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Vademecum

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TOXINA BOTULÍNICA

DESCRIPCION

El complejo de neurotoxina de Clostridium botulinum tipo A bloquea la liberación de acetilcolina a nivel de las terminaciones nerviosas colinérgicas periféricas por escindir SNAP-25, proteína necesaria para que se produzca adecuadamente la fijación y liberación de acetilcolina de las vesículas situadas en las terminaciones nerviosas. Tras la inyección, la toxina inicialmente se une rápidamente y con elevada afinidad a receptores específicos de la superficie celular. A continuación, la toxina pasa a través de la membrana plasmática mediante endocitosis mediada por receptores, liberándose en el citosol. Este último paso va unido a una inhibición progresiva de la liberación de acetilcolina. Los signos clínicos se manifiestan a los 2-3 días, con un efecto máximo a las 5-6 semanas de la inyección. Normalmente la recuperación se produce a las 12 semanas de la inyección a medida que las terminales nerviosas se ramifican y conectan nuevamente con las placas terminales.

Propiedades Farmacocinéticas: los estudios de distribución realizados en ratas muestran que tras su inyección, el complejo 125I-neurotoxina botulínica A difunde lentamente por el músculo gastrocnemio, sufre un rápido metabolismo sistémico y se excreta vía urinaria. En el músculo, la cantidad de sustancia marcada se reduce hasta aproximadamente la mitad en aproximadamente 10 horas. En el punto de inyección, la fracción radiactiva se une a grandes moléculas proteicas, mientras que en el plasma se une a moléculas pequeñas, lo que indica un rápido metabolismo sistémico del sustrato. En las 24 horas postinyección, el 60% de la sustancia marcada se excreta por orina. Probablemente, la toxina se metaboliza mediante proteasas y los componentes moleculares se reciclan a través de los circuitos metabólicos normales. Dada la naturaleza de este producto no se han llevado a cabo los habituales estudios de absorción, distribución, biotransformación y eliminación.

Características en pacientes: se cree que la distribución sistémica de las dosis terapéuticas de la toxina botulínica es muy pequeña. Estudios clínicos realizados empleando técnicas electromiográficas de fibra única muestran una actividad muscular electrofisiológica aumentada en músculos alejados del punto de inyección, sin ir ésta acompañada de ningún signo o síntoma clínico.

Estudios toxicológicos: se han realizado estudios toxicológicos de toxicidad aguda, toxicidad por inyecciones repetidas, tolerancia local, mutagenicidad, antigenicidad y de compatibilidad sanguínea humana. Estos estudios mostraron que a las dosis clínicamente relevantes no existe riesgo en humanos. La dosis máxima recomendada en humanos para una sesión de tratamiento es de 300 U (corresponde a 6 U/kg en una persona de 50 kg de peso). La DL50 por vía intramuscular en monos jóvenes es de 39 U/kg.

La administración de la toxina botulínica por vía intramuscular a ratones, ratas y conejos durante el período de organogénesis, mostró que el nivel de efecto adverso no deseado (NOAEL) era de 4, 1 y 0,125 U/kg, respectivamente. Dosis superiores se relacionaban con reducciones en el peso fetal y/o retraso en la osificación y abortos en los conejos.

INDICACIONES

La toxina botulínica está indicada en general para el tratamiento de espasmos musculares o espasticidad crónicos que no responden a otros tratamientos. En particular, blefarospasmo, espasmo hemifacial y distonías focales asociadas. Asimismo está indicado para distonía cervical rotacional idiopática (tortícolis espasmódica). También está indicada para la deformidad dinámica del pie equino producida por espasticidad focal en niños de dos o más años de edad con parálisis cerebral y en la espasticidad focal de la muñeca y de la mano secundaria a un ictus en el adulto. Otras indicaciones de la toxina botulínica son la acalasia esofágica y algunos tipos de incontinencia urinaria. No se ha demostrado la seguridad y eficacia de toxina botulínica en el tratamiento del blefarospasmo, el espasmo hemifacial y las distonías focales asociadas, o en la tortícolis espasmódica en niños (menores de 12 años).

No hay ninguna diferencia con respecto a la dosis que debe administrarse a adultos y ancianos.

La toxina botulínica solamente deberá ser administrado por médicos especialistas, con experiencia en el tratamiento y uso del equipo adecuado.

En general no se han establecido los niveles de dosis óptimos válidos ni el número de puntos de inyección por músculo. Por ello, el médico deberá establecer los regímenes de tratamiento individuales.

Los volúmenes a inyectar recomendados por punto de inyección del músculo oscilan entre 0,05-0,1 ml (blefarospasmo, espasmo hemifacial) y 0,1-0,5 ml (distonía cervical parálisis cerebral).

Ver Instrucciones de uso, manipulación y eliminación de los viales en cada una de las especialidades

Blefarospasmo/espasmo hemifacial:

Se inyecta toxina botulínica reconstituido utilizando una aguja estéril de calibre 27-30 gauge/0,40-0,30 mm. No se requiere guía electromiográfica. La dosis inicial recomendada es de 1,25-2,5 U inyectada en el orbicularis oculi medio y lateral del párpado superior y en el orbicularis oculi lateral del párpado inferior.

Si los espasmos interfieren con la visión también se pueden administrar inyecciones adicionales en la región de las cejas, en el orbicularis lateral y en la región facial superior. Evitando la inyección próxima al elevador parpebral superior se pueden reducir posibles complicaciones de ptosis. Asimismo, evitando las inyecciones en el párpado inferior medio y por tanto disminuyendo la difusión hacia el músculo oblicuo inferior, se pueden reducir posibles complicaciones de diplopía. Los gráficos que aparecen a continuación muestran los posibles puntos de inyección:

En general, el efecto inicial de las inyecciones se manifiesta durante los tres días siguientes y alcanza un máximo una o dos semanas después del tratamiento. Cada tratamiento dura aproximadamente tres meses, tras lo cual se puede repetir el procedimiento cuantas veces sea necesario. Al repetir el tratamiento, se puede aumentar la dosis hasta el doble si se considera insuficiente la respuesta al tratamiento inicial. Sin embargo, el beneficio derivado de inyectar más de 5,0 U por sitio parece ser muy pequeño. La dosis inicial no debe exceder las 25 U por ojo. Normalmente, no se obtiene beneficio adicional aplicando el tratamiento con una frecuencia inferior a tres meses.

En el tratamiento del blefarospasmo la dosis total nunca debe exceder las 100 U cada 12 semanas.

Los pacientes con espasmo hemifacial o con trastornos del VII nervio se deben tratar del mismo modo que aquellos con blefarospasmo unilateral, inyectando otros músculos faciales afectados según se requiera.

Distonía cervical:

Se inyecta toxina botulínica reconstituido utilizando una aguja del tamaño apropiado (generalmente de 25-30 gauge/0,50-0,30 mm).

El tratamiento de la distonía cervical, generalmente implica la inyección de toxina botulínica en el músculo(s) esternocleidomastoideo, elevador escapular, escaleno, esplenio capitis y/o trapecio. Para seleccionar la dosis adecuada, se debe tener en cuenta la masa muscular y el grado de hipertrofia o atrofia muscular.

En caso de existir alguna dificultad para aislar músculos individuales, las inyecciones se deben realizar con ayuda electromiográfica. En los ensayos clínicos iniciales para establecer la seguridad y eficacia del producto en el tratamiento de la distonía cervical, las dosis de toxina botulínica reconstituido inyectadas oscilaban entre 140 a 280 U. En estudios más recientes, las dosis oscilan entre 95 y 360 U (con una media aproximada de 240 U). Al igual que con cualquier tratamiento farmacológico, se debe iniciar el mismo con la dosis eficaz más baja

No se deben inyectar más de 50 U en un solo sitio. Tampoco se deben administrar más de 100 U en el músculo esternomastoideo. Para reducir al mínimo la incidencia de disfagia, no se debe inyectar el esternomastoideo bilateralmente. No se deben inyectar más de 200 U totales en la primera sesión de terapia, ajustando la dosis en las sesiones siguientes en función de la respuesta inicial. No se debe exceder una dosis total de 300 U en ninguna sesión. El número óptimo de puntos de inyección depende del tamaño del músculo.

La mejoría clínica normalmente aparece en las dos primeras semanas posteriores a la inyección. El máximo beneficio clínico generalmente se obtiene aproximadamente seis semanas después de la inyección. No se recomienda repetir el tratamiento en intervalos inferiores a 10 semanas. La duración del efecto del tratamiento, reflejado en los ensayos clínicos realizados varía considerablemente (entre 2 y 33 semanas), aunque en general persisten durante alrededor de 12 semanas.

Parálisis cerebral infantil:

Se inyecta toxina botulínica reconstituido utilizando una aguja estéril de calibre 23-26 gauge/0,60-0,45 mm. Se administra una inyección en la cabeza media y lateral del músculo gastrocnemio afectado. Para tratar la hemiplejía, la dosis total recomendada es de 4 U/kg de peso corporal en el miembro afectado. Para tratar la diplejía, la dosis total recomendada es de 6 U/kg de peso corporal dividida entre los miembros afectados. La dosis total no debe exceder 200 U.

La mejoría clínica generalmente aparece durante las dos semanas siguientes a la inyección. La repetición de dosis se debe realizar cuando disminuya el efecto clínico de la inyección anterior, pero nunca con una frecuencia inferior a tres meses. Puede ser posible adaptar el régimen de dosis para conseguir un intervalo de al menos seis meses entre las distintas sesiones.

Espasticidad focal de miembro superior secundaria a un ictus:

Se inyecta toxina botulínica reconstituido utilizando una aguja estéril de calibre 25,27 ó 30 en los músculos superficiales y una aguja más larga para la musculatura profunda. Puede ser útil localizar la musculatura afectada mediante electromiografía o técnicas de estimulación nerviosa. La inyección del producto en múltiples puntos permitirá un contacto uniforme entre toxina botulínica y las áreas musculares inervadas, lo cual es especialmente útil en los músculos de mayor tamaño.

La dosis exacta y el número de puntos de inyección se ajustarán en cada caso, según el tamaño, número y localización de los músculos afectados, de la gravedad de la espasticidad, de la presencia de debilidad muscular y de la respuesta al tratamiento previo.

En los ensayos clínicos controlados se han administrado las dosis siguientes:

Músculo

Dosis total; número de puntos de inyección

Flexor profundo de los dedos

15-50 U;1-2 puntos de inyección

Flexor superficial de los dedos

15-50 U;1-2 puntos de inyección

Flexor radial del carpo

15-60 U;1-2 puntos de inyección

Flexor cubital del carpo

10-50 U;1-2 puntos de inyección

Aductor del pulgar

20 U;1-2 puntos de inyección

Flexor largo del pulgar

20 U;1-2 puntos de inyección

En ensayos clínicos controlados y en abiertos no controlados, se administraron en cada sesión de tratamiento, dosis de entre 200 y 240 U distribuidas entre los músculos seleccionados.

En ensayos clínicos controlados se hizo un seguimiento de los pacientes durante 12 semanas tras un tratamiento único. La mejoría clínica del tono muscular se produce en las dos semanas siguientes a la administración del tratamiento, observándose el efecto máximo entre las cuatro y seis semanas. En un estudio de continuación abierto, no controlado, se inyectó nuevamente a los pacientes a intervalos de 12 a 16 semanas, cuando el efecto sobre el tono muscular había disminuido. Estos pacientes recibieron hasta cuatro inyecciones con una dosis acumulativa máxima de 960 unidades en un período de 54 semanas. A criterio del médico, se podrá repetir las dosis, cuando haya disminuido el efecto de una inyección previa, pero no se recomienda a intervalos inferiores a 12 semanas. La dosis de toxina botulínica y la distribución de los músculos a inyectar pueden cambiar en cada reinyección según el grado y patrón de la espasticidad muscular. Se deberá administrar la mínima dosis eficaz.

Aplicable a todas la indicaciones:

En caso de que el tratamiento no sea eficaz después de la primera sesión, es decir, si después de un mes tras la inyección, no se observa mejoría clínica significativa respecto a la situación inicial, se deberán tomar las siguientes medidas:

Verificar la acción de la toxina en el músculo(s) inyectado, esto puede requerir un examen electromiográfico adecuado.

Analizar las causas del fallo, por ejemplo, selección errónea del músculo a inyectar, dosis insuficiente, técnica de inyección no adecuada, aspecto de contractura fija, músculos antagonistas demasiado débiles, formación de anticuerpos frente a la toxina.

Evaluar nuevamente si en ese caso, es adecuado el tratamiento con toxina botulínica tipo A.

En ausencia de cualquier efecto indeseable como resultado de la primera sesión de tratamiento, aplicar una segunda sesión teniendo en cuenta lo siguiente: ajustar la dosis en base al análisis de falta de respuesta al tratamiento previo; utilizar guía electromiográfica; y mantener un intervalo de tres meses entre ambas sesiones de tratamiento.

En caso de que tras inyecciones repetidas no se observe eficacia del tratamiento o disminuya el efecto, se deberán utilizar métodos de tratamiento alternativos.

CONTRAINFICACIONES Y PRECAUCIONES

La toxina botulínica está contraindicada: en individuos con hipersensibilidad conocida al complejo de neurotoxina (900 kD) tipo A de Clostridium botulinum y en pacientes con miastenia gravis o síndrome de Eaton-Lambert.

Embarazo: No se dispone de datos suficientes sobre el uso de toxina botulínica tipo A en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales han demostrado que existe toxicidad (ver Datos preclínicos sobre seguridad). No se conoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, no se recomienda el uso de toxina botulínica durante el embarazo a no ser que sea totalmente necesario. Lactancia: Se desconoce si toxina botulínica se excreta por la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia.

Antes de administrar la toxina botulínica es necesario conocer la anatomía relevante y cualquier alteración de la misma debida a intervenciones quirúrgicas previas. No se deben exceder las dosificaciones y frecuencias de administración recomendadas. Aunque raramente, puede aparecer una reacción anafiláctica tras la inyección de toxina botulínica, por lo que se debe disponer de epinefrina (adrenalina) y de otras medidas anafilácticas.

En raras ocasiones, se han producido casos de muerte a veces asociada con disfagia, neumonía y/u otra debilidad significativa, tras el tratamiento con toxina botulínica tipo A. Se debe advertir a los pacientes o a sus cuidadores que busquen asistencia médica en caso de que se presenten alteraciones en la deglución, al hablar o respiratorios. Las fluctuaciones del efecto clínico durante el uso repetido de toxina botulínica (al igual que con todas las toxinas botulínicas) pueden ser debidas a los distintos procedimientos de reconstitución del vial, intervalos de inyección, músculos inyectados y ligeras variaciones en los valores de potencia debidos al método biológico empleado. Un exceso de dosis o la administración demasiado frecuente del producto, puede dar como resultado la formación de anticuerpos lo que puede conducir a la aparición de resistencia frente al tratamiento. Se debe advertir al paciente que posiblemente ha llevado una vida sedentaria durante tiempo, de que debe reanudar la actividad de manera gradual. Se deberá tener precaución al administrar toxina botulínica cuando exista inflamación en el sitio de inyección deseado o cuando exista excesiva debilidad o atrofia en el músculo diana. También se deberá tener precaución cuando se administre toxina botulínica a pacientes con esclerosis lateral amiotrófica o alteraciones que produzcan una disfunción neuromuscular periférica. toxina botulínica contiene albúmina sérica humana. Cuando se administran medicamentos preparados a partir de suero o plasma humanos, no se puede descartar completamente la posibilidad de enfermedades infecciosas causadas por la transmisión de agentes infecciosos. Para reducir el riesgo de transmisión de los mismos, se aplican controles estrictos en la selección de los donantes y donaciones tomando las precauciones adecuadas y se incluyen procedimientos de inactivación de virus en los procesos de producción.

Blefarospasmo: El parpadeo reducido debido a la inyección de toxina botulínica en el músculo orbicularis puede conducir a una lesión córneal. Se debe comprobar cuidadosamente la sensibilidad de la córnea en aquellos ojos que hayan sido operados previamente, para no inyectar en la región del párpado inferior y evitar el ectropión. Se debe también tratar adecuadamente cualquier defecto epitelial; esto puede requerir el uso de gotas protectoras, pomadas, vendajes, lentes de contacto blandas terapéuticas o cerrar el ojo mediante parches u otros medios. En los tejidos blandos del párpado se produce equimosis fácilmente; esto se puede prevenir aplicando presión en el sitio de inyección inmediatamente después de ésta.

Debido a la actividad anticolinérgica de la toxina botulínica, se deberá tener precaución cuando se traten a pacientes con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado.

Distonía cervical: Se deberá informar a los pacientes con distonía cervical de la posibilidad de que sufran disfagia que puede ser muy leve, pero podría ser severa. Como consecuencia de la disfagia, puede aparecer aspiración, disnea y en algunos casos puede ser necesaria alimentación asistida. En casos aislados se ha producido la muerte tras la disfagia seguida de neumonía por aspiración. La disfagia puede persistir durante dos o tres semanas tras la inyección, pero ha habido casos en que duró hasta cinco meses postinyección. La inyección de menos de 100 U en el músculo esternocleidomastoideo puede reducir la incidencia de aparición de disfagia. Los pacientes con menor masa muscular en el cuello, o aquellos a los que se les inyecta el músculo esternocleidomastoideo bilateralmente, han mostrado tener mayor riesgo de aparición de disfagia. La disfagia se atribuye a la difusión de la toxina hacia la musculatura esofágica.

Espasticidad focal asociada con la parálisis cerebral infantil y espasticidad focal de la muñeca y de la mano secundaria a un ictus en el adulto: toxina botulínica está indicado para el tratamiento de la espasticidad focal cuya eficacia sólo se ha estudiado en asociación con los regímenes habituales de cuidado de estos pacientes y no está indicado como sustitutivo de los mismos. No parece que toxina botulínica sea eficaz para mejorar el grado de movilidad en articulaciones afectadas por una contractura fija.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

En teoría, el efecto de la toxina botulínica se puede ver potenciado por los antibióticos aminoglucósidos o espectinomicina, o por otros fármacos que interfieran la transmisión neuromuscular, como los relajantes musculares del tipo de la tubocurarina. No se han realizado estudios específicos que permitan establecer la interacción clínica con otros fármacos. No se han descrito interacciones clínicamente significativas

REACCIONES ADVERSAS

Generales: En base a los resultados obtenidos en ensayos clínicos controlados, la frecuencia de aparición de reacciones adversas en los pacientes tratados con la toxina botulínica según las distintas indicaciones puede ser del 35% para los tratados de blefarospasmo, 28% para distonía cervical, 17% para parálisis cerebral infantil. El 16% de los pacientes que participaron en ensayos clínicos a los que se les administró toxina botulínica para el tratamiento de la espasticidad del miembro superior asociada a ictus experimentaron una reacción adversa. En general, las reacciones adversas se producen en los días siguientes a la inyección y son transitorios.

La debilidad muscular local es la acción farmacológicamente esperada de la toxina botulínica. Al igual que con la administración de cualquier inyección, puede aparecer dolor localizado, sensibilidad y/o contusión en el lugar de aplicación de la misma. Se han reportado también casos de fiebre y síndrome de gripe tras inyecciones de toxina botulínica.

En base a la experiencia clínica la frecuencia de aparición de reacciones adversas por indicación es la siguiente. La frecuencia se define de la siguiente forma: muy común (>1/10); común (>1/100, <1/10); poco común (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); muy raro (<1/10.000)

Blefarospasmo/espasmo hemifacial:

  • Muy común: ptosis. Común: keratitis superficial punctata, lagoftalmos, ojo seco, irritación, fotofobia, lagrimeo.
  • Poco común: keratitis, ectropión, diplopía, vértigo, erupción cutánea difusa/dermatitis, entropión, debilidad facial, flacidez facial, cansancio, alteración de la visión, visión borrosa. Raro: exudación de párpado. Muy raro: glaucoma de ángulo cerrado, ulceración corneal.

Distonía cervical:

  • Muy común: disfagia (ver Información adicional), debilidad local, dolor.
  • Común: vértigo, hipertonía, adormecimiento, debilidad general, somnolencia, síndrome gripal, malestar, sequedad de boca, náuseas, cefalea, rigidez, entumecimiento, rinitis, infección respiratoria del tracto superior. Poco común: disnea, diplopía, fiebre, ptosis, alteración de la voz. Parálisis cerebral infantil:
  • Muy común: infección viral, infección de oídos. Común: mialgia, debilidad muscular, incontinencia urinaria, somnolencia, andar anómalo, malestar, erupción, hormigueo.

Espasticidad focal del miembro superior asociada a ictus:

  • Común: equimosis/púrpura/hemorragia en el punto de inyección, dolor en el brazo, debilidad muscular, hipertonía, quemazón en el punto de inyección.
  • Poco común: hipoestesia, artralgia, astenia, dolor, bursitis, dermatitis, cefaleas, hipersensibilidad en el punto de inyección, malestar, hipotensión postural, prurito, exantema, incoordinación, amnesia, parestesia circumoral, depresión, insomnio, edema periférico, vértigo (alguna de las reacciones pueden estar relacionadas con la enfermedad).

Se han producido casos aislados y espontáneos de muerte, algunas veces asociada con disfagia, neumonía y/u otra debilidad significativa tras el tratamiento con toxina botulínica tipo A. Se han producido algunos casos aislados de: erupción de la piel (incluido eritema multiforme, urticaria y erupción tipo psoriasis), pruritus y reacción alérgica. Se han descrito también algunos casos aislados de alteraciones del sistema cardiovascular, tales como arritmia e infarto de miocardio, algunos con fatales consecuencias.

Algunos de los pacientes afectados, presentaban factores de riesgo tales como afección cardiovascular. Se ha descrito un caso de reacción anafiláctica tras la inyección de toxina botulínica. Se ha descrito un caso de neuropatía periférica en un hombre adulto tras administrarle cuatro series de inyecciones de toxina botulínica, un total de 1.800 U (para espasmo de cuello y espalda, y dolor severo) durante un período de tiempo de 11 semanas. Se ha descrito algún caso aislado de glaucoma de ángulo cerrado tras el uso de toxina botulínica para el tratamiento de blefarospasmo. En una mujer se desarrolló plexopatía braquial a los dos días de la administración de 120 unidades de toxina botulínica para el tratamiento de distonía cervical, recuperándose a los cinco meses.

PRESENTACION

Botox polvo para inyección. ALLERGAN

Todos los usos de la toxina botulínica

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Monografía apta para discapacitados Monografía revisada el 27 de Mayo de 2005. Equipo de Redacción de IQB
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