TELBIVUDINA EN VADEMECUM

Vademecum

TELBIVUDINA
 
Nota importante

DESCRIPCION

La telbivudina es un análogo nucleósido sintético de la timidina, con actividad contra la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B. Está indicada para el tratamiento de la hepatitis B crónica en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y signos de replicación viral, niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) persistentemente elevados y signos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis.

Mecanismo de acción: la telbivudina es un análogo nucleósido sintético de la timidina, con actividad contra la ADN
polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB). Una vez en el interior de la célula, la telbivudina es fosforilada por kinasas celulares pasado a trifosfato activo, cuya semivida intracelular es de 14 horas. La telbivudina-5'-trifosfato inhibe la ADN polimerasa (transcriptasa inversa) del VHB al competir con el sustrato natural, timidina 5'-trifosfato. La incorporación de la telbivudina-5'-trifosfato en el ADN vírico causa la terminación
de la cadena de ADN, dando como resultado la inhibición de la replicación del VHB.
Aunque la telbivudina es un inhibidor de la síntesis de ambas cadenas del VHB, muestra una preferencia distintiva por la
inhibición de la producción de la segunda cadena. Las IC50 oscilan entre 0,1 y 1.3 mM. Por el contrario, la telbivudina-5'-trifosfato, a concentraciones entre 100 y 1000 veces superiores a las que actúan sobre los virus, no inhibe las ADN polimerasas celulares. Por este motivo en los ensayos relacionados con la estructura mitocondrial, con el contenido y la función del ADN, la telbivudina no ejerció efectos tóxicos apreciables a concentraciones de hasta 10 mM y no incrementó la producción de ácido láctico in vitro.

Farmacocinética: después de la administración oral de una dosis única de 600 mg de telbivudina a voluntarios sanos , las concentraciones plasmáticas máximas son de unos 3.4 mg/ml alcanzándose a las 3 horas. La variabilidad interindividual es relativamente elevada (30%), si bien la absorción del fármaco no es afectada por la presencia de alimento. La farmacocinética de telbivudina es proporcional a la dosis administrada en el rango de 25 a 1.800 mg. El estado estacionario (steady state) se alcanza a los 5-7 días. Tras una única administración diaria de 600 mg de telbivudina, las concentraciones plasmáticas mínimas en estado estacionario fueron de 0,2-0,3 mg/ml aproximadamente.

La telbivudina se une mínimamente a las proteínas del plasma y no es inductor ni antagonistas de los enzimas hepáticos, por lo que no son previsibles interacciones con otros medicamentos.

La telbivudina no se metaboliza y es eliminada por vía renal siendo la semi-vida terminal del de 41,8 ± 11,8 horas. El aclaramiento renal de telbivudina se aproxima a la tasa de filtración glomerular normal, lo que sugiere que el principal
mecanismo de excreción es la filtración. Después de una dosis de 600 mg por vía oral, aproximadamente el 42% es recuperada de la orina de 7 días.

Toxicidad: los estudios de carcinogénesis en ratas y ratones expuestos a dosis hasta 14 veces la dosis humana han mostrado que la telbivudina no tiene ningún potencial carcinogenético. Tampoco se han observado evidencias de genotoxicidad en las pruebas in vitro e in vivo. En la batería estándar de pruebas de mutagénesis, la telbivudina no mostró ninguna actividad mutagénica.

En las pruebas de fertilidad, las dosis de 0, 250, 1000 y 2000 mg/kg/día administradas a las ratas jóvenes, se observó una reducción del 50% de la fertilidad con las dosis de 1000 mg/kg/día que son unas 7.5 veces las dosis utilizadas en el hombre. Las dosis con las que no se observó ningún efecto fueron de 250 mg/kg/día (equivalentes a 2.5 -2.8 veces las dosis humanas) en las ratas hembra, mientras que en las ratas adultas, no se observaron efectos sobre la fertilidad con las dosis más elevadas, de 2000 mg/kg/día.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

Se han descrito casos graves de acidosis láctica con esteatosis y hepatomegalia, incluso fatales, cuando se han utilizado análogos de nucleósidos solos o en combinación con antiretrovirales.

Se han descrito exacerbaciones agudas de hepatitis B en pacientes una vez discontinuado el tratamiento con la telbivudina. La función hepática debe ser monitorizada cuidadosamente mediante pruebas clínicas y de laboratorio durante varios meses después de la discontinuación del tratamiento, reanudando el mismo si fuera necesario.

La telbivudina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Se han descrito casos de miopatía y mialgia con el uso de la telbivudina desde varias semanas hasta meses después de iniciar el tratamiento. También se han notificado casos de rabdomiolisis durante el uso de la telbivudina. En cualquier paciente que presente mialgias difusas inexplicables, sensibilidad muscular, debilidad muscular o miositis, deberá
considerarse la miopatía, definida como dolor muscular y/o debilidad muscular inexplicable persistente, independientemente los valores de la creatinquinasa. Deberá advertirse a los pacientes que comuniquen rápidamente dolor o sensación de debilidad muscular inexplicable persistente, en cuyo caso se deberá realizar una evaluación de la función muscular. Deberá Interrumpirse el tratamiento con telbivudina si se diagnostica miopatía.

La telbivudina puede producir una neuropatía periférica por lo que su tratamiento deberá ser discontinuada si existe la sospecha de neuropatía periférica. Los pacientes deben ser advertidos de que deben contactar con su médico se aparecen síntomas como pinchazos, entumecimiento o ardor en los brazos y en las piernas con o sin alteraciones de la marcha.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La telbivudina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo, aunque no se dispone de datos clínicos de la utilización de telbivudina en el embarazo. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. Los estudios en ratas y conejos gestantes demostraron que telbivudina atraviesa la placenta. Los estudios en conejos gestantes mostraron parto prematuro y/o aborto secundario a toxicidad materna. La telbivudina únicamente deberá utilizarse durante el embarazo si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto.
No existen datos acerca de los efectos de telbivudina sobre la transmisión materno infantil del VHB. Por lo tanto, deberán efectuarse intervenciones adecuadas para prevenir que el neonato contraiga infección por el VHB.

La telbivudina se excreta en la leche de las ratas. Se desconoce si la telbivudina se excreta en la leche humana, por lo que no se recomienda la lactancia durante la administración de este fármaco.

 

 
 

La telbivudina se elimina principalmente por vía renal, por lo tanto, se recomienda un ajuste del intervalo entre dosis en aquellos pacientes que presenten un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, incluidos los pacientes en hemodiálisis. No se ha evaluado clínicamente la efectividad del ajuste del intervalo de tiempo entre dosis. Por lo tanto, deberá controlarse estrechamente la respuesta virológica en pacientes en los que se aumente el intervalo entre dosis.

La telbivudina deberá utilizarse con especial precaución en pacientes con cirrosis. Estos pacientes deberán controlarse estrechamente en cuanto a los parámetros clínicos, bioquímicos y virológicos asociados con hepatitis B, durante el tratamiento y tras la interrupción del mismo.

La telbivudina en monoterapia no se debe utilizar en pacientes con infección confirmada por el virus de la hepatitis B resistente a lamivudina. Los pacientes que no lograron alcanzar respuesta virológica tras el tratamiento con lamivudina durante más de 24 semanas es improbable que obtengan beneficio de telbivudina en monoterapia.

No se dispone de datos sobre el tratamiento de telbivudina en pacientes con el virus de la hepatitis B resistente a adefovir.

Tampoco se dispone de datos de eficacia y seguridad sobre la combinación de otros antivirales con telbivudina.

Se desconoce la seguridad y la eficacia de la telbivudina en los pacientes trasplantados de hígado. La farmacocinética de la telbivudina no se altera después de dosis múltiples de ciclosporina. Sin embargo, en el caso de que la trasplantado esté recibiendo o deba recibir un inmunosupresor que afecte a la función renal como la ciclosporina o el tacrolimus, esta deberá ser monitorizada antes y durante el tratamiento con telbivudina.

 

 
 

INTERACCIONES

Se desconoce si el riesgo de miopatía durante el tratamiento con telbivudina, incrementa con la administración concomitante de otros medicamentos asociados con miopatía (p.ej. estatinas, fibratos o ciclosporina). Los médicos que consideren el tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con miopatía deberán valorar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y deberán controlar a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma sugestivo de miopatía.

La telbivudina se elimina principalmente por vía renal y, por lo tanto su coadministración con fármacos que alteren la función renal (como aminoglucósidos, diuréticos con acción sobre el asa de Henle, compuestos de platino, vancomicina, amfotericina B) puede alterar las concentraciones plasmáticas de telbivudina y/o del medicamento coadministrado. La combinación de telbivudina con estos medicamentos deberá utilizarse con precaución.

La farmacocinética de telbivudina en estado estacionario no se altera tras la administración de dosis múltiples en combinación con lamivudina, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarato, ciclosporina o interferón alfa-2a pegilado. De igual forma, la telbivudina no modifica la farmacocinética de lamivudina, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarato o ciclosporina.

La asociación telbivudina y el interferón alfa-2a pegilado está contraindicada debido a un mayor riesgo de desarrollar neuropatía periférica sin que se haya establecido hasta el momento un beneficio de telbivudina en combinación con interferón alfa

La telbivudina no es un sustrato, ni es inhibidor o inductor del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450) por lo que son poco probables sus interacciones con fármacos que son metabolizados por esta enzima.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la telbivudina son elevaciones de la creatinina quinasa en sangre de grado 3/4 (6,8%), fatiga (4,4%), cefalea (3,0%) y náuseas (2,6%).

Otras reacciones adversas, clasificadas según su frecuencia son:

  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuencia no conocida: acidosis láctica como una reacción secundaria, a menudo asociada con estados graves (p.ej. fallo multiorgánico o sepsis)
  • Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: mareos, cefalea; poco frecuentes: Neuropatía periférica, disgeusia, hipoestesia, parestesia, ciática
  • Trastornos respiratorios: frecuentes: tos
  • Trastornos gastrointestinales: frecuentes: aumento de amilasa sanguínea, diarrea, aumento de lipasa sanguínea, náuseas, dolor abdominal
  • Trastornos hepatobiliares: frecuentes alanina aminotransferasa elevada; poco frecuentes aspartato aminotransferasa elevada
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes:erupciones, rash
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: aumento de la creatinina fosfoquinASA sanguínea; poco frecuentes: artralgia, mialgia, miopatía/miositis, dolor en las extremidades, dolor de espalda, espasmo muscular, dolor en el cuello, dolor en el costado; frecuencia no conocida: rabdomiolisis
  • Trastornos generales: frecuentes: fatiga; poco frecuentes: Malestar

 
Nota sobre las especialidades

PRESENTACION

SEBIVO, comp. 600 mg NOVARTIS

TYZEKA, com. 600 mg NOVARTIS

 
 

REFERENCIAS

  • Gane EJ, Wang Y, Liaw YF, Hou J, Thongsawat S, Wan M, Moon YM, Jia J, Chao YC, Niu J, Leung N, Samuel D, Hsu CW, Bao W, Lopez P, Avila C. Efficacy and safety of prolonged 3-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Liver Int. 2011 May;31(5):676-684.
  • Finsterer J, Ay L. Myotoxicity of telbivudine in pre-existing muscle damage. Virol J. 2010 Nov 17;7:323.
  • McKeage K, Keam SJ. Telbivudine: a review of its use in compensated chronic hepatitis B. Drugs. 2010 Oct 1;70(14):1857-83.
  • Zhao S, Tang L, Fan X, Chen L, Zhou R, Dai X. Comparison of the efficacy of lamivudine and telbivudine in the treatment of chronic hepatitis B: a systematic review. Virol J. 2010 Sep 3;7:211
  • Hann HW. Telbivudine: an effective anti-HBV drug for chronic hepatitis B patients with early on-treatment responses. Expert Opin Pharmacother. 2010 Sep;11(13):2243-9
  • But DY, Yuen MF, Fung J, Lai CL. Safety evaluation of telbivudine. Expert Opin Drug Saf. 2010 Sep;9(5):821-9. Review.
  • Hartwell D, Jones J, Harris P, Cooper K. Telbivudine for the treatment of chronic hepatitis B infection. Health Technol Assess. 2009 Oct;13 Suppl 3:23-30. Review.

 
  Monografía creada el 7 de Abril de 2011. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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