DESCRIPCION

La trabectedina es un fármaco antitumoral aislado del organismo marino Ecteinascidia turbinate que se utiliza como fármaco de segunda línea en el tratamiento del sarcoma metastásico cuando han fracasado las antraciclinas y la fosfamida. Su actividad se centra especialmente frente a los liposarcomas y leiomiosarcomas.

Mecanismo de acción: el mecanismo de acción de la trabectedina es diferente del de los fármacos que actúan sobre el ADN utilizados hasta la fecha contra el cáncer. En contraste con los agentes alquilantes tradicionales que se unen guanina en la posición N7 u O6 en el surco mayor del ADN, la trabectedina se une al grupo amino exocíclico de la guanina en el surco menor del ADN a través de un enlace intermedio de iminio generado in situ por la deshidratación de la fracción de carbinolamina presente en el anillo A. El resto carbinolamina es imprescindible para la actividad farmacológica de la trabectedina. El aducto resultante se estabiliza adicionalmente a través de interacciones de van der Waals y uno o más enlaces de hidrógeno entre los anillos A y B, con los nucleótidos vecinos en la misma u opuesta hebra de la doble hélice del ADN, creando así un equivalente funcional de una reticulación intercatenaria. Como consecuencia el ADN se dobla hacia el surco mayor, dejando asequibles partes que pueden interactuar con proteínas de unión al ADN, tales como factores de transcripción o proteínas de reparación.

En líneas celulares con defectos bien definidos de los mecanismos de reparación del ADN, la trabectedina juega un papel importante en la transcripción de nucleótidos de acoplamiento y reparación por escisión (NER-TC) y recombinación homóloga, sin afectar los mecanismos de reparación de los desacoplamientos del ADN, a diferencia del cisplatino. El mecanismo de transcripción de nucleótidos de reparación por escisión y recombinación homológa (es decir el mecanismo que elimina un nucleótido desacoplado de la hebra del ADN y lo sustituye por el que debería ser) implica el reconocimiento del daño en el ADN y el reclutamiento de varios factores para reparar la lesión que distorsiona el esqueleto del ADN. El hecho de que la trabectedina sea hasta 100 veces más activa en las células que carecen de este mecanismo explica su efecto antiproliferativo, en particular en células tumorales de sarcoma, carcinoma de mama, de pulmón no microcítico, de ovario y melanoma.

La trabectedina también modula la producción de citokinas y quimiokinas por las células normales y tumorales, lo que sugiere que la actividad antitumoral también puede ser atribuída a cambios en el microambiente del tumor.

Farmacocinética: tras la administración intravenosa por infusión lenta, la exposición sistémica del fármaco es proporcional a la dosis hasta dosis de 1,8 mg/m2.

La trabectedina se distribuye según un modelo farmacocinético multicompartamental. La trabectedina presenta una gran capacidad para unirse a proteínas plasmáticas y tisulares. De hecho, en plasma, el 94-98% de la trabectedina circulante lo hace unida a proteínas. Su volumen de distribución es muy elevado, de unos 5.000 litros.

La trabectedina se metaboliza en gran medida en el hígado, a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, aunque otras isoenzimas podrían colaborar en su metabolismo en menor medida. Por su parte, no presenta efectos inductores o inhibidores de estos sistemas enzimáticos. Se elimina fundamentalmente por metabolismo, y posterior excreción de los metabolitos con heces (58%) y en menor medida con orina (5,8%). Menos del 1% se obtiene inalterada con la orina. Presenta un aclaramiento plasmático de 525 ml/minuto, y una semivida terminal de eliminación de 180 horas.

En caso de insuficiencia hepática podría aumentarse la exposición de la trabectedina.

INDICACIONES y POSOLOGÍA

Tratamiento del sarcoma de tejidos blandos en estadío avanzado, en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos a recibir dichos tratamientos.

Administración intravenosa:

• Adultos: 1,5 mg/m2 de superficie corporal, administrados mediante perfusión intravenosa lenta durante un período de 24 horas. Los ciclos de tratamiento se repetirán cada tres semanas.

Tratamiento, en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (DLP), del cáncer de ovario recidivante sensible al platino:

Administración intravenosa:

• Adultos: administrar cada tres semanas mediante infusión a lo largo de 3 horas a una dosis de 1,1 mg/m2 inmediatamente después de 30 mg/m2 de doxorubicina liposomal pegilada (DLP). Para minimizar el riesgo de reacciones a la infusión de DLP, la dosis inicial se administra a una tasa no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción, las infusiones de DLP pueden administrarse a lo largo de 1 hora.

Pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min en monoterapia o < 60 ml/min en tratamiento combinado). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en estos pacientes, por lo que se recomienda evitar la utilización.

Pacientes con insuficiencia hepática: no se ha evaluado la seguridad y eficacia de la trabectedina en pacientes con insuficiencia hepática, pero podría aumentar la exposición sistémica del fármaco, con el consiguiente riesgo de toxicidad.

Requisitos previos a la administración. Cada vez que se vaya a proceder a la administración de trabectedina, se debe realizar un análisis completo, y asegurarse de que se cumplan las siguientes condiciones:
* Recuento absoluto de neutrófilos igual o mayor de 1.500/mm3.
* Recuento de plaquetas igual o mayor de 100.000/mm3.
* Concentración de bilirrubina en suero menor o igual al límite superior de la normalidad.
* Concentración de fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad (si el incremento de la concentración pudiera ser de origen óseo, se recomienda controlar las enzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT).
* Concentración de albúmina igual o mayor a 25 mg/ml.
* Concentración plasmática de ALT y AST iguales o inferiores a 2,5 veces el límite superior de normalidad.
* Aclaramiento de creatinina igual o mayor a 30 ml/minuto.
* Concentración de creatín-fosfoquinasa (CPK) igual o inferior a 2,5 veces el límite superior de normalidad.
* Hemoglobina igual o mayor a 9 g/dl.
Si estas condiciones no se cumpliesen, se recomienda retrasar la dosis durante un máximo de 3 semanas, hasta que se cumplan estos criterios.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La trabectedina está contradicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de la formulación.

Se recomienda no emplear trabectedina en pacientes con niveles elevados de bilirrubina. Si el paciente presenta hiperbilirrubinemia antes de la administración del fármaco, se esperará a que esta se normalice durante un período máximo de tres semanas. En caso de apreciarse un aumento de los niveles de bilirrubina en cualquier momento de un ciclo, podría ser necesaria una disminución de la posología.

Como todos los antitumorales, la trabectedina produce mielosupresión, con reducción de los niveles hemáticos de neutrófilos y plaquetas. Se recomienda evitar la utilización de trabectedina en pacientes con recuento de neutrófilos menor a 1.500/mm3 o de plaquetas menor a 100.000/mm3. En pacientes en los que aparezca neutropenia y/o trombocitopenia, se recomienda esperar hasta que se normalicen estos niveles y durante un máximo de tres semanas. En caso de que esta neutropenia o trombocitopenia aparezca durante cualquier momento de un ciclo, podría ser preciso reducir la dosis.

Se recomienda evitar la utilización de trabectedina en pacientes con infección concurrente grave o no controlada, o en caso de pacientes vacunados con microorganismos vivos atenuados (especialmente la vacuna de la fiebre amarilla).

No se deberá utilizar la trabectedina en los pacientes con una concentración de fosfatasa alcalina mayor a 2,5 veces el límite superior de la normalidad, una concentración de albúmina inferior a 25 mg/ml , niveles de ALT y AST superiores a 2,5 veces el límite superior de normalidad, niveles de creatína-fosfoquinasa mayores de 2,5 veces el límite superior de normalidad y hemoglobina menor a 9 g/dl.

FIEBRE. La trabectedina podría dar lugar a neutropenia, por lo que en caso de aparecer fiebre, se recomienda consultar al médico inmediatamente.

Asimismo, se recomienda realizar recuentos hematológicos y analíticos completos (incluyendo bilirrubina, fosfatasa alcalina, transaminasas y CPK) de forma semanal durante los dos primeros ciclos de tratamiento, y en el resto de los ciclos, al menos una vez durante el ciclo.

Se han descrito casos de rabdomiólisis con elevación de los niveles de creatína-fosfoquinasa, alteraciones de la funcionalidad hepática e insuficiencia renal en pacientes tratados con trabectedina. Se recomienda monitorizar los niveles de creatín-fosfoquinasa. En caso de diagnosticarse rabdomiólisis, se suspenderá el tratamiento con trabectedina y se instaurarán de inmediato medidas de apoyo, como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y hemodiálisis.

Reacciones en el punto de inyección. Se recomienda administrar la trabectedina por infusión intravenosa lenta a través de una vía venosa central, ya que la administración en una vena periférica podría dar lugar a reacciones adversas graves en el lugar de acción.

El riesgo sobre el embarazo de la trabectedina no ha sido categorizado por la FDA. Sin embargo, dado su mecanismo de acción es de suponer que podría ocasionar alteraciones congénitas graves en el feto, clasificándose dentro de la categoría D. Por lo tanto, su administración durante el embarazo está contraindicada, siendo aconsejable que los pacientes tomen medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento, así como durante los tres meses posteriores a la suspensión del tratamiento en mujeres y durante cinco meses en varones.

En caso de que la paciente quede embarazada, se recomienda valorar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo. Si se tuviera que seguir utilizando, se avisará a la paciente de los posibles riesgos y se vigilará estrechamente a la madre, proporcionando asesoramiento genético y realizando un control ecográfico del feto. Si se administra en la etapa final del embarazo, se deberá vigilar la aparición de reacciones adversas en el neonato.

La trabectedina puede presentar efectos genotóxicos, y dar lugar a esterilidad irreversible en ocasiones. El paciente debe conocer este posible efecto adverso, y recibir información sobre conservación de esperma por si desease tener hijos en el futuro. También se recomienda el asesoramiento genético en pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento.

Se desconoce si la trabectedina se excreta con la leche, y las posibles repercusiones que esto podría tener para el lactante. Se recomienda por lo tanto suspender la lactancia materna durante el tratamiento y en los tres meses posteriores a suspender el tratamiento.

INTERACCIONES

La trabectedina y el alcohol podrían potenciar el riesgo de hepatotoxicidad. La fenitoína es un inductor enzimático y podría acelerar el aclaramiento de la trabectedina, reduciendo sus efectos. Por su parte, la trabectedina podría disminuir la absorción de la fenitoína, favoreciendo la aparición de convulsiones. Se recomienda evitar la asociación.

La trabectedina se elimina a través del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, por lo que fármacos inductores de este sistema enzimático, como fenobarbital, fenitoína, hipérico o rifampicina, podrían acelerar su aclaramiento y reducir sus niveles plasmáticos y efectos farmacológicos.

Por el contrario, fármacos inhibidores de este sistema enzimático, como aprepitant, antifúngicos azólicos, macrólidos o inhibidores de la proteasa, podrían reducir el aclaramiento de la trabectedina e incrementar sus niveles plasmáticos, con el riesgo de toxicidad. Se recomienda evitar la asociación de trabectedina con potentes inhibidores enzimáticos del CYP3A4 Si no fuera posible, se debería vigilar estrechamente al paciente, por si apareciese toxicidad, y valorar la necesidad de reducir la posología de trabectedina.

Inhibidores de la glucoproteína P (ciclosporina, verapamilo). La trabectedina es sustrato de la glucoproteína P, por lo que fármacos que inhiban a este transportador, como ciclosporina o verapamilo, podrían alterar la distribución y eliminación de la trabectedina. Se recomienda precaución.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas descritas en los estudios realizados en el tratamiento del sarcoma de los tejidos blandos incluyen

• Digestivas: muy frecuentes: naúseas, vómito, estreñimiento; frecuentes: diarrea, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, gastralgia.

• Hepáticas: muy frecuentes: hiperbilirrubinemia, aumerto de las transaminasas, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la gamma-glutamil-transferasa; poco frecuentes: daño hepático grave con ictericia, hepatomegalina y dolor hepático. El 23% de los pacientes presentaron hiperbilirrubinemia de grado 1 a 2, y sólo el 1% la tuvo de grado 3. Los niveles máximos de bilirrubina se alcanzaron a la semana de iniciar el tratamiento, y se normalizaban a las dos semanas de su aparición.
  Se observaron elevaciones de grado 3 en los niveles de AST en el 38% de los pacientes y de ALT en el 44%. También se dieron de grado 4 en el 3% y 7% respectivamente. La elevación comenzó rápidamente y solía alcanzar su máximo a los cinco días, disminuyendo a continuación de forma que a las dos semanas de tratamiento se había reducido a grado 1 o se había normalizado. Con los ciclos continuados se apreció una menor incidencia de elevación de las transaminasas.

• Cardiovasculares: frecuentes: hipotensión, sofocos
• Neurológicas/psicológicas. muy frecuentes: cefalea; frecuentes: insomnio, neuropatía periférica sensorial, trastornos del gusto, mareos, parestesia
• Respiratorias: frecuentes: disnea y tos.
• Osteomusculares: frecuentes: dolor osteomuscular, mialgia y dolor de espalda; poco frecuentes: rabdomiólisis asociada a niveles elevados de creatín-fosfoquinasa.
• Hematológicas: muy frecuentes: neutropenia, trombocitopedia, anemia, leucopenia; frecuentes: neutropenia febril. La neutropenia suele aparecer rápidamente y no suele asociarse a fiebre o infección. Poco frecuentes: hemorragias. La frecuencia de ambos síntomas tendió a disminuir según avanzaban los ciclos administrados. Por su parte, la anemia, aunque fue muy frecuente, ya aparecía en la mitad de los pacientes en tratamiento, y su incidencia también se redujo con el tratamiento continuado.
• Metabólicas; frecuentes: deshidratación, hipopotasemia.
• Infecciosas: frecuentes: infecciones
• Dermatológicas: frecuentes: alopecia
• Analíticas; muy frecuentes: aumento de la creatina fosfokinasa, aumento de los valores de la creatinina sérica., hipoalbuminemia
• Generales: muy frecuentes:anorexia, astenia;frecuentes: pérdida de peso, fiebre, edema, edema maleolar y reacciones locales en el lugar de la inyección.

Las reacciones adversas descritas en el tratamiento combinado con doxorubucina liposomal para el cáncer de ovario incluyen:

• Digestivas: muy frecuentes: naúseas, vómitos, estreñimiento, estomatitis, diarrea; frecuentes: dolor abdominal, dispepsia.
• Hepáticas: muy frecuentes: hiperbilirrubinemia, incremento de los valores de transaminasas, incremento de fosfatasa alcalina sérica.
• Neurológicas/psicológicas: frecuentes: cefalea, disgeusia.
• Respiratorias: frecuentes: disnea.
• Hematológicas: muy frecuentes: neutropenia, trombopenia, anemia, leucopenia; frecuentes: neutropenia febril.
• Metabólicas: muy frecuentes: anorexia; frecuentes: hipopotasemia.
• Alérgicas/dermatológicas: muy frecuentes: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, alopecia; frecuentes: erupciones exantemáticas, hiperpigmentación cutánea
• Analíticas: frecuentes: incremento de creatina fofokinasa en sangre.
• Generales: muy frecuentes: astenia, mucositis, fiebre.

Existen pocos datos acerca de intoxicaciones por trabectedina. Las reacciones adversas más probables son de naturaleza gastrointestinal, además de mielosupresión y hepatotoxicidad. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar estrechamente al paciente, monitorizando su funcionalidad hepática y medular, controlando los parámetros hematológicos y metabólicos. Se recomienda instaurar un tratamiento sintomático.

PRESENTACION

YONDELIS 0,25 y 1 mg. vial.

REFERENCIAS

• Avena P, Germano G, Belgiovine C, D'Incalci M, Mantovani A. Trabectedin: A drug from the sea that strikes tumor-associated macrophages. Oncoimmunology. 2013 Jun 1;2(6):e24614.
• Sharma S, Takyar S, Manson SC, Powell S, Penel N Efficacy and safety of pharmacological interventions in second- or later-line treatment of patients with advanced soft tissue sarcoma: a systematic review. BMC Cancer. 2013 Aug 13;13(1):38
• Hoiczyk M, Grabellus F, Podleska L, Ahrens M, Schwindenhammer B, Taeger G, Pöttgen C, Schuler M, Bauer S.Trabectedin in metastatic soft tissue sarcomas: Role of pretreatment and age.Int J Oncol. 2013 Jul;43(1):23-8. doi:
• Demetri GD, Chawla SP, von Mehren M, Ritch P, Baker LH, Blay JY, Hande KR, Keohan ML, Samuels BL, Schuetze S, Lebedinsky C, Elsayed YA, Izquierdo MA, Gómez J, Park YC, Le Cesne A. Efficacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol. 2009;13(25):4188–4196.
• Blay JY, Italiano A, Ray-Coquard I, Le Cesne A, Duffaud F, Rios M, Collard O, Bertucci F, Bompas E, Isambert N, Chaigneau L, Cassier P, Bui B, Decanter G, Derbel O, Coindre JM, Zintl P, Badri N, Penel N. BMC Cancer. 2013 Feb 6;13:64 Long-term outcome and effect of maintenance therapy in patients with advanced sarcoma treated with trabectedin: an analysis of 181 patients of the French ATU compassionate use program.
  
• Sharma S, Takyar S, Manson SC, Powell S, Penel N. Efficacy and safety of pharmacological interventions in second- or later-line treatment of patients with advanced soft tissue sarcoma: a systematic review. BMC Cancer. 2013 Aug 13;13(1):385
• D'Incalci M, Galmarini CM. A review of trabectedin (ET-743): a unique mechanism of action. Mol Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2157-63