,4%). La mayoría de estas reacciones adversas se producen con una frecuencia ligeramente mayor que en los pacientes tratados con placebo.

Los efectos secundarios resultantes de la utilización de zafirlukast en los niños de 5 años de edad y mayores son similares a las de los adultos y adolescentes. 

También se han notificado casos de artralgia y la elevación de las enzimas hepáticas elevadas se producen en el 1.5 a 1.8% de los pacientes adultos que toman zafirlukast oral. Raramente han aparecido casos de hepatitis sintomática o hiperbilirrubinemia o ictericia, en pacientes que tratados con zafirlukast dentro del rango de dosis recomendado. En casos raros, los pacientes han progresado a la insuficiencia hepática. Si se sospecha una disfunción hepática basado en los signos clínicos y síntomas (por ejemplo, dolor en el cuadrante superior derecho abdominal, náuseas / vómitos, fatiga, letargo, prurito, ictericia y síntomas parecidos a la gripe), debe interrumpirse el zafirlukast. 

Si las pruebas de función hepática son consistentes con disfunción hepática, la terapia de zafirlukast no debe reanudarse.

Las reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, rash (sin especificar), y urticaria, son poco frecuentes. En algunos casos, los erupciones han implicado una erupción vesicular. Según el fabricante, también hay casos raros de pacientes que experimentaron agranulocitosis, sangrado, equimosis, o edema en asociación con el tratamiento con zafirlukast, posiblesde carácter inmune.

En casos raros, reducción de la dosis de corticosteroides orales en pacientes tratados con zafirlukast se ha traducido en un síndrome de Churg-Strauss, una vasculitis eosinofílica sistémica. Los síntomas incluyen eosinofilia, rash vasculitis, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas, y/o neuropatía. Los pacientes pueden quejarse inicialmente de síntomas parecidos a la gripe, como fiebre, dolores musculares y pérdida de peso. La inflamación de los vasos sanguíneos se produce principalmente en los pulmones. Aunque no se ha establecido una relación causal entre el síndrome de Churg Strauss y la terapia zafirlukast, se recomienda precaución cuando se considera la reducción de corticosteroides orales.

Las reacciones adversas más comunes que se observan con zafirlukast inhalado, son dolor de cabeza, rinitis y tos, y son leves o moderadas.

 

 
 

PRESENTACION

Zafirlukast Accolate®

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 28 Agosto de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).