ACIDO VALPROICO

 

DECRIPCION

 

El ácido valproico (o sus sales sódica y magnésica) es un anticonvulsivo con una estructura química única, no relacionada con otros anticonvulsivos. Inicialmente utilizado para el tratamiento de las ausencias, actualmente se le considera como el anticonvulsivo de elección siendo más eficaz que la carbamazepina. En 1998 el ácido valproico ha sido aprobado para el tratamiento de desórdenes bipolares, la prevención de las migrañas y el tratamiento como monofármaco o como adyuvante de las demencias.

 

Mecanismo de acción: aunque se desconoce el mecanismo exacto de su acción, parece ser que el ácido valproico aumenta las concentraciones de ácido gamma-aminobutírico en el cerebro. Parece que el ácido valproico inhibe las enzimas que catabolizan este neurotransmisor o bloquea la recaptación del GABA por el sistema nervioso central. También se ha especulado que el ácido valproico actúa suprimiendo la excitación cíclica neuronal mediante una inhibición de los canales de sodio voltaje-dependientes.

 

Farmacocinética: el ácido valproico (ya sus sales sódica y magnésica) se administran por vía oral. El valproato sódico se puede administrar, además, por vía intravenosa. Después de una dosis oral, el ácido valproico se absorben rápidamente con una biodisponibilidad de casi el 100%. Los alimentos reducen la velocidad, pero no la extensión de la absorción, mientras que los antiácidos que contienen magnesio o aluminio pueden aumentar la AUC (área bajo la curva) en un 12%.

 

Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan 1-4 horas después de la administración, si bien se requieren varios días para que el fármaco ejerza su efecto terapéutico máximo. Aunque existe una amplia variabilidad interindividual, se estima que los niveles terapéuticos del ácido valproico oscilan entre 50 y 100 µg/ml. El fármaco se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central y también está presente en la saliva y la leche. Cruza fácilmente la barrera placentaria. El ácido valproico se une extensamente a las proteínas del plasma (hasta el 90%) aunque puede variar en función de la concentración del fármaco.

Se han aislado al menos 10 metabolitos, de los cuales uno de ellos es tan activo como el ácido valproico. Estos metabolitos son productos de oxidación y glucuronación y se eliminan en la orina. La semi-vida de eliminación es de 6 a 16 horas, aumentando notablemente en los pacientes geriátricos.

 

  INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de ausencias, convulsiones mioclónicas o tónico clónicas o epilepsia mixtas:

Administración oral

  • Adultos y niños de > 10 años: se recomienda iniciar el tratamiento con 10-15 mg/kg/día divididas en 2 o 3 administraciones. Para los pacientes con ausencias simplex o complejas se recomiendan unas dosis iniciales de 15 mg/kg/día, aumentando las dosis en 5-10 mg/kg cada semana hasta obtener la respuesta clínica adecuada o hasta que aparezcan reacciones adversas. Para la mayoría de los pacientes se consigue el control con dosis por debajo de los 60 mg/kg/día. Existe muy poca información sobre la seguridad y eficacia del ácido valproico cuando se sobrepasan estas dosis de 60 mg/kg/día.
    Cuando se desea pasar de un tratamiento anticonvulsivante a una monoterapia con ácido valproico, con la primera dosis de este se debe reducir la dosis del anticonvulsivo concomitante en un 25% cada 2 semanas
  • Ancianos: aunque se utilizan las dosis de adultos se recomienda comenzar el tratamiento con dosis más bajas e incrementarlas con dosis más pequeñas. Se debe considerar una reducción de la dosis si se produce una pérdida del apetito o una somnolencia excesiva
  • Niños de 2 a 9 años: el ácido valproico ha sido administrado en niños de hasta 2 años, pero la información sobre su eficacia y seguridad es escasa. Los niños pequeños, especialmente los que reciben otra medicación capaz de inducir las enzimas hepáticas, pueden requerir dosis más altas para conseguirse un control de las convulsiones. Se recomienda una estrecha vigilancia de estos pacientes
  • Niños de < 2 años: estos niños tienen un riesgo mucho mayor para desarrollar una hepatotoxicidad fatal. No se recomienda el uso del ácido valproico en estos niños

Administración intravenosa, cuando no es posible el tratamiento oral

  • Adultos y niños > 10 años: inicialmente 10-15 mg/kg/día. Estas dosis pueden aumentarse con incrementos de 5-10 mg/kg/día a intervalos de una semana hasta el control de las convulsiones o hasta que aparezcan reacciones adversas. Para la mayor parte de los pacientes no son necesarias dosis superiores a los 60 mg/kg/día
  • Ancianos: se utilizan las dosis de los adultos aunque se recomienda iniciar el tratamiento con dosis más bajas y llevar a cabo el escalado de las mismas con incrementos más pequeños
  • Niños de 2 a 9 años: aunque la información existente sobre esta población no es muy extensa, estos niños, especialmente los tratados con anticonvulsivantes inductores hepáticos, pueden requerir una dosis más altas de ácido valproico
  • Niños < 2 años: no se recomienda el uso del ácido valproico debido al riesgo de hepatotoxicidad

Si las dosis total superan los 250 mg/día se recomienda administrarlas fraccionadamente

Tratamiento de la manía asociada a un desorden bipolar:

Administración oral

  • Adultos: inicialmente 750 mg/día divididos en 2 administraciones aumentando progresivamente las dosis hasta alcanzar la respuesta terapéuticaóptima. Algunos estudios clínicos sugieren una dosis de 3000 mg/día o 60 mg/kg/día equivalentes a unas concentraciones séricas de 150 µg/ml
  • Ancianos: en general, las mismas dosis que los adultos aunque se deben reducir las dosis iniciales y proceder más lentamente al escalado de las dosis. El tratamiento se debe discontinuar o reducir se aparece una excesiva somnolencia o si se reducen las ingestas de alimentos y fluidos
  • Adolescentes de < 18 años y niños: no es han establecido la seguridad y eficacia del ácido valproico para esta indicación

Tratamiento del "status epilepticus" refractario al diazepam intravenoso:

Administración rectal

  • Adultos: 400—600 mg bien en forma de un enema rectal o de un supositorio
  • Niños: 20 mg/kg/dosis en un enema rectal .

Para la profilaxis de la migraña:

Administración oral

  • Adultos y adolescentes: inicialmente se recomiendan 250 mg dos veces al día. Aumentar progresivamente hasta un máximo de 500 mg dos veces al día. Dosis superiores a los 1000 mg/día no parecen aumentar la eficacia
  • Ancianos: en general las mismas dosis aunque puede ser necesaria una reducción de las dosis iniciales y un escalado más gradual de las mismas. El fármaco se debe discontinuar o las dosis se deben reducir si se observa una excesiva somnolencia o si se observa una reducción en la ingesta de alimentos y fluidos.
Monografía sobre el hipo

Tratamiento de hipo persistente (singultus):

 

Administración oral:

  • Adultos: Se ha utilizado una dosis de 15 mg/kg/día. En los ancianos reducir las dosis iniciales y aumentarlas progresiva y lentamente. Si se observa una reducción de la ingesta de fluidos o de alimentos o se produce una excesiva somnolencia, se deberá discontinuar el fármaco. La dosis final se establecerá en función de la respuesta clínica y de la tolerancia.
 
 

Tratamiento de alteraciones graves del comportamiento debidas a demencia:

 

Administración oral:

  • Ancianos: se recomiendan dosis iniciales de 125 mg/día. Aumentar esta dosis progresivamente en 125 mg/día cada 3-6 días hasta el control de los síntomas o hasta que los niveles plasmáticos de valproato alcancen los valores terapéuticos normales. Las dosis se deben reducir en los pacientes con una ingesta de líquidos y alimentos reducida o en aquellos que muestren una excesiva somnolencia. La dosis final se deberá individualizar de acuerdo con la respuesta clínica y las reacciones adversas.
 

Tratamiento de alteraciones graves del comportamiento debidas al desorden de déficit de atención e hiperactividad o desordenes disruptivos del comportamiento (p.ej. actitud desafiante)

 

Administración oral:

  • Adultos y niños de > 10 años: en un estudio se administraron dosis de 750-1000 mg/día a pacientes con el síndrome de hiperactividad y déficit de la atención durante 5 semanas. Los investigadores observaron una mejoría en el comportamiento de los pacientes, mejoría que desapareció cuando se interrumpió la medicación. Sin embargo este estudio se realizó en un número pequeño de pacientes de modo que es difícil obtener conclusiones. En cualquier caso, el valproato no está incluido entre las medicaciones recomendadas en la Guía de Tratamientos de la "American Academy of Child and Adolescent Psychiatry" de Julio de 2007
 
 

Tratamiento del trastorno límite de personalidad:

 

Administración oral:

  • Adultos: se han administrad dosis de 1325 mg/día durante 10 semanas. El valproato surtió un efecto específico sobre la agresión impulsiva y ayudó a controlar la agresión. En pacientes con trastorno limite de personalidad y trastorno bipolar tipo II, el valproato (nivel sérico de 50 a 100 n/ml) mejoró la depresión, la hostilidad y la sensibilidad interpersonal
 
 

Dosis máximas aceptables

  • Adultos: 60 mg/kg/día por vía oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones
  • 1000 mg/día para el tratamiento de las migrañas

Ancianos:

  • 60 mg/kg/día por vía oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones
  • 1000 mg/día para el tratamiento de las migrañas

Adolescentes:

  • 60 mg/kg/día por vía oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones
  • 1000 mg/día para el tratamiento de las migrañas

Niños de > 10 años: 60 mg/kg/día por IIa oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones

Niños de 2-9 años: no se han establecido las dosis máximas

Niños de < 2 años: el ácido valproico puede ocasionar hepatitis fatales y, por tanto, se recomienda su uso

Pacientes con insuficiencia hepática: en estos pacientes se debe administrar el ácido valproico con suma precaución. Las dosis se deben ajustar de forma invidualizada, incrementado poco las dosis. Hay que tener en cuenta que en las cirrosis, el aclaramiento del fármaco puede quedar reducido en un 50%. Se recomiendan frecuentes determinaciones de la función hepática. Si apareciera un aumento significativo de la disfunción hepática, se debe discontinuar el tratamiento.

Pacientes con insuficiencia renal: no se han publicado pautas específicas de tratamiento. Sin embargo, no parecen ser necesarias reducciones en la dosis

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

 

Se han comunicado muertes por hepatitis en pacientes, adultos o niños, tratados con ácido valproico. Los niños de menos de 2 años tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar una hepatitis fatal, en particular si se encuentran bajo tratamiento con varios anticonvulsivos, si padecen alguna enfermedad metabólica congénita acompañada de convulsiones y retraso mental. En estos niños, la administración de ácido valproico debe ser sumamente cautelosa y siempre en monoterapia. La incidencia de esta hepatitis disminuyen progresivamente a medida que aumenta la edad del paciente.

 

Estos accidentes han ocurrido usualmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. La hepatotoxicidad puede ir precedida de síntomas inespecíficos como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómitos. También puede producirse una pérdida del control sobre las convulsiones. Si apareciera cualquiera de estos síntomas, se deben llevar a cabo pruebas sobre la función hepática, repitiendo estas a intervalos, en particular durante los primeros 6 meses.

 

Se han comunicado casos de pancreatitis potencialmente fatales tanto en adultos como en niños. En algunos casos, estas pancreatitis son hemorrágicas con una rápida progresión desde los primeros síntomas hasta la muerte. En algunos casos, la pancreatitis se produjo poco después de iniciar el tratamiento, pero en otros casos después de varios años. Los pacientes deben ser advertidos de que en presencia de cualquier dolor abdominal, náusea, vómitos y/o anorexia deben acudir inmediatamente al médico. En el caso de que se diagnostique la pancreatitis, el ácido valproico debe ser discontinuado y sustituido por una medicación alternativa.

 

El ácido valproico puede inducir efectos teratogénicos en particular defectos del tubo neural, por lo que se deberá evaluar los riesgos de este fármaco en función de los beneficios en las mujeres susceptibles de quedarse embarazadas.

No se ha estudiado el ácido valproico en el tratamiento de la manía aguda en pacientes menores de 18 años.

El ácido valproico puede inhibir la agregación plaquetaria y debe ser usado con precaución en pacientes que hayan padecido desórdenes hematológicos previos o hayan sido inmunosuprimidos. Si se produjeran síntomas de toxicidad (p.ej. trombocitopenia) se deben reducir las dosis o incluso retirar el fármaco.

 

El ácido valproico puede producir mareos y somnolencia. Por lo tanto se debe prevenir de estos efectos a los pacientes que deban conducir, manejar maquinaria o mantener un estado de alerta.

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El ácido valproico se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se ha establecido la seguridad de este fármaco durante el embarazo y su uso ha sido asociado a malformaciones fetales. Sin embargo, si una paciente epiléptica se encuentra bajo tratamiento con ácido valproico al quedarse embarazada, este fármaco no debe discontinuarse ya que las convulsiones que pueden ocurrir representan un riesgo mayor para la madre y el feto que mantener el tratamiento.

 

El ácido valproico se elimina en la leche materna, estando desaconsejado durante la lactancia.

 
 

Los pacientes mayores son más susceptibles a mostrar una concentraciones plasmáticas de ácido valproico, por lo que se deben considerar reducciones en la dosis.

 

Algunos estudios "in vitro" sugieren que el ácido valproico estimula la replicación de algunos virus (p.ej. el HIV o el citomegalovirus). Aunque se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos, si el ácido valproico se administra a pacientes infectados de SIDA, se recomienda practicar frecuentes determinaciones de la carga viral.

 
 

INTERACCIONES

 

El uso concomitante de alcohol o de otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central puede ocasionar efectos aditivos. Algunos de estos fármacos son el haloperidol, loxapina, maprotilina, fenotiazinas, tioxantenos y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Los antidepresivos tricíclicos, cuando se utilizan conjuntamente con el ácido valproico pueden producir una depresión del sistema nervioso central y rebajar el umbral convulsivo. Pero, adicionalmente se produce una interacción de tipo farmacocinético al reducir el ácido valproico el aclaramiento de la amitriptilina. Aunque son varias las comunicaciones que han señalado un aumento de los valores plasmáticos de la amitriptilina cuando esta se administró a pacientes estabilizados con ácido valproico, raras veces se han apreciado síntomas de una mayor toxicidad. En cualquier caso, si se administran antidepresivos tricíclicos a pacientes tratados con ácido valproico, se recomiendan dosis menores y la monitorización de los niveles plasmáticos de los mismos.

 

El ácido valproico reduce el metabolismo del fenobarbital y, por lo tanto su aclaramiento plasmático. En un estudio de observó que las concentraciones plasmáticas de fenobarbital aumentaban un 51% en los adultos y un 112% en los niños, por lo que se deberá tener en cuenta la edad del paciente a la hora de administrar ambos fármacos. Por otra parte, el uso de ambos fármacos produce efectos depresores aditivos sobre el sistema nervioso central. Lo mismo ocurre con la primidona, ya que este fármaco es metabolizado a fenobarbital.

 

La colestiramina puede reducir la absorción oral del ácido valproico en un 15% aunque la variabilidad interindividual es muy grande. Se recomienda que el ácido valproico se administre al menos 2 horas antes o 6 horas después de la colestiramina.

 

El ácido valproico puede inhibir la agregación plaquetaria y, en consecuencia se debe administrar con precaución en los pacientes anticoagulados o trata tos con fármacos trombolíticos. También se debe administrar con precaución la aspirina y los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES).

 

El ácido valproico y la lamotrigina experimentan interacciones farmacocinéticas. La lamotrigina reduce las concentraciones plasmáticas del ácido valproico en un 25% y, por el contrario el ácido valproico aumenta las concentraciones séricas de lamotrigina al reducir su aclaramiento.

 

La carbamazepina induce las enzimas microsomales hepáticas y puede aumentar el aclaramiento del ácido valproico, disminuyendo sus concentraciones séricas. A su vez, el ácido valproico puede inhibir el metabolismo del metabolito activo de la carbamazepina. Se recomienda vigilar los niveles plasmáticos de ambos fármacos si se administran concomitantemente. También se ha confirmado una interacción entre el ácido valproico y el metabolito activo de la oxcarbazina. El ácido valproico ocasiona una reducción del 18% sobre los niveles plasmáticos de este metabolito.

 

De igual forma, la administración concomitante de ácido valproico y fenitoína se deberá llevar a cabo con cuidado. El ácido valproico puede desplazar a la fenitoina de las proteínas plasmáticas a las que va unida y, adicionalmente, inhibir su metabolismo. Como consecuencia pueden aumentar los efectos tóxicos de la fenitoína. Por su parte, la fenitoina acelera el metabolismo de ácido valproico, reduciendo su eficacia terapéutica. Debido a la complejidad de esta interacción, al sumarse efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes por si ocurriera una pérdida del control sobre las convulsiones.

 

Aunque se ha informado de que el uso concomitante del ácido valproico y del clonazepam produce un estado de ausencias, la asociación de estos fármacos ha sido utilizada con éxito en el tratamiento de convulsiones refractarias a otros tratamientos. Sin embargo, esta asociación solo se debe utilizar en casos extremos.

 

El ácido valproico ejerce unos efectos impredecibles sobre la etosuximida, debiéndose monitorizar las concentraciones de esta última si se asocian ambas medicaciones.

 

El felbamato interfiere con el metabolismo de ácido valproico, aumentando sus concentraciones plasmáticas pero de un modo variable. Se recomienda tomar precauciones si se administran ambos fármacos al mismo tiempo.

 

Los antiácidos a base hidróxidos de magnesio y aluminio aumentan el área bajo la curva (AUC) del ácido valproico en un 12%. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

 

La mefloquina reduce las concentraciones plasmáticas del ácido valproico y puede disminuir su eficacia clínica, con pérdida del control anticonvulsivante.

 

La isoniazida puede inhibir el metabolismo del ácido valproico. Se han descrito varios casos de hepatotoxicidad por el aumento de los niveles plasmáticos de valproato al añadir isoniazida a pacientes previamente estabilizados.

 

La rifampina es un inductor enzimático que acelera el metabolismo del ácido valproico. Pueden ser necesarios reajustes de las dosis de este si se administran ambos fármacos.

 

El ácido valproico desplaza al diazepam de la albúmina y, al mismo tiempo, inhibe su metabolismo. En un estudio en voluntarios, se comprobó que la administración de 1500 mg de ácido valproico con 10 mg de diazepam aumentó en un 90% la fracción libre de diazepam en plasma, así como el volumen de distribución y el aclaramiento de la benzodiazepina.

 

El aclaramiento del antiretrovírico zidovudina (100 mg cada 8 horas) se redujo en el 38% después de la administración de ácido valproico. La farmacocinética de este último no fue afectada

 
Monografía del Gingko

El Ginkgo biloba posee efectos antiagregantes plaquetarios que pueden se aditivos con los del ácido valproico. Debe evitarse el consumo de esta planta durante el tratamiento con ácido valproico

 
 

REACCIONES ADVERSAS

 

Las reacciones adversas del ácido valproico son comunes al valproato sódico y al magnésico

Los efectos secundarios más frecuentes sobre el tracto digestivo son las náusea, los vómitos y la indigestión. En este sentido, las sales sódica y magnésica del ácido valproico parecen ser mejor toleradas. Por vía intravenosa, el valproato sódico puede provocar dolor abdominal. No se deben utilizar antiácidos para tratar estos síntomas ya que estas sustancias interfieren con la absorción del fármaco. Estos efectos gastrointestinales del ácido valproico pueden ser minimizados si se administra con la comida.

 

Otros efectos adversos digestivos incluyen dolor abdominal, constipación o diarrea. También se han comunicado casos de anorexia y de estimulación del apetito. Ocasionalmente puede desarrollarse una sintomatología más grave que puede indicar una hepatotoxicidad o una pancreatitis. En ambos casos, si se confirma el diagnóstico el fármaco debe ser discontinuado. Algunos casos de pancreatitis han sido descritos como hemorrágicos con una rápida progresión hacia la muerte.

 

La hepatotoxicidad tiene más riesgo de desarrollarse en niños menores de 2 años, en los pacientes tratados con múltiples anticonvulsivantes o en pacientes con historia de insuficiencia hepática u otras complicaciones (p.ej. enfermedad metabólica. retraso mental, etc). La hepatotoxicidad se puede manifestar por ictericia, malestar general, debilidad, edema facial, letargia, anorexia y vómitos.

 

Hasta en un 50% de los pacientes tratados con ácido valproico puede desarrollarse una hiperamonemia En la mayor parte de los casos, suele ser benigna, pero ocasionalmente se han producido letargia y coma.

 

El ácido valproico puede producir una trombocitopenia o inhibir la fase secundaria de la agregación plaquetaria. Como consecuencia se observa un aumento del tiempo de sangrado, petequias y cardenales. La aparición de moretones o de hemorragias puede obligar a la retirada del fármaco.

 

Se ha comunicado una leucopenia moderada en algunos pocos casos, así como una supresión de la función medular y aparición de una porfiria aguda intermitente.

 

El ácido valproico es un depresor del sistema nervioso central, produciendo mareos y somnolencia que pueden ser muy acentuados si se administran al mismo tiempo otros anticonvulsivantes. En los ancianos, la somnolencia puede ser tan acentuada que puede obligar a una reducción de la dosis.

 

En los niños pueden ocurrir agitación o depresión.

 

Otros efectos sobre el sistema nervioso central incluyendo alucinaciones, ataxia, cefaleas, nistagmo, diplopía, manchas delante de los ojos, disartria, incoordinación y seudoparkinsonismo.

 

Después de la administración intravenosa del valproato sódico, las reacciones adversas más frecuentes son mareos, euforia, cefaleas, hiperestesias, parestesias, somnolencia y tremor. También se han descrito dolor en el lugar de la inyección, disgeusia, dolor torácico y vasodilatación.

 

Las reacciones dermatológicas pueden ocurrir en pacientes tratados con ácido valproico en monoterapia o asociado a otros anticonvulsivantes. Se han descrito rash, prurito, fotosensibilidad, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Raras veces se han reportado reacciones anafilácticas.

 

El ácido valproico parece afectar las funciones reproductoras endocrinas de la mujeres. Se han descrito alteraciones menstruales incluyen ovarios poliquísticos o elevaciones de la testosterona en el suero, acompañados de obesidad e hirsutismo. Otras alteraciones endocrinas incluyen aumento del tamaño de las mamas, galactorrea e hinchazón de la glándula parótida-

 

El ácido valproico puede producir hiperglucemia y afectar la función tiroide.

PRESENTACIONES

  • Depakine comp. 400 y 200 mg
  • Depakine solución, 200 mg/ml
  • Depakine inyectable, 400 mg/vial
  • Milzone, granulado 1000 y 500 mg
  • Milzone, cápsulas 300 y 150 mg
 
 

REFERENCIAS

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  • Pope HG, McElroy SL, Keck PE et al. Valproate in the treatment of acute mania. Arch Gen Psych 1991;48:62—8.
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  Monografía creada el 22 de Octubre de 2007. Equipo de Redacción de IQB  
   
 
 

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