TASONERMINA EN VADEMECUM

Vademecum

TASONERMINA
Nota importante

DESCRIPCION

La tasonermina es el Factor de Necrosis Tumoral 1-a humano (TNFα-1a) obtenido por recombinación genética en el E.coli, con una actividad de 3,0-6,0 x 107 U.I. Se utiliza como coadyuvante en la cirugía para la extirpación posterior del tumor, con el fin de evitar o retrasar la amputación. Como medida paliativa, en caso de sarcoma de tejidos blandos de las extremidades inextirpable, es utilizado en asociación con melfalán por perfusión regional arterial (ILP) con hipertermia moderada.

Mecanismo de acción: La actividad antitumoral in vivo se basa, probablemente, en efectos directos e indirectos. Los efectos directos consisten en la inhibición directa de la proliferación de las células tumorales y, adicionalmente, afectando a la morfología y reduciendo la proliferación de células endoteliales, y modificando la expresión de proteínas secretoras y específicas de la superficie celular (incluyendo moléculas de adhesión y proteínas moduladoras de la coagulación, interleuquinas y factores de crecimiento hematopoyético). Estos cambios dan lugar a su vez a una situación procoagulante que conduce a una trombosis microvascular. Además, aumenta la adherencia y extravasación de leucocitos, lo que ocasiona una infiltración del tumor por linfocitos, monocitos y granulocitos. Se desconoce por el momento, el motivo de la sensibilidad diferencial de los vasos del tumor (elevada) frente a los vasos normales (baja).

Los efectos indirectos tienen lugar sobre los componentes celulares del sistema inmunitario. Se incrementa la proliferación de linfocitos B y T activados, el desarrollo de células T citotóxicas y de células secretoras de inmunoglobulina, se produce una activación de los monocitos/macrófagos para la destrucción de las células tumorales, los granulocitos se activan a fin de manifestar una mayor actividad fagocítica, activación respiratoria y degranulación y adherencia al endotelio. Por otra parte, la tasonermina modula las respuestas inmunitarias induciendo la producción de citoquinas así como de mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas, factor de activación plaquetar). Diversas manifestaciones sugieren que estas actividades inmunomoduladoras revisten importancia para los efectos antitumorales; por ejemplo, las actividades antitumorales de tasonermina, son mucho menos acusadas en animales inmunodeficientes. Además, los animales que rechazan tumores experimentales después de tratamiento con tasonermina, pueden desarrollar una inmunidad específica para este tipo celular tumoral.

In vivo, la tasonermina ha demostrado su actividad en el ensayo clásico para el factor de necrosis tumoral, produciendo necrosis hemorrágicas de los nódulos tumorales en sistemas tumorales singeneicos murinos y xenogeneicos humanos, después de la inyección local o sistémica.

Farmacocinética: La información sobre la farmacocinética sistémica de tasonermina es escasa. Se ha observado una dependencia de la dosis, según indica la disminución del aclaramiento y el aumento de la vida media a dosis crecientes. La vida media terminal a la dosis intravenosa máxima tolerada (150 µg/m2) fue de 15-30 minutos.

La perfusión regional arterial permite la administración de concentraciones elevadas y relativamente estables de tasonermina a la extremidad. Los datos obtenidos de 51 pacientes sometidos a perfusión intraarterial muestran que las concentraciones máximas de tasonermina en el circuito de perfusión se alcanzan a los 30 minutos del inicio de la misma y oscilan entre 3.000 y 4.000 ng/ml. Cuando la fuga sistémica fue inferior al 2% (observada en 38 de 51 pacientes), se alcanzaron concentraciones máximas de tasonermina en la circulación sistémica a los 5 minutos del comienzo de la perfusión regional, siendo alrededor de 200 veces menores que en el circuito de perfusión. Cuando la fuga sistémica fue superior al 2% (observada en 13 de 51 pacientes), las concentraciones sistémicas máximas de tasonermina fueron aún, por lo menos, diez veces inferiores que en el circuito de perfusión.

Toxicidad : El perfil toxicológico de tasonermina ha sido investigado en estudios preclínicos utilizando ratones, ratas, conejos, perros y monos. Los principales efectos adversos observados con la administración repetida de tasonermina fueron alteraciones hematológicas y circulatorias, disminución del bienestar y del aumento de peso, así como alteraciones funcionales hepáticas y renales. Las alteraciones hematológicas consistieron en anemia, aumento del hematocrito y aumento o disminución de leucocitos y plaquetas, en función de las especies y la duración del tratamiento. Las alteraciones circulatorias consistieron en disminución de la presión arterial y, en algunos estudios, aumento de la frecuencia cardíaca y disminución de la contractilidad. La capacidad de síntesis del hígado disminuyó, según lo indica el incremento de enzimas hepáticos. La alteración de la función renal consistió en un aumento de la excreción de agua y de sodio, así como en un incremento de urea y creatinina.

La tasonermina no atraviesa de manera significativa la barrera hemato-encefálica intacta en ratones. En el mono Rhesus la radiografía holocorporal, después de la administración de tasonermina marcada radiactivamente, indicó un modelo de distribución inespecífico. Tasonermina no atraviesa la placenta ni penetra en el tumor necrótico. En el mono Rhesus, los estudios farmacocinéticos realizados después de la inyección intravenosa de tasonermina, indicaron una excreción inespecífica, no saturable, por filtración glomerular en el riñón. Parece probable un segundo mecanismo de eliminación específico y saturable, en el que estarían implicados los receptores a tasonermina.

No se ha demostrado ningún efecto mutagénico, ni in vivo ni in vitro. No se han realizado estudios de toxicidad sobre la reproducción ni de cancerogénesis, por estimarse no procedentes, ya que la tasonermina está previsto para el uso clínico en ILP para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Como coadyuvante en la cirugía para la extirpación posterior del tumor en caso de sarcoma de tejidos blandos de las extremidades inextirpable, utilizado en asociación con melfalán por perfusión regional arterial (ILP) con hipertermia moderada:

Administración por perfusión intraarterial regional

  • Adultos:
    • Extremidad superior: dosis total 3 mg mediante perfusión regional arterial concomitantemente con 13 mg/litro de volumen perfundido de melfalán
      Extremidad inferior: dosis total 4 mg mediante perfusión regional arterial concomitantemente con 10 mg/litro volumen perfundido de melfalán
  • Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 16 años.

El nivel de perfusión debe elegirse para poder abarcar suficientemente el tejido afectado (son aceptables las vías ilíaca externa, femoral primitiva, femoro-poplítea, poplítea, axilar y braquial) e introducir los catéteres. Debe evitarse la pérdida de calor externa de la extremidad, mediante la aplicación de mantas térmicas y monitorizarse de forma continua la temperatura de la extremidad, mediante sondas "thermistor" insertadas en el tejido subcutáneo y en el músculo. La mano y el pie, si no están afectados, deben protegerse con vendajes (de expulsión) Esmarch. En la extremidad proximal debe aplicarse un torniquete.

Una vez conectada la extremidad al circuito aislado, debe ajustarse la velocidad de flujo a 35-40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto y controlarse la fuga de la extremidad a la circulación sistémica, empleando una técnica con marcador radioactivo. Puede precisarse un ajuste del flujo y del torniquete para asegurar que la fuga del circuito de perfusión a la circulación sistémica es estable (el nivel de radioactividad sistémica ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%. La tasonermina se debe administrar solamente si la fuga es inferior al 10%.
Una vez que la temperatura en el tejido subcutáneo distal de la extremidad ha alcanzado > 38ºC (pero sin rebasar los 39ºC) y el pH del perfundido está entre 7,2 y 7,35, debe inyectarse la tasonermina en forma de bolo en la vía arterial del circuito. Al cabo de 30 minutos de perfusión con tasonermina sola, debe añadirse melfalán en forma de bolo en el depósito del circuito o, lentamente, en la vía arterial del circuito. La temperatura debe aumentarse a > 39ºC (pero sin rebasar los 40ºC) en dos puntos diferentes de medición en el área del tumor. La duración de la perfusión con melfalán debe ser de 60 minutos. Por consiguiente, la duración total de la perfusión debe ser de 90 minutos.
Al final de la perfusión, el perfundido debe recogerse en el depósito, mientras se añade simultáneamente líquido de lavado al circuito, que debe circular a la misma velocidad de flujo de 35 a 40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto. El lavado debe continuarse hasta que el color del perfundido sea claro.

Este tratamiento debe ser aplicado por equipos de cirujanos expertos en el tratamiento de sarcomas de las extremidades y en la técnica de perfusión intra-arterial regional, en centros especializados, con una unidad de cuidados intensivos fácilmente accesible y con nstalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La tasonermina está contraindica en casos de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Tampoco se debe utilizar este fármaco eb caso de eEnfermedad cardiovascular significativa, por ejemplo insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association Clase II, III o IV), angina de pecho grave, arritmias cardíacas, infarto de miocardio durante los tres meses anteriores al tratamiento, trombosis venosa, enfermedad arterial periférica oclusiva, embolia pulmonar reciente, dDisfunción pulmonar grave,ulcera péptica activa o historia reciente de úlcera o ascitis grave.

Igualmente, la tasonermina está contraindicada en:

  • Disfunción hematológica significativa, por ejemplo leucocitos < 2,5 x 109/l, hemoglobina < 9 g/dl, plaquetas < 60 x 109/l, diátesis hemorrágica o trastorno hemorrágico activo.
  • Disfunción renal significativa, por ejemplo síndrome nefrótico, creatinina sérica > 150 µmol/l o aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto.
  • Disfunción hepática significativa, por ejemplo > 2 x límites superiores de los niveles normales de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o fosfatasa alcalina o niveles de bilirrubina > 1,25 x límites superiores de la cifra normal.
  • Hipercalcemia > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
  • Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de sustancias vasopresoras.
    Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de anticoagulantes.
  • Tratamiento simultáneo con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas).

Por su parte, no se debe llevar a cabo una perfusión intra-arterial regional en pacientes con ascitis grave, linfoedema grave de la extremidad, en pacientes en los cuales está contraindicado el uso de vasopresores, anticoagulante o cuando está contraindicada la monitorización con marcador radioactivo o la hipertermia de las extremidades.
Finalmente no se debe utilizar la tasonermina en pacientes en los cuales se sospecha que el aporte de sangre a la extremidad distal al tumor, depende en gran manera de los vasos sanguíneos asociados al mismo.

La perfusión regional arterial debe realizarse en centros especializados por equipos quirúrgicos expertos en el tratamiento de sarcomas de las extremidades y en la técnica de perfusión, con una unidad de cuidados intensivos fácilmente accesible y con instalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica. La tasonermina no debe ser administrada sistémicamente.

La inducción de anestesia general y la consiguiente ventilación mecánica deben aplicarse según los métodos estándar. Es importante mantener un nivel constante de anestesia, con el fin de prevenir grandes fluctuaciones de la presión arterial sistémica, que pueden influir en la fuga entre la circulación sistémica y el circuito de perfusión.

Durante la perfusión intra-arterial regional, se recomienda la monitorización de la presión arterial y venosa central. Además, debe monitorizarse de forma rutinaria la presión arterial, diuresis y electrocardiograma durante las primeras 24 - 48 horas post-ILP o durante más tiempo si está indicado. Puede considerarse la implantación de un catéter Swan-Ganz para la monitorización de la presión arterial pulmonar y de la presión de enclavamiento, durante la perfusión y durante el período postoperatorio.

La profilaxis y tratamiento de la fiebre, escalofríos y otros síntomas de tipo gripal, asociados con la administración de tasonermina, pueden conseguirse con la administración antes de la perfusión de paracetamol (por vía oral o en supositorios) o un analgésico/antipirético alternativo.
Para la profilaxis del shock, los pacientes deben recibir una hidratación máxima antes, durante y después del proceso de perfusión. De este modo se aseguran unas condiciones hemodinámicas óptimas y una diuresis elevada, especialmente después de la perfusión, que permiten un rápido aclaramiento de cualquier residuo de tasonermina. Debe disponerse de líquidos de resucitación adicionales (soluciones de cristaloides y coloides) para expandir el volumen en caso de un descenso significativo de la presión arterial. Además, según lo aconseje la situación clínica, puede considerarse la administración de un vasopresor, por ejemplo dopamina, durante el procedimiento así como durante el período post-operatorio. En caso de shock grave antes de finalizar la perfusión intraarterial, deberá interrumpirse la perfusión de la extremidad y administrar el tratamiento adecuado. A fin de minimizar el riesgo de fuga del perfundido a la circulación sistémica, el flujo de perfusión no debe rebasar los 40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto. Debe medirse una fuga potencial mediante inyección de albúmina o eritrocitos marcados radioactivamente en el circuito de perfusión, con mediciones adecuadas para la monitorización continua de fuga de radioactividad a la circulación sistémica.

Puede ser necesario un ajuste del flujo de perfusión y del torniquete para asegurar que la fuga es estable (el nivel sistémico de radioactividad ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%. La perfusión debe terminarse si la fuga acumulativa a la circulación sistémica es > 10%. En estos casos, debe procederse a un lavado estándar, utilizando como mínimo 2 litros de perfusión intravenosa de dextrano 70 ó un líquido similar.
Después de la ILP, debe aplicarse siempre un procedimiento de lavado estándar, utilizando perfusión intravenosa de dextrano 70 ó un líquido similar. Después de la perfusión de la extremidad inferior, deben utilizarse de 3 a 6 litros y después de la perfusión de la extremidad superior, de 1 a 2 litros. Las perfusiones poplítea y humeral pueden no requerir más de 1 litro. El lavado debe continuarse hasta obtener un flujo de salida venoso claro (rosa, transparente).
Deben tomarse medidas para asegurar que los períodos de interrupción de aporte de oxígeno a la extremidad sean lo más breves posible (20 minutos como máximo). Cuando esté indicada una segunda perfusión, los facultativos deberán tener en cuenta el índice de fuga de la perfusión anterior.

La dosis máxima tolerada (DMT) de tasonermina en perfusión es de 4 mg, que corresponde a 10 veces la dosis máxima tolerada sistémica. Por consiguiente, son de esperar reacciones adversas graves siempre que se produzca una fuga sistémica significativa del fármaco. Se han administrado por perfusión intra-arterial regional dosis de hasta 6 mg de otros preparados de TNFa, pero se ha comprobado que esta dosis es inaceptable, por lo que respecta a la toxicidad loco-regional.

En caso de presentarse signos de toxicidad sistémica, por ejemplo, fiebre, arritmias cardíacas, shock/hipotensión, síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA), debe recurrirse a medidas de soporte generales y remitir inmediatamente al paciente a la unidad de cuidados intensivos para su monitorización. Se recomiendan expansores del plasma y vasopresores.

En caso de que se presente el síndrome de distrés respiratorio, puede requerirse soporte respiratorio artificial. Deben monitorizarse rigurosamente las funciones renal y hepática. Pueden esperarse trastornos hematológicos, especialmente leucopenia, trombocitopenia y disfunción de la coagulación.

Se han observado en pacientes aislados tratados con tasonermina, casos de síndrome compartimental caracterizados por dolor, hinchazón y síntomas neurológicos, así como deterioro muscular que afecta a la extremidad perfundida. Por lo tanto los pacientes deben ser monitorizados durante los primeros tres días después de la perfusión. En caso de que se establezca el diagnóstico clínico de síndrome compartimental debe considerarse el siguiente tratamiento:

1. Fasciotomía de todos los compartimentos musculares de la extremidad afectada,
2. Diuresis forzada y alcalinización de la orina si el deterioro muscular se presenta con niveles de mioglobina aumentados en plasma y orina.

No se dispone de información sobre el uso de la tasonermina en el embarazo en animales o humanos. La tasonermina no debe administrarse a mujeres embarazadas o a mujeres en edad fértil que no adopten medidas anticonceptivas adecuadas.
Se desconoce si la tasonermina se excreta en la leche humana. Como se desconoce el riesgo para el lactante, la lactancia materna está contraindicada durante los 7 días que siguen a la perfusión intraarterial

INTERACCIONES

La tasonermina se ha administrado simultáneamente con interferón-gamma en el tratamiento por perfusión intraarterial, pero no se ha demostrado el valor añadido de esta asociación. La adición de interferón-gamma al perfundido de tasonermina no parece estar asociada a incrementos significativos en la producción endógena de tasonermina u otras citoquinas inflamatorias, como se ha comprobado en pacientes con traumas graves. Los datos clínicos indican, sin embargo, que la incidencia global de acontecimientos adversos se incrementa en pacientes expuestos simultáneamente a tasonermina y a interferón-gamma.

Deben evitarse las asociaciones con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas), ya que la tasonermina podría aumentar la cardiotoxicidad.

Durante la perfusión intraarterial y en el período post-operatorio inmediato se aplican de forma rutinaria diversas medidas terapéuticas. Estas incluyen anestésicos estándares, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes y vasopresores. No se ha demostrado que ninguno de estos fármacos contrarreste los efectos farmacodinámicos de tasonermina. Por el momento, no se han observado interacciones significativas, pero debe procederse con precaución. No se recomienda la administración simultánea de fármacos con probabilidad de producir una hipotensión significativa.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas pueden estar relacionadas con la tasonermina con el melfalán, con el procedimiento de perfusión regional arterial y medidas asociadas o con una combinación de estos factores

Las reacciones adversas, independientemente de su gravedad, se han distribuido según frecuencias utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (< 1/100)

Reacciones adversas sistémicas:


La mayoría de los pacientes presentan fiebre, normalmente de grado leve a moderado.
Infecciones e infestaciones: Muy frecuentes: Infección; Frecuentes: Sepsis*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: Trombocitopenia, leucopenia
Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Neurotoxicidad, disminución de la consciencia, cefalea
Trastornos cardíacos: Muy frecuentes: Arritmia cardíaca; Frecuentes: Fallo de la función cardíaca
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Síndrome del distrés respiratorio del adulto
Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Náuseas, vómitos; Frecuentes: Estreñimiento, diarrea
Trastornos hepatobiliares: Muy frecuentes: Lesión hepática
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Mialgia
Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: Proteinuria; Poco frecuentes: Fallo renal agudo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: Fiebre, fatiga, escalofríos; Frecuentes: Shock, hipotensión, sudoración nocturna, reacción de hipersensibilidad*

Reacciones adversas regionales:
Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Dolor en la extremidad, lesión del nervio
Trastornos vasculares: Frecuentes: Trombosis arterial, trombosis venosa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes: Reacciones cutáneas, edema; Frecuentes: Pérdida de las uñas, necrosis cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Síndrome compartimental*, necrosis muscular
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: Infección de la herida
Frecuentes: Reacción de hipersensibilidad

Se han observado reacciones adversas graves entre las reacciones adversas enumeradas arriba:

  • Las reacciones adversas sistémicas graves descritas frecuentemente (OMS grado III y IV, todos con
    incidencia inferior al 10%) son lesión hepática, trombocitopenia, fiebre, fallo de la función cardíaca,
    leucopenia, shock, infección (incluyendo sepsis), síndrome del distrés respiratorio del adulto y arritmia
    cardíaca. Se ha descrito fallo renal agudo poco frecuentemente, con una frecuencia de 0,4%.
  • Las reacciones adversas regionales son necrosis muscular o cutánea y síndrome compartimental
    suficientemente grave para justificar una amputación.

Raramente se han observado reacciones de hipersensibilidad grave aguda en pacientes tratados con
tasonermina.

 

PRESENTACION

Beromun, viales de 1 mg. BOEHINGER INGELHEIM

 

 
 

REFERENCIAS

  • No se han encontrado publicaciones sobre este producto. Esta monografía ha sido preparada a partir de la ficha técnica del producto publicada en la EMEA
 
 
  • Malawer, Musculoskeletal Cancer Surgery. 2001. Kluwer Academic Publishers. 660 páginas
 
 
  • Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al.. Continuous leakage monitoring during hyperthermic isolated regional perfusion of the lower limb: techniques and results. Reg Cancer Treat 1992; 4: 301-304.
  • Klaase JM, Kroon BBR, Van Geel AN, Eggermont AMM, Franklin HR. Systemic leakage during isolated limb perfusion for melanoma. Br J Surg 1993; 80: 1124-1126.
  • Sprenger HJ, Markwardt J, Schlag PM. Quantitative Leckkontrolle mit Radionukliden bei der isolierten Extremitätenperfusion. Nuklearmedizin 1994; 33: 248-253.
 
  Monografía revisada 5 de Abril de 2011.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
     
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