Vademecum

TIOTROPIO BROMURO
 
 
Nota importante

DESCRIPCION

El bromuro de tiotropio es un broncodilatador anticolinérgico con una especial afinidad hacia los receptores muscarínicos. Mediante un inhalador especial, se utiliza en el tratamiento del broncoespasmo asociado a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo la bronquitis chrónica y el enfisema pulmonar.

Mecanismo de acción: el bromuro de tiotropio es un agente antimuscarínico de acción prolongada con una gran afinidad hacia los receptores M1 a M3. En las vías respiratorias inhibe los receptores M3 de las células musculares lisas lo que ocasiona una broncodilatación. En los estudios in vitro e in vivo, el bromuro de tiotropio previene los efectos broncoconstrictores de la metacolina de manera dosis-dependiente, con una duración de la acción de más de 24 horas. In vitro, el bromuro de tiotropium muestra una afinidad parecida hacia los tres tipos de receptores muscarícos M1, M2 y M3, pero se disocia mucho más lentamente de los M1 y M3, y, en consecuencia tiene una mayor duración broncodilatadora, permitiendo su administración en una sola dosis al día.

Los estudios autoradiográficos utilizado [3H]-tiotropium han puesto de manifiesto que el fármaco se fija a la tráquea y los pulmones, preferentemente a las paredes alveolares y a las glándulas submucosas, sin efectar los músculos lisos o el endotelio.

Farmacocinética: el bromuro de tiotropio se utiliza por inhalación, actuando localmente. Por este motivo, en la mayor parte de los casos las concentraciones plasmática se encuentran por debajo de los límites de detección.

Aproximadamente el 20% de una dosis inhalada se deposita en los pulmones, en donde es rápidamente absorbida entrando en la circulación sistémica. Las concentraciones máximas (Cmax) son alcanzadas en los cinco primeros minutos disminuyendo rápidamente hasta ser inapreciables al cabo de una hora. En el estado de equilibrio ("Steady State"), los valores de las concentraciones plasmáticas máximas son de 16.2 y 19.0 ng/L, respecti-vamente a los 50 y 92 días de administración diaria de una dosis de 18 mg una vez al día a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En esos mismos días, las concentraciones plasmáricas mínimas son de 4.2 y 4.3 ng/L, lo que evidencia que no se producen efectos acumulativos.

Aproximadamente el 7% de la dosis administrada de tiotropio se elimina en la orina sin alterar. A los 50, 92 y 178 días de la administración de una dosis de 18 mg/día del fármaco a pacientes con EPOC, se recuperan en la orina 1205.3, 1169.6 y 1253.7 ng, respectivamente. En el estado de equilibrio, la semi-vida de eliminación plasmática de de 5 a 6 días.

Toxicidad: no se observaron muertes después de la inhalación de dosis de hasta 32.4 mg/kg en los ratones, de hasta 267.7 mg/kg en las ratas y de hasta 0.6 mg/kg en los perros. Estas dosis corresponden a 7,300, 120,000, 850 veces la dosis recomendad en el hombre. Sin embargo, esta dosis pueden estar mal estimadas al ser díficil la determinación de las dosis depositadas en los estudios de inhalación en animales.

No se observó ninguna evidencia de carcinogenesis en el estudio de 104 semanas de duración en las ratas tratadas con dosis de 0.059 mg/kg/día de bromuro de tioptropio por inhalación ni en el estudio de 102 semanas con dosis de 0.002 mg/kg/día en el ratón. Tampoco ha mainifestado el bromuro de tiotropio evidencia de mutagénesis en las pruebas estándar: test del micronúcleo, test de mutagenesis bacteriana, aberración cromosómica en linfocitos humanos y prueba de mutagenesis en células de ovario de hamster.

En los ensayos de fertilidad se observó una reducción en el número de cuerpos lúteos y en el porcentaje de implantes con las dosis de 0.078 mg/kg/día (unas 35 veces la dosis humana recomendada) administradas por inhalación. Sin embargo, el índice de fertilidad no fue afectado, ni siquiera con dosis de 1.7 mg/kg/día.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del broncoespasmo asociado a la EPOC, incluyendo la bronquitis crónica y el enfisema:

Administración por inhalación:

  • Adultos: la dosis recomenda de bromuro de tioptropio es la inhalación del contenido de una cápsula en el dispositivo suministrado una vez al día. Cada una de las cápsulas contiene 18 mg de producto. El momento del día en el que se realiza la inhalación no afecta a la eficacia del producto. El
    efecto máximo del tiotropio sobre la capacidad vital forzada (FVC) puede tardar más de una semana en aparecer

No se requieren reajustes en las dosis en el caso de los pacientes de la tercera edad o en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Sin embargo, se recomienda una cierta vigilancia en el caso de los pacientes con una grave insuficiencia renal.

La seguridad y eficacia del bromuro de tiotropio en pediatría no han sido determinadas, por ser la EPOC una condición que afecta siempre a adultos.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

El bromuro de tiotropio está contraindicado en pacientes con alergia o hipersensibilidad a la atropina y a sus derivados, incluyendo el bromuro de ipratropio.

El bromuro de tiotropio está indicado en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. No está indicado en el tratamiento de un episodio agudo de broncoespasmo en el que se muestra ineficaz.

Puede producirse una reacción de hipersensibilidad manifestada como angioedema poco después de la inhalación de una dosis de tioptropio. En estos casos, el tratamiento debe discontinuarse y considerarse una medicación alternativa.

Todos los fármacos administrados por inhalación pueden ocasionar un broncoespasmo paradójico. Si esto ocurriera, se debe discontinuar el tratamiento con bromuro de tiotropio.

Por su naturaleza anticolinérgica, el bromuro de tiotropio puede emperorar los sínomas asociados al glaucoma de ángulo estrecho, la hiperplasia prostática y a la obstrucción del cuello de la vejiga. Se deben vigilar los pacientes que muestren estas patologías.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El bromuro de tiotropio se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque en los estudios de toxicidad por inhalación en animales, el bromuro de tiotropio no mostró efectos teratogénicos significativos, no se han realizado estudios controlados durante el embarazo que permitan descartar efectos tóxicos. Por este motivo, no se recomienda la administración de este fármaco en el embarazo a menos que los efectos beneficiosos para la madre compensen los posibles efectos tóxicos para el feto.

Se desconocen los efectos del bromuro de tiotropio administrado durante el parto.

El bromuro de tiotropio se excreta en la leche de los animales de laboratorio, desconociéndose si también lo hace en la leche humana. Por este motivo, no se aconseja la lactancia durante un tratamiento con este fármaco.

INTERACCIONES

No se han descrito interacciones del bromuro de tiotropio con otros fármacos que se utilizan en el tratamiento de la EPOC, ya sea broncodilatadores adrenérgicos administrados por inhalación, corticoides, y metilxantinas. De desconocen los efectos que puede producir la coadministración de otros fármacos anticolinérgicos como el bromuro de ipratropio, por lo que se desaconseja su utilización.

REACCIONES ADVERSAS

En general, el bromuro de tiotropio es muy bien tolerado y las reacciones adversas descritas, con la única excepción de la sequedad de boca, son similares a las del placebo. La sequedad de boca ha sido observada en el 12% de los pacientes (frente a sólo el 6.1% en los pacientes con ipratropio). Esta reacción adversa fue moderada y se resolvió espontáneamente sin necesidad de discontinuar el tratamiento.

El número de pacientes aque tuvo que discontinuar el tratamiento debido a las reacciones adversas en los estudios clínicos fue del 9.6% para el bromuro de tiotropio en comparación con el 13.7% para el placebo. En otros estudios comparativos, la indencia de reacciones adversas producidas por el tiotropio fue similar a la observada con el ipratropio. En particular no se han observado cambios en los electrocardiogramas ni en los parámetros de laboratorio después de un año de tratamiento.

Otras reacciones adversas aparecidas en ensayos clínicos de un año de duración fueron:
- Frecuentes (>1/100, <1/10): estreñimiento, candidiasis, sinusitis, faringitis.
- Poco frecuentes (>1/1.000, < 1/100): reacción alérgica, taquicardia, dificultad en la micción, retención de orina.

Dosis elevadas de bromuro de tiotropìo pueden ocasionar síntomas anticolinérgicos manifestados por conjuntivitis y sequedad de boca. La intoxicación por ingestión del fármaco es muy poco probable dada la mínima absorción digestiva del producto.

 

 
Nota sobre las especialidades

PRESENTACION

SPIRIVA ® (Boehringer Ingelheim o Pfizer): 18 mcg/cápsula 30 cápsulas con polvo para inhalación + dispositivo HandiHaler®

REFERENCIAS

  • Hvizdos KM, Goa KL. Tiotropium Bromide. Drugs, 2002, Vol. 62 Issue 8, p1195-1203
  • Yohannes AM, Hardy CC. Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Older Patients: A Practical Guide. Drugs & Aging, 2003, Vol. 20 Issue 3, p209-228, (ref.2)
  • Tashkin DP, Cooper CB.The Role of Long-Acting Bronchodilators in the Management of Stable COPD. Chest Jan2004, Vol. 125 Issue 1, p249-259
  •   Niewoehner, DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper J, Allen D, Korducki L, Cassino C, Kesten S. Prevention of Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Tiotropium, a Once-Daily Inhaled Anticholinergic Bronchodilator: A Randomized Trial. Annals of Internal Medicine, 9/6/2005, Vol. 143 Issue 5, p317-W85

  Monografía creada el 10 de Junio de 2006.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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