TRIOXIDO DE ARSENICO EN VADEMECUM

TRIOXIDO DE ARSENICO As2O3
 

DESCRIPCION

El trióxido de arsénico es un derivado inorgánico de arsénico identificado en una medicina china tradicional utilizada contra la eucemia, que una vez formulado adecuadamente ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. El trióxido de arsénico se utiliza en infusión intravenosa formulado en una solución conteniendo 10 mg/10 ml.

Mecanismo de acción: aunque el mecanismo por el cual el trióxido de arsénico destruye selectivamente las células promielocíticas no es conocido por completo, se han identificado al menos cuatro mecanismos: inducción de la apoptosis, degradación de una proteína anormal que bloquea la maduración mieloide en el estadio de promielocito y inhibición de la transcripción de la misma, acción antiproliferativa a través de la interrupción del ciclo celular en las fases G1 o G2M y de la inhibición de la telomerasa y finalmente, alterando las condiciones medioambientales, inhibiendo factores de crecimiento como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

Farmacocinética: después de su administración oral en el hombre, aproximadamente el 90% de la dosis es absorbida rápidamente por el tracto digestivo. La administración en infusión intravenosa de 10 mg a lo largo de 4 horas durante varios días, ocasionó unas concentraciones plasmáticas máximas de 5.54-7.3 mmol/l (0.40 - 0.54 mg/ml) con una semi-vida de la fase a de 0.89 + 0.29 horas y una semi-vida de la fase b de 12.13 + 3.31 h . En algunos de estos sujetos, se determinaron nuevamente las concentraciones plasmáticas al cabo de 30 días de tratamiento, obteniéndose unos resultados similares que sugieren que no hay acumulación. Aunque los niveles de arsénico en las uñas y cabellos aumentaron gradualmente, se mantuvieron por debajo de los 3 mg/g que se consideran dentro de la normalidad. Además, después de la interrupción del tratamiento, estos niveles fueron disminuyendo lentamente.

El arsénico se distribuye rápidamente alcanzándose las máximas concentraciones en el hígado, bazo y riñones. En los animales de laboratorio, el arsénico atraviesa la barrera placentaria después de su administración oral o i.v. distribuyéndose en los fetos a término de la misma manera que en los animales adultos.

El arsénico trivalente es metabolizado por metilación a ácido metilarsónico que es, a su vez metilado a ácido cacodílico (dimetilarsónico). Esta metilación, que se lleva a cabo mediante metiltransferasas, tiene lugar preferentemente en el hígado, pero también en la sangre y en los riñones.

La eliminación de los compuestos arsénicos ha sido estudiado en los animales de laboratorio, pero no en el hombre. La mayor parte del arsénico es eliminado en la orina en forma metilada, siendo la eliminación fecal < 10%.

No se conocen los efectos de la disfunción renal o hepática sobre el metabolismo y eliminación del trióxido de arsénico, ni se ha estudiado su farmacocinética según el género, la edad o la raza.

Toxicidad: No se han realizado estudios de carcinogénesis con el trióxido de arsénico intravenoso. Sin embargo, se sabe que este compuesto es un carcinógeno humano.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

El trióxido de arsénico está indicado para la inducción de la remisión y para la consolidación de la misma en pacientes con leucemia promielocítica aguda que sea refractarios a la quimioterapia con retinoides y antraciclinas o hayan recaído después de la misma. También está indicado en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda caracterizada por la presencia de una translocación t(15;17) o por la expresión del gen fusionado PML/RARa..

Se desconoce la eficacia del trióxido de arsénico en otros subtipos de la leucemia mieloide aguda.

Administración intravenosa:

  • Adultos: el trióxido de arsénico (10 mg/10 ml) debe ser diluído con 100 a 250 ml de dextrosa al 5% o suero salino 0.9%. La solución resultante se debe administrar por infusión i.v. a lo largo de 1-2 horas que pueden ser aumentadas hasta 4 horas si se observan respuestas vasomotoras. No es necesario el posicionamiento de un catéter venoso central.
    • Tratamiento de inducción: se recomienda la administración de 0.15 mg/kg/día hasta la normalización de la médula ósea. No se deben sobrepasar las 60 dosis durante este período de inducción
    • Tratamiento de consolidación: este tratamiento se debe iniciar a las 3-6 semanas después del tratamiento de inducción. El fármaco se administra por infusión i.v. en dosis de 0.15 mg/kg/dia (hasta 25 dosis en un plazo de 5 semanas)

Existen datos limitados sobre el uso pediátrico del trióxido de arsénico. De los 5 casos de pacientes de edad inferior a 18 años tratados con la dosis recomendada de 0.15 mg/kg/día, tres obtuvieron una respuesta completa.

Se desconocen la eficacia y la efectividad del trióxido de arsenico en pacientes con disfunciones hepática o renal. Se recomienda precaución en los pacientes con disfunción renal debido a que la principal vía de eliminación del fármaco es la renal.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Black Box Algunos pacientes con leucemia promielocítica aguda tratados con trióxido de arsénico pueden experimentar el síndrome de diferenciación de la APL (también llamado síndrome RA-APL - ácido retinoico-leucemia promielocítica aguda - ) caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y efusiones pericardíacas o pleurales con o sin leucocitosis. Este síndrome puede ser fatal. En el caso de aparición de síntomas sospechosos que puedan sugerir este síndrome, se deben administrar grandes dosis de corticoides (dexametasona 10 mg i.v. dos veces al día) continuando este tratamiento por los menos 3 días después de que hayan desaparecido los síntomas.

Black Box El trióxido de arsénico puede ocasionar una prolongación del intervalo QT y un bloqueo atrioventricular total. La prolongación del QT puede ocasionar torsades de pointes con arritmia ventricular que puede ser fatal. El riesgo de torsades de pointes es mayor en pacientes tratados con otros fármacos que prolongan el intervalo QT, en pacientes con insuficiencia cardíaca y en presencia de condiciones que resultan en hipokaliemia o hipomagnesemia. Antes de iniciar un tratamiento, se recomienda la realización de un electrocardiograma de 12 derivaciones así como la determinación de los electrolitos séricos (potasio, calcio y magnesio) y de la creatinina. Cualquier anormalidad en alguno de estos parámetros debe ser corregida y, si el paciente está tratado con algún fármaco susceptible de prolongar el intervalo QT (p.ej. la tioridazina), este debe ser discontinuado. Si el QT fuese > 500 mseg. se tomarán medidas correctivas debiendose realizar una reevaluación elecrocardiográfica al paciente antes de iniciar un tratamiento con trióxido de arsénico. En casos de síncope o arritmia, el paciente debe ser inmediatamente hospitalizado para la determinación de los electrolitos, discontinuándose las infusiones de trióxido de arsénico hasta que el QT se encuentre por debajo de los 460 mseg. No se conocen los efectos de la infusión de As2O3 sobre el intervalo QT.

El trióxido de arsénico está contraindicado en pacientes qua hayan mostrado hipersensibilidad del arsénico

Este fármaco debe ser administrado bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con leucemia aguda.

El tratamiento con trióxido de arsénico ha sido asociado a hiperleucocitosis (> 10 x 103 mg/ml) en el 50% de los pacientes. No existe una relación entre los recuentos basales de leucocitos y la leucocitosis o el pico de leucocitos. Durante la fase de consolidación, los recuentos de leucocitos no fueron tan altas como durante la fase de inducción. No es necesaria quimioterapia para corregir esta anormalidad.

 

Clasificación de la FDA en el embarazo

El trióxido de arsénico puede producir lesiones fetales si se administra a mujeres embarazadas. Aunque sólo se han realizado estudios limitados de teratogenia, el trióxido de arsénico atraviesa la barrera placentaria, habiendose observado un aumento de las resorciones, anoftalmía y microftalmía en las ratas con dosis 10 veces mayores que las utilizadas en el hombre. También se han observado defectos del tubo neural en hamsters tratados i.v. con dosis equivalentes a las humanas. No se han realizado estudios en mujeres embarazas por lo que si debe advertir a las pacientes del riesgo potencial para el feto si se quedan embarazadas. Se ha descrito un caso de aborto en una mujer que se quedó embarazada durante el tratamiento con trióxido de arsénico. El trióxido de arsénico se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo.

El trióxido de arsénico se excreta en la leche humana por lo que la lactancia está contraindicada por las posibles reacciones adversas muy serias que puede producir al lactante.

 

 
 

INTERACCIONES

No se han llevado a cabo estudios para definir las posibles interacciones del trióxido de arsénico con otros fármacos. Las metiltransferasas responsables del metabolismo de este fármaco no pertenecen a la familia de isoenzimas del citocromo P450 por lo que no son previsibles interacciones con fármacos que son metabolizados por este sistema.

Se deben tomar precauciones si se administra el trióxido de arsénico con fármacos que prolongan el intervalo QT (antiarrítmicos, tioridazina, anestésicos locales, etc) o que ocasionan alteraciones de los electrolitos (diuréticos, amfotericina B, etc)

Algunos fármacos que se unen al arsénico como la N-acetilcisteína, el glutatión, los quelantes y los antioxidantes como la vitamina D pueden bloquear la actividad del fármaco.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas observadas en más de 950 pacientes tratados con trióxido de arsénico en diversas enfermedades hematológicas y no hematológicas se pueden clasificar como comunes (< 10% y > 1%) y poco frecuentes (< 1% y >0.1%) por sistemas u órganos:

  comunes poco frecuentes
Sangre y sistema linfático neutropenia,
trombocitopenia

neutropenia febril,
leucocitosis,
leucopenia

Alteraciones metabólicas y de la nutrición hiperglucemia,
hipokaliemia
hipermagnesemia,
hipernatremia,
cetoacidosis
Sistema nervioso central parestesias  
Sistema cardivascular   efusión pericardíaca,
taquicardia
Sistema circulatorio   vasculitis
Aparato respiratorio

Disnea,
dolor pleurítico

hipoxia,
efusión pleural,
hemorragia pulmonar alveolar
Aparato digestivo   dolor abdominal,
diarrea
Piel   eritema,
prurito
Hueso y aparato musculoesquelético artralgia,
dolor óseo
dolor de espalda,
mialgia,
dolor en las extremidades
Generales

Fatiga,
pirexia

dolor torácico,
dolor,
empeoramiento de la fatiga

Parámetros de laboratorio y clínicos

prolongación del QT,
aumento de las transaminasas

biopsia de médula ósea anormal,
aumento de la bilirrubina en sangre,
hipomagnesemia

Las reacciones adversas serias (grados 3 o 4 de acuerdo con la versión 2 de los NCI Common Toxicity Criteria) son bastante frecuentes, e incluyen el síndrome de diferenciación de la APL, hiperleucocitosis, aumento del intervalo QT, disritmias auriculares e hiperglucemia.

Se han comunicado neuropatías periféricas, normalmente de caracter leve o moderado, que se resolvieron al discontinuar el tratamiento. Estas neuropatías se caracterizan por parestesias, hipostesias, marcha anormal, hiperreflexia y síndrome miasténico. Solo en dos casos se manifestaron parestesias lo suficientemente graves como para discontinuar precozmente el tratamiento.

Aunque existe un riesgo potencial de acumulación de arsénico que pueda ocasionar cáncer de piel y de otros tipos, los estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que el riesgo de padecer cáncer por ingesta de 1 mg/kg/dia durante toda la vida, es del 0.1 al 0.2%. Esto quiere decir que después de la ingesta de 1.800 mg (para un sujeto de 70 kg que viva 70 años) el riesgo de cáncer es de 1 a 2 por cada 1.000 individuos. Las dosis medias de arsénico en los pacientes tratados con trióxido de arsénico tanto en los periodos de inducción como de consolidación y mantenimiento ascendieron en los ensayos clínicos a 686 mg (57- 2.185 mg) , es decir la mitad de la que se supone ocasiona cancer en 1 o 2 casos por 1000. Es, por lo tanto, poco probable que el tratamiento estándar con trióxido de arsénico represente un factor de riesgo significativo de cáncer, sobre todo si se tiene en cuenta los beneficios demostrados en la leucemia promielocítica.

Si aparecieran síntomas que sugiriesen una intoxicación aguda por arsénico (confusión, debilidad muscular y convulsiones), se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento con el fármaco y considerar un tratamiento con quelantes. El protocolo convencional para la intoxicación aguda de arsénico consiste en la administración intramuscular de dimercaprol en dosis de 3 mg/kg cada 4 horas hasta que haya desaparecido el peligro de muerte. Seguidamente se puede administrar penicilamina en dosis de 250 mg hasta 4 veces al día (< 1 g/día)

 

 
 

PRESENTACION

TRISENOX, ampollas de 10 mg/10 ml.


 
 

REFERENCIAS

  • Zhang W, Ohnishi K, Shigeno K, Fujisawa S, Naito K, Nakamura S, Takeshita K, Takeshita A, Ohno R. The induction of apoptosis and cell cycle arrest by arsenic trioxide in lymphoid neoplasms. Leukemia. 1998 Sep;12(9):1383-91.
  • J.Mayorca, C.Richardson-Hardin, K.A.Dicke. Arsenic Trioxide as Effective Therapy for Relapsed Acute Promyelocyic leukemia. Clin.J. Oncol. Nursing 2002, 6 (6): 341-346
  • Reiter, A, Lengfelder, E, Grimwade, D. Pathogenesis, Diagnosis and Monitoring of Residual Disease in Acute Promyeloccytoc Leukaemia. Acta Haematol. 2004; 112: 55-67

BIBLIOGRAFIA ADICIONAL

 

 
   
  Monografía revisada el 14 de Octubre de 2008.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).