Vademecum

TOPIRAMATO

DESCRIPCION

El topiramato es un fármaco antiepiléptico, activo por vía oral. Químicamente, posee una estructura derivada de la D-fructosa, un monosacárido y difiere notablemente de los demás fármacos antiepilépticos. A diferencia de otros anticonvulsivantes, el topiramato, parece bloquear la propagación de las convulsiones más que aumentar el umbral convulsivo. El topiramato posee varios mecanismos de acción lo que explicaría su eficacia en pacientes con convulsiones refractarias a otros agentes. El topiramato también posee una larga duración de acción y un margen terapeútico estrecho. El topiramato está indicado en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut y en el tratamiento de epilepsia refractaria a otros tratamientos, incluyendo los espasmos infantiles asociados al síndrome de West.

Mecanismo de acción: no se conoce con exactitud el mecanismo de acción de topiramato, probablemente porque su acción implica varios mecanismos. En primer lugar, el topiramato reduce la duración de la descargas anormales y el número de potenciales de acción dentro de cada descarga. Esto se debe probablemente a su capacidad para bloquear los canales de sodio. En segundo lugar, el topiramato aumenta la actividad del neurotransmisor inhibitorio gamma-aminobutirato (GABA) en los receptoreds GABA-A aumentando la frecuencia con la que el GABA activa sus receptores. En tercer lugar, el topiramato inhibe la transmisión excitatoria antagonizando algunos tipos de receptores de glutamato. En particular, el topiramato antagoniza la capacidad del kainato para activar el receptor del aminoácido excitatorio glutamato de tipo no NMDA (en concreto en receptor al kainato/AMPA). Por el contrario, el topiramato no tiene ningún efecto aparente sobre el receptor al NMDA. Aunque el topiramato posee un débil actividad inhibidora de la anhidrasa carbónica, no parece que este efecto pueda influir sobre el efecto anticonvulsivante del producto.

Farmacocinética: Después de su administración oral, el topiramata es rápidamente absorbido produciendo unas concentracione plasmáticas máximas a los 2 horas de la adminstración. En solución, el topiramato muestra una biodisponibilidad un 20% mayor que los comprimidos o las cápsulas. El fármaco se une modestamente a las proteínas del plasma (13-17%). El topiramato no es extensamente metabolizado: aproximadamente el 70% del fármaco se recupera en la orina sin alterar. Se conocen 6 metabolitos que se forman por hidrólisis y conjugación. En los niños, el topiramato se elimina más rápidamente que en los adultos y se ha observado en animales de laboratorio qye el probenecid aumenta el aclaramiento renal , lo que sugiere que el fármaco puede experimentar una reabsorción tubular. La semi-vida de eliminación es de 21 horas y se requieren en 4 y 5 días para alcanzarse las concentraciones plasmáticas de equilibrio y entre 10 y 15 días en los sujetos con una disfunción renal moderada o severa.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la epilepsia y de convulsiones tónico-clónicas:

  • Adultos: las dosis iniciales recomendadas son de 50 mg/día, que pueden aumentarse mediante incrementos de 50 mg a la semana en dos dosis. Las dosis finales más utilizadas son las de 400 mg/día repartidos en dos dosis
  • Adolescentes y niños entre 2 y 16 años: el tratamiento se debe iniciar con dosis de 1 a 3 mg/kg/día, aumentándose semanalmente mediante incrementos de 1 a 3 mg/kg/día a intervalos de 3 días. Las dosis finales recomendadas son de 5 a 9 mg/kg/día repartidos en 2 administraciones
  • Niños entre 9 meses y 2 años: el topiramato se ha administrado sólo en dos ocasiones a niños pequeños para el tratamiento de convulsiones refractarias a otros tratamientos. Los autores consiguieron controlar las convulsiones con dosis máximas de 7.7 mg/kg/día distribuídos en dos dosis.[1]

Tratamiento adyuvante en el síndrome de Lennox-Gastaud y otros síndromes epilépticos refractarios:

Adultos y adolescentes: La experiencia existente con el topiramato en pacientes con el síndrome de Lennox-Gastaud es limitada. Se sugiere iniciar el tratamiento con dosis de 50 mg una vez al día, aumentanto la dosis en incrementos de 50 mg por semana hasta llegar a dosis de 100 a 300 mg tres veces al día. En los estudios publicados se consiguieron reducciones de las convulsiones de hasta un 50% con dosis que oscilaron entre 25 y 1000 mg/día.

Niños de > 2 años: iniciar el tratamiento con dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día, aumentando progresivamente las dosis en 0.5 a 1 mg/kg por semana hasta un máximo de 24 mg/kg/día repartidos en tres administraciones

Tratamiento de espasmos infantiles asociados al síndrome de West:

En un estudio piloto se utilizó una dosis de 25 mg una vez al día añadida al tratamiento antiepiléptico convencional. Las dosis se aumentaron cada 2 ó 3 días en incrementos de 25 hasta que se controlaron los espasmos o hasta llegar a los 24 mg/kg/día en dosis divididas. Este tratamiento redujo la frecuencia de los espasmos a la mitad en el 80% de los niños tratados. En el 45% de los mismos, los espasmos desaparecieron [2]

Pacientes con insuficiencia renal:

Aclaramiento de creatinina CrCl < 70 ml/min/1.73 m2: reducir las dosis de topiramato en un 50% con respecto a la dosis normal. Los niveles plasmáticos de topiramato de equilibrio se obtienen en un plazo mayor que en los pacientes normales después de cada reajuste de la dosis

Hemodiálisis intermitente: Durante la sesión de hemodiálisis, los pacientes eliminan el topiramato 4 a 6 veces más rápidamenre que los sujetos con la función renal normal. Por lo tanto, los pacientes hemodializados requeiren una dosis de topiramato que los sujetos normales, durante y después de la diálisis.

CONTRAINDICACIONES

No debe llevarse a cabo una abrupta discontinuación del tratamiento con topiramato, ya que podría producirse un efecto rebote con un aumento de la frecuencia de las crisis.

El topiramato se debe utilizar con precaución en los pacientes con nefrolitiasis. Durante los estudios clínicos, el 1.5% de los pacientes tratados con poriramato desarrollaron cálculos renales. Esta incidencia es de 2 a 4 veces mayor que la que es de esperar en una población nornal y. además fué superior en los hombres. Los pacientes tratados con topiramato, especialmente aquellos con historia de cálculos renales deben ser instruídos para que ingieran suficientes líquidos para evitar la formación de cálculos. Además el topiramato se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal dado que el fármaco y sus metabolitos se eliminan fundamentalmente a través de la orina. Pueden ser necesarios reajustes de las dosis en estos pacientes. Dado que la eliminación del topiramato es afectada ranto por la filtración glomerular como por la reabsorción tubular, no es suficiente el dato del aclaramiento de creatinina para establecer el reajuste de la dosis. Los pacientes bajo heodiálisis intermitente pueden requerir reajustes en la dosis durante y después del tratamiento

El topiramato se debe usar con precaución en los pacientes con enfermedades hepáticas debido a que su eliminación está reducida en estos pacientes.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazao El topiramato está clasificado dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales han mostrado una cierta toxicidad materna y fetal tanto en ratas como en conejos. Como es el caso de otras medicaciones antiepiléptivcas, se han observado malformaciones craneales y de los miembros cuando el fármaco fué administrado durante el período de organogénesis. Además, se observó una disminución en la ganancia de peso en las hembras preñadas. Aunque la acetazolamida, que es estructuralmente similar al topiramato no ha sido asociada a un riesgo fetal, no existen estudios controlados con el topiramato en el ser humano por lo que el fármaco sólo se debe administrar durante el embarazo si los beneficios superan con mucho el posible riesgo para el feto. Se desconoce si el topiramato se excreta en la leche materna, por lo que las mujeres tratadas con el fármaco deberán evitar alimentar a sus hijos.
 

El topiramato produce usualmente somnolencia, fatiga, y dificultad para concentrarse, especialmente durante el primer mes de tratamiento. Los pacentes deben ser advertidos de este efecto, en particular si conducen o trabajan con maquinaria que requiere mantenerse mentalmente alerta.

Aunque el topiramato ha sido empleado en niños ocasionalmente, no se conoce con toda certeza su seguridad y eficacia en esta población.).

 

INTERACCIONES

Se conocen interacciones farmacocinéticas entre el topiramato y otros fármacos antiepilépticos. En algunos pacientes tratados simultáneamente con fenitoína se observó un aumento del 25% en las concentraciones plasmáticas de la fenitoína mientras que las concentraciones del topiramato se reducían en un 48%. Sin embargo, en otros pacientes la reducción de las concentraciones de fenitoína fueron < al 10%. En los pacientes tratados con carbamazepina y topiramato se observó igualmente una disminución del 40% de las concentraciones del topira,ato mientras que la carbamazepina sólo se modificaba ligeramente.

Cuando se emplearon el ácido valproico y el topiramato simultáneamente, se observó una reducción del 11% en las concentraciones del primero y una reducción del 14% de las concentraciones del segundo. En los sujetos tratados con fenobarbital o primidona concomitantemente con topiramato, se observaron pequeños cambios (<10%) en las concentraciones de los dos primeros antiepilépticos.

La AUC de la digoxina sérica fué reducida en un 12% por el topiramato. Aunque se desconoce la significancia clínica de esta reducción, los clínicos deberán ser advertidos de que el topiramato puede reducir las concentraciones de digoxina cuando ambos fármacos se administran concomitantemente.

El topiramato posee un potencial depresor sobre el sistema nervioso central así como otros efectos sobre la cognición y neurosiquiátricos que pueden potenciar los efectos de otros fármacos como las benzodiazepinas, los barbitúricos, los opiáceos, los relajantes musculares, los antidepresivos tricíclicos y algunas antihistaminas H1.

El topiramato puede aumentar el aclaramiento del etinil estradiol y comprometer la eficacia de los anticonceptivos orales o de la terapia hormonal sustitutoria. Se ha comprobado una reducción de las concentraciones de estrógenos del 18 al 47% en pacientes tratadas con 200 a 800 mg de topiramato por día. Las pacientes que se encuentran bajo tratamiento con anticonceptivos orales y topiramato deberán comprobar los efectos del fármaco sobre la menstruación y comunicar cualquier reducción en las hemorragias. Pueden ser necesarios reajustes en las dosis del de etinil estradiol o la adopción de otras medidas anticonceptivas

El uso concomitante del topiramato con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, metazolamida, o diclorfenamida) puede incrementar el riesgo de la formación de cálculos renales. El uso del topiramato con estos agentes debe ser evitado.

El probenecid puede bloquear la reabsorción tubular del topiramato, incrementando de esta forma el aclaramiento del fármaco y reduciendo, por tanto su eficacia clínica. Aunque los efectos del probenecid conjuntamente con el topiramato sobre las concentraciones séricas de este último no han sido evaluadas, es de esperar que el probenecid reduzca las concentraciones plasmáticas del fármaco.

 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes que se desarrollan con las dosis de 200 a 400 mg/día de topiramaro son somnolencia, ataxia, mareos, fatiga, alteraciones psicomotoras, nistagmus y parestesias. Con dosis mayores (hasta 1000 mg) se observa fatiga, depresión, anorexia, confusión, labilidad emocional, pérdida de peso y temblores. Aproximadamente el 11% de los pacientes suspendieron el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos, originados en muchos casos por ajuste demasiado rápido de la dosis.

De los 1,715 pacientes epilépticos adultos tratados con topiramato en dosis de 200—1600 mg/día, el 28% discontinuó el tratamiento por reacciones adversas que fueron alteraciones psicomotoras (4.1%), dificultades con la memoria (3.3%), fatiga (3.3%), confusión (3.2%), mareos (3.2%), alteraciones de la cognición (2.9%), anorexia (2.9%), depresión (2.6%), vértigo (2.6%), pérdida de peso (2.5%), nerviosismo (2.2%), ataxia (2.2%), parestesia (2 %), y problemas con el lenguaje (2%).

Otras reacciones adversas han sido:

  • Cardiovasculares: se han comunicado casos de tromboembolismo venoso, sin establecerse relación causal con el tratamiento.
  • Digestivas: anorexia, náuseas, alteraciones del gusto.
  • Metabólicas: pérdida de peso hasta en el 90%, debido al posible efecto diurético.
  • Genitourinarias: cálculos renales o nefrolitiasis (2%), relacionado con la inhibición de la anhidrasa carbónica.
  • Oculares: diplopia, nistagmo, dolor ocular
  • Otros: dismenorrea, alteraciones de la menstruación, xerostomia, pérdida de oído, faringitis, sinusitis, disnea, diaforesis, hematuria y leucopenia
 

PRESENTACIONES

Topamax comprimidos de 25, 50, 100 Y 200 mg. JANSSEN-CILAG

 

REFERENCIAS

  • Jette NJ, Marson AG, Kadir ZA, Hutton JL. Topiramate for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2000 :2 CD001417
  • Shank RP, Gardocki JF, Streeter AJ, Maryanoff BE . An overview of the preclinical aspects of topiramate: pharmacology, pharmacokinetics, and mechanism of action. Epilepsia 2000 41 Suppl 1: S3-9
  • Glauser TA . Topiramate. Epilepsia 1999 40 Suppl 5: S71-80
  • Bruni J . Efficacy of topiramate. Can J Neurol Sci 1998 Aug 25:3 S6-7
  • Glauser TA. Topiramate use in pediatric patients. Can J Neurol Sci 1998 Aug 25:3 S8-12
  • Schneiderman JH. Topiramate: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Can J Neurol Sci 1998 Aug 25:3 S3-5
  • Sander JW. Using topiramate in patients with epilepsy: practical aspects. Can J Neurol Sci 1998 Aug 25:3 S16-8
  • Sachdeo RC. Topiramate. Clinical profile in epilepsy. Clin Pharmacokinet 1998 May 34:5 335-46
  • Markind JE. Topiramate: a new antiepileptic drug. Am J Health Syst Pharm 1998 Mar 15 55:6 554-62
  • Curry WJ, Kulling DL. Newer antiepileptic drugs: gabapentin, lamotrigine, felbamate, topiramate and fosphenytoin. Am Fam Physician 1998 Feb 1 57:3 513-20
  • Rosenfeld WE. Topiramate: a review of preclinical, pharmacokinetic, and clinical data. Clin Ther 1997 Nov-Dec 19:6 1294-308;
  Monografía revisada el 30 de Mayo de 2009. Equipo de Redacción de IQB