USTEKINUMAB EN VADEMECUM

USTEKINUMAB

Atlas de Dermatología: Psoriasis

DESCRIPCION

El Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ anti interleucina (IL)-12/23 totalmente humano que se
produce utilizando tecnología del ADN recombinante en una línea celular del mieloma de ratón. Se utiliza en el tratamiento de la psoriasis en placas resistente a otros tratamientos.

 

 

Mecanismo de acción: el ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con gran afinidad y especificidad a la subunidad proteica p40 de las citocinas humanas IL-12 e IL-23, inhibiendo su actividad al impedir que estas citocinas se unan a su proteína receptora IL-12Rβ1, receptor que se expresa en la superficie de las células inmunitarias. El ustekinumab no puede unirse ni a la IL-12 ni a la IL-23 que ya estén previamente unidas a los receptores IL-12Rβ1 en la superficie celular. Por ello, es poco probable que ustekinumab contribuya a la citotoxicidad mediada por el complemento o por anticuerpos sobre la célula que porta los receptores. La IL-12 y la IL-23 son citocinas heterodímeras secretadas por las células presentadoras de antígenos activadas, tales como los macrófagos y las células dendríticas. La IL-12 y la IL- 23 participan en la función inmunitaria al contribuir a la activación de los linfocitos Natural Killer (NK) y a la activación y diferenciación de los linfocitos T CD4+. Las alteraciones en la regulación de estas citocinas se han asociado a enfermedades de mediación inmunitaria, como la psoriasis. El ustekinumab impide las contribuciones de la IL-12 y la IL-23 a la activación de las células inmunitarias, como la señalización intracelular y la secreción de citocinas. Así, se cree que ustekinumab interrumpe las cascadas de señalización y citocínicas relacionadas con la patología psoriásica.

Farmacocinética: después de una dosis subcutánea de 90 mg a sujetos sanos, las concentraciones séricas máximas de alcanzan a lose 8,5 días. La biodisponibilidad absoluta se estima en un 57.2% en pacientes con psoriasis. El volumen de de distribución durante la fase terminal tras una única administración intravenosa a pacientes con psoriasis fue de 57 a 83 ml/kg, y el aclaramiento sistémico osciló entre 1.99 y 2.34 ml/día/kg. La semi-vida de eliminación es de unas 3 semanas.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad sobre la reproducción realizados en macacos no se observaron efectos adversos sobre los índices de fertilidad masculina, ni defectos congénitos o efectos tóxicos sobre el desarrollo. No se advirtieron efectos adversos sobre los índices de fertilidad femenina mediante un anticuerpo análogo frente a la IL-12/23 en ratones.

Las dosis empleadas en los estudios con animales llegaron a ser hasta unas 45 veces mayores que la dosis máxima equivalente destinada a administrarse a pacientes con psoriasis y produjeron en los monos concentraciones séricas máximas más de 100 veces mayores que las observadas en el ser humano.

No se han realizado estudios de carcinogenesis con ustekinumab a causa de la ausencia de modelos apropiados.

En los estudios de los efectos del ustekinumab sobre el desarrollo embrionario-fetal y a toxicidad pre- y postnatal, tres grupos de 20 macacos embarazadas fueron tratados con dosis subcutáneas de 0, 22.5, o 45 mg/kg dos veces por semana desde el inicio de la organogénesis hasta el 33 días después del parto. No hubo efectos relacionados con el tratamiento sobre la mortalidad, signos clínicos, peso corporal, consumo de alimentos, la hematología o bioquímica sérica de los animales. Se observaron pérdidas fetales en seis monos de control, seis tratados con 22,5 mg/kg, y cinco tratados con 45 mg / kg. Se produjeron muertes neonatales con 22,5 mg/kg y con 45 mg/kg.

No se observaron anomalías relacionadas con el ustekinumab en los recién nacidos desde el nacimiento hasta los seis meses de edad en ninguno de los parámetros examinados (signos clínicos, peso corporal, la hematología o bioquímica sérica). No hubo efectos relacionados con el tratamiento sobre el desarrollo funcional hasta el destete, el desarrollo funcional después del destete, el desarrollo morfológico, el desarrollo inmunológico, y los exámenes histopatológicos de los descendientes hasta la edad de 6 meses.

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en los adultos que no responden, tienen contraindicadas o no toleran otras terapias sistémicas, incluyendo la ciclosporina, el metotrexato y PUVA:

Administración subcutánea

  • Adultos: se recomienda una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas. Se debe considerar la suspensión del tratamiento a los pacientes que no hayan respondido al cabo de 28 semanas de tratamiento
  • Adultos de > 100 kg de peso: en pacientes con un peso corporal > 100 kg la dosis inicial es de 90 mg administrada por vía subcutánea, seguidos de una dosis de 90 mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas.
  • Ancianos: no son necesarias modificaciones en las dosis
  • Niños: la seguridad y eficacia del ustekinumab no han sido evaluadas en esta población

El tratamiento con ustekinumab ha de llevarse a cabo bajo la dirección y la supervisión de un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la psoriasis.

Tratamiento de la hidradenitis supurativa:

Administración oral:

  • Adultos: la administración de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas durante un año produce una mejora significativa de la calidad de vida.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ustekinumab está contraindicado en pacientes alérgicos al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

El ustekinumab puede aumentar el riesgo de infecciones y reactivar las infecciones latentes. Se actuará con precaución cuando se instaure un tratamiento con ustekinumab a pacientes con alguna infección crónica o antecedentes de infecciones recurrentes. Igualmente, antes de iniciar el tratamiento se comprobará si el paciente padece tuberculosis. El ustekinumab no debe ser administrado a pacientes con tuberculosis activa. En el caso de existir una tuberculosis latente se iniciará el tratamiento de la misma antes del ustekinumab. Los pacientes deberán acudir al médico si presentan signos o síntomas indicativos de infección. Si un paciente contrae una infección grave, deberá ser vigilado atentamente y no se administrará ustekinumab hasta que la infección haya sido resuelta.

Los inmunosupresores como el ustekinumab pueden aumentar el riesgo de sufrir tumores malignos. Algunos de los pacientes tratados con ustekinumab en ensayos clínicos presentaron tumores malignos cutáneos y no cutáneos. No se han realizado ensayos en los que participaran pacientes con antecedentes de cáncer, ni en los que se siguiera tratando a pacientes que presentaron un tumor maligno mientras recibían ustekinumab.

Si se produce una reacción anafiláctica o alguna otra reacción alérgica grave, deberá suspenderse de inmediato la administración de ustekinumab e instaurarse el tratamiento adecuado.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El ustekinumab se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de ustekinumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos lesivos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. Sin embargo, como medida de precaución, es preferible evitar la utilización del ustekinumaben el embarazo. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 15 semanas después del tratamiento.

Se desconoce si ustekinumab se excreta en la leche materna humana. Estudios con animales han mostrado excreción de ustekinumab en concentraciones bajas en la leche materna. Se desconoce si ustekinumab se absorbe sistémicamente tras su ingestión.La decisión de interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento con ustekinumab y hasta 15 semanas después del mismo o suspender el tratamient debe adoptarse teniendo en cuenta los efectos beneficiosos de la lactancia materna para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

 

 
 

INTERACCIONES

No se han observado interacciones significativas del ustekinubab con los medicamentos más frecuentemente utilizados en los pacientes con psoriasis (incluidos paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, levotiroxina)

No se deben administrar vacunas de microorganismos vivos atenuados al mismo tiempo que el ustekinumab.

Los resultados de los estudios "in vitro" sugieren que no hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes que reciben de forma concomitante sustratos de CYP450.

No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del ustekinumab en combinación con otros inmunosupresores, incluidos los biológicos, o con fototerapia.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, la incidencia de reacciones adversas en los mismos con un fármaco no pueden compararse directamente con la incidencia de reacciones adversas de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los efectos adversos más frecuentes observadps en los estudios clínicos fueron:

Ustekinumab
Placebo
45 mg
90 mg
Pacientes tratados 665 664 666
Nasofaringitis 51 (8%) 56 (8%) 49 (7%)
Infección del tracto respiratorio superior 30 (5%) 36 (5%) 28 (4%)
Cefaleas 23 (3%) 33 (5%) 32 (5%)
Fatiga 14 (2%) 18 (3%) 17 (3%)
Diarrea 12 (2%) 13 (2%) 13 (2%)
Dolor de espalda 8 (1%) 9 (1%) 14 (2%)
Mareos 8 (1%) 8 (1%) 14 (2%)
Dolor de garganta 7 (1%) 9 (1%) 12 (2%)
Prurito 9 (1%) 10 (2%) 9 (1%)
Eritema en el lugar de la inyección 3 ( < 1%) 6 (1%) 13 (2%)
Mialgi 4 (1%) 7 (1%) 8 (1%)
Depresión 3 ( < 1%) 8 (1%) 4 (1%)

Las reacciones adversas que se produjeron en menos del 1% de los pacientes fueron celulitis y ciertas reacciones en el sitio de inyección (dolor, induración edema, prurito, hemorragia, hematoma e irritación).

La presencia de ustekinumab en el suero puede interferir con la detección de anticuerpos anti-ustekinumab ocasionando resultados poco concluyentes

 

 
 

PRESENTACION

Stelara vial 45 mg Janssen-Cilag International.

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 16 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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