Vademecum

VORTIOXETINA
Nota importante

DESCRIPCION

La vortioxetina es un antidepresivo tricíclico con una larga duración de su acción. Se utiliza en el tratamiento de casos de depresión mayor.

Mecanismo de acción: el mecanismo de la acción antidepresiva de la vortioxetina no se conoce por completo pero parece que está relacionado con la modulación directa de la actividad del receptor serotoninérgico y la inhibición del transportador de la serotonina. Los estudios in vitro señalan que la vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, un agonista parcial del receptor 5-HT1B, un agonista del receptor 5-HT1A y un inhibidor del transportador de la 5-HT, lo que conduce a la modulación de la neurotransmisión en varios sistemas, incluyendo predominantemente el de la serotonina, pero probablemente también el de la noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina, GABA y los sistemas del glutamato. Esta actividad multimodal se considera responsable de los efectos antidepresivos y ansiolíticos, así como de la mejoría de la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria observada con la vortioxetina en estudios con animales.

Farmacocinética: la farmacocinética de vortioxetina es lineal en el rango de dosis de 2,5 mg a 60 mg cuando se administra una vez al día. La semi-vida terminal es de aproximadamente 66 horas, y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan normalmente al cabo de dos semanas de tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas máximas de vortioxetina (Cmax) después de la dosis se alcanza a las 7 a 11 horas (Tmax). Los valores medios de la Cmax en estado estacionario son 9, 18 y 33 ng/ml después de dosis de 5, 10, y 20 mg/día, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta es del 75%. Los alimentos no tienen ningún efecto sobre la farmacocinética. de la vortioxetina.

El volumen aparente de distribución de la vortioxetina es de aproximadamente 2,600 L, lo que indica una extensa distribución extravascular. La unión a las proteínas plasmáticas en los seres humanos es del 98%, independientemente de las concentraciones plasmáticas. No hay diferencias aparentes en la unión a las proteínas plasmáticas entre sujetos sanos y en sujetos con insuficiencia hepática (leve, moderado) o renal (leve, moderada, severa, o enfermedad renal terminal).

La vortioxetina se metaboliza extensamente principalmente por oxidación a través de las isoenzimas del citocromo P450 CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 y CYP2B6 y posterior conjugación con ácido glucurónico. La CYP2D6 es la principal enzima que cataliza el metabolismo de la vortioxetina a su principal metabolito, un ácido carboxílico farmacológicamente inactivo. Los metabolizadores pobres en CYP2D6 tienen aproximadamente el doble de la concentración plasmática de vortioxetina que los metabolizadores rápidos.

Después de una dosis oral única de vortioxetina marcada con 14C, aproximadamente el 59% y el 26% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y las heces, respectivamente en forma de metabolitos. Cantidades insignificantes de vortioxetina sin alterar se excretan en la orina hasta en 48 horas. La presencia de insuficiencia hepática (leve o moderada) o renal (leve, moderada, severa y enfermedad renal terminal) no afectó al aclaramiento aparente de la vortioxetina.

Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis en ratones CD-1 y ratas Wistar con dosis orales de vortioxetina de hasta 50 y 100 mg/kg/día para los ratones machos y hembras, respectivamente, y 40 y 80 mg / kg / día para las ratas machos y hembras, respectivamente, durante 2 años. Las dosis en las dos especies fueron aproximadamente 12, 24, 20, y 39 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos de 20 mg.

En ratas, la incidencia de adenomas benignos polipoides del recto fue significativamente mayor en las hembras con la dosis 39 veces la dosis máxima humana recomendada, pero no con 15 veces la dosis máxima humana recomendada. Estos hallazgos fueron considerados relacionados con la inflamación y la hiperplasia y posiblemente causados por una interacción con un componente del vehículo de la formulación utilizada para el estudio. El hallazgo no ocurrió en las ratas macho tratadas con 20 vecesla dosis máxima humana recomendada.

En los ratones, la vortioxetina no fue carcinogénico en machos o hembras con dosis de hasta 12 y 24 veces la dosis máxima humana recomendada, respectivamente.

La vortioxetina no fue genotóxica en el ensayo "in vitro" de mutación inversa bacteriana (test de Ames), en el ensayo" in vitro" de aberración cromosómica en linfocitos humanos cultivados, y en el ensayo "in vivo" de micronúcleos de médula ósea de rata.

El tratamiento de las ratas con vortioxetina en dosis de hasta 120 mg/kg/ día no tuvo efecto sobre la fertilidad masculina o femenina.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de episodios de depresión mayor en adultos:

Administración oral:

  • Adultos: La dosis inicial recomendada es de 10 mg administrados por vía oral una vez al día independientemente de las comidas. La dosis debe entonces ser aumentada a 20 mg/día, según la tolerancia. La eficacia y seguridad de dosis superiores a 20 mg/día no han sido evaluadas en ensayos clínicos controlados. Puede considerarse una disminución de la dosis a 5 mg/día para los pacientes que no toleran dosis más altas.

Después de la resolución de los síntomas depresivos, se recomienda continuar el tratamiento durante al menos 6 meses para consolidar la respuesta antidepresiva.

Aunque la vortioxetina puede interrumpirse abruptamente, en estudios controlados con placebo, los pacientes experimentaron reacciones adversas transitorias, tales como dolor de cabeza y tensión muscular después de la discontinuación abrupta de 15 mg/día o 20 mg/día. Para evitar estas reacciones adversas, se recomienda que la dosis se reduzca a 10 mg/día durante una semana antes de la retirada completa del fármaco.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Los antidepresivos aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Por el contrario, el riesgo no aumenta en los pacientes mayores de 24 años y, en los pacientes mayores de 65 años se observa una tendencia hacia la reducción en este riesgo con el uso de antidepresivos.

En los pacientes de todas las edades que se inician en la terapia con antidepresivos,se debe extremar la vigilancia para detectar un empeoramiento de la depresión y para la emergencia de pensamientos y conductas suicidas. Las familias y cuidadores deben mantener una estrecha observación sobre el paciente y una adecuada comunicación con el prescriptor.

La vortioxetina está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. Se han comunicado casos de angioedema.

 

 

El uso de inibidores de la monoamino-oxidasa concomitantemente con la vortioxetina está totalmente contraindicado. Se deben esperar 21 después de la retirada de la vortioxetina antes de comenzar el tratamiento con un IMAO e igualmente hay que esperar 14 días después de la retirada de un IMAO para iniciar un tratamiento con la vortioxetina. En caso contrario, podría desarrollarse un síndrome serotoninérgico.

El desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente fatal ha sido reiteradamente observado con los antidepresivos serotoninérgicos incluyendo la vortioxetina en monoterapia, pero sobre todo cuando se utiliza con otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilol, lithium, tramadol, triptófano, buspirona, y hierba de San Juan) o con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (en particular los IMAOs, pero también otros como el linezolid o el azul de metileno intravenoso).

 

 
 

No se recomienda la vortioxetina para el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años. En estudios clínicos realizados en niños y adolescentes tratados con otros antidepresivos se observaron comportamientos suicidas (intento de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento oposicionista y reacción de ira) con mayor frecuencia que en los individuos tratados con placebo. Estos comportamientos no pueden descartarse en el caso de la vortioxetina.

La vortioxetina, como todos los antidepresivos, rebaja el umbral convulsivo. Por lo tanto, la vortioxerina se debe introducir con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con epilepsia inestable. El tratamiento se debe interrumpir en cualquier paciente que experimente convulsiones o un incremento en su frecuencia.

 

 

El síndrome neuroléptico maligno aumenta con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos (incluyendo los triptanos), medicamentos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluyendo los IMAO), antipsicóticos y otros antagonistas dopaminérgicos.

Los síntomas del síndrome serotoninérgico incluyen cambios en el nivel de conciencia (por ejemplo, agitación, alucinaciones, estados de coma), inestabilidad autónoma (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, descoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos o diarrea). Si esto sucede, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con vortioxetina e iniciar tratamiento sintomático.

 

 
 

Se han notificado ocasionalmente alteraciones hemorrágicas, como equimosis, púrpura u otros acontecimientos hemorrágicos, como sangrado gastrointestinal o ginecológico con el uso de antidepresivos con efecto serotoninérgico. Se recomienda precaución en pacientes tratados con anticoagulantes y/o antiagregantes plaquetarios o fármacos que afectan a la función plaquetaria (por ejemplo, antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y ácido acetilsalicílico.

La vortioxetina puede empeorar el glaucoma de ángulo cerrado en pacientes con ángulo anatómicamente estrecho.

Se ha descrito hiponatremia en tratamientos con fármacos serotoninérgicos, hiponatremia que en muchos casos parece ser el resultado de un síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética. Los signos y síntomas de la hiponatremia incluyen cefaleas, dificultdad para concentrarse, alteraciones de la memoria, confusion, y debilidad que puede ser causa de caídas. Los casos más severos incluyen alucinaciones, síncope, convulsiones, coma, parada respiratoria y muerte. En caso de presentarse estos síntomas, la vortioxerina debe ser inmediatamente discontinuada.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La vortioxetina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La vortioxetina causó retrasos en el desarrollo cuando se administró durante el embarazo a ratas y conejos a dosis de 15 y 10 veces la dosis máxima recomendada en humanos. Los retrasos del desarrollo también se observaron después del nacimiento en ratas tratadas durante el embarazo y durante la lactancia. con dosis 20 veces la dosis máxima recomendada de vortioxetina. No se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejos con dosis de hasta 77 y 58 veces la dosis máxima recomendada de vortioxetina., respectivamente, dadas durante la organogénesis. No se ha establecido la incidencia de malformaciones en embarazos humanos.

Los recién nacidos expuestos a los antidepresivos a finales del tercer trimestre han desarrollado complicaciones que requieren hospitalización prolongada, soporte respiratorio y la alimentación por sonda. Tales complicaciones pueden surgir inmediatamente después del parto. Los hallazgos clínicos reportados incluyen dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad de la temperatura, dificultad para alimentarse, vómitos, hipoglucemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, temblores, nerviosismo, irritabilidad y llanto constante. Estas características son consistentes con ya sea un efecto tóxico directo de estos fármacos o posiblemente, un síndrome de discontinuación de los mismos. Cabe señalar que, en algunos casos, el cuadro clínico es consistente con el síndrome de la serotonina. En el tratamiento de una mujer embarazada con vortioxetina durante el tercer trimestre, el médico debe considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento.

La vortioxetina y sus metabolitos dse excretan en la leche de los animales y es de esperar que se excrete en la leche materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse de iniciar el tratamiento con vortioxetina considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

 
 

INTERACCIONES

Pueden desarrollarse reacciones adversas, algunas de las cuales son graves o mortales, en pacientes que utilizan inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO) o que recientemente han interrumpido un IMAO y comenzado un tratamiento antidepresivo (s) serotoninérgico.

El síndrome de la serotonina puede ocurrir cuando la vortioxetina se coadministra con otros medicamentos que puedan afectar los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos (por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de seronina, triptanos, buspirona, tramadol, triptófano y productos, etc. .). Si la vortioxetina se administra concomitantemente con estos fármacos es necesario seguir de cerca los síntomas del síndrome de la serotonina. El tratamiento con vortixetina y cualesquiera agentes serotoninérgicos concomitantes debe suspenderse inmediatamente si se produce el síndrome de la serotonina.

No se han observado efectos clínicamente relevantes tras la administración conjunta con múltiples dosis diarias de vortixetina y de litio

La liberación de serotonina por las plaquetas desempeña un papel importante en la hemostasia. Los estudios epidemiológicos han mostrado una asociación entre el uso de drogas psicotrópicas que interfieren con la recaptación de la serotonina y la aparición de la hemorragia digestiva alta. Estos estudios también han demostrado que el uso concurrente de un AINE o aspirina puede potenciar este riesgo de sangrado. Se han reportado efectos anticoagulantes alterados, incluyendo sangrado incrementado, cuando los ISRS y los IRSN se coadministran con warfarina.

Tras la coadministración de dosis estables de warfarina (de 1 a 10 mg/día) con múltiples dosis diarias de vortoxetina no se observaron efectos significativos en el INR, los valores de la protrombina o warfarina total (unida a las proteinas y libre) o en la farmacocinética tanto para R- y S- warfarina.

La coadministración de aspirina 150 mg / día con múltiples dosis diarias de vortioxetina no tuvo ningún efecto inhibidor significativo sobre la agregación plaquetaria o la farmacocinética de ácido acetilsalicílico y ácido salicílico.

La dosis de vortioxetina se dede reducir a la mitad la dosis cuando se coadministra con un inhibidor potente de la CYP2D6 (por ejemplo, el bupropion, fluoxetina, paroxetina, quinidina). Por el contrario se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis cuando se coadministra la vortioxetina un potente inductor del CYP (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína). La dosis máxima no se recomienda que exceda de tres veces la dosis usual.

Es poco probable que la vortioxetina y sus metabolitos inhiban las siguientes enzimas CYP y transportador en base a los datos in vitro: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5, y P-gp. Como tal, se espera que las interacciones no sean clínicamente relevantes con medicamentos metabolizados por estas enzimas del CYP.

Debido a que la vortioxetina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, la coadministración de vortioxetina con otro fármaco extensamente unido a dichas proteínas puede aumentar las concentraciones libres del otro fárnaco. Sin embargo, en un estudio clínico con la coadministración de vortrioxetina (10 mg / día) y la warfarina (1 mg/día a 10 mg/día), no se observó ningún cambio significativo en INR.

 

 

El uso concomitante de antidepresivos con efecto serotoninérgico y remedios fitoterápicos que contienen
hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede aumentar la incidencia de reacciones adversas, incluido el
síndrome serotoninérgico.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas de la vortioxetina han sido evaluadas a partir de los datos de 4746 pacientes (18 años a 88 años) diagnosticados de depresión mayor. 2616 de estos pacientes fueron tratados con vortioxetina durante 6 a 8 semanas, en dosis de 5 mg a 20 mg una vez al día y 204 pacientes fueron expuestos durante 24 a 64 semanas con las dosis de mantenimiento de 5 mg a 10 mg/día.

Las reacciones adversas identificadas se indican por sistemas u órganos y por frecuencias

  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuente: apetito disminuido
  • Trastornos psiquiátricos: frecuente: sueños anormales; poco frecuente: bruxismo
  • Trastornos del sistema nervioso: frecuente: mareo
  • Trastornos vasculares: poco frecuente: rubefacción
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuente: naúseas; frecuente: diarrea, estreñimiento, vómitos
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuente: prurito generalizado; poco frecuente: sudores nocturnos

 

 

La experiencia con sobredosis de vortioxetina es limitada. La ingestión de vortioxetina en el rango de dosis entre 40 a 75 mg ha provocado un empeoramiento de las náuseas, mareo postural, diarrea, molestia abdominal, prurito generalizado, somnolencia y rubefacción. En caso de sobredosis se deben tratar los síntomas clínicos.

 

 

PRESENTACION

BRINTELLIX comp. 5 mg, 10 mg, 15 mg, o 20 mg de vortioxetina..

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 5 de octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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