Vademecum


TOLTERODINA

 

DESCRIPCION

La tolterodina es una fármaco muscarínico anticolinérgico que se administra por vía oral en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La tolterodina reduce la urgencia y la frecuencia urinaria, y ayuda a reducir la incontinencia urinaria por urgencia

Mecanismo de acción: la tolterodina y su metabolito activo la 5-hidroximetiltoleterodina, son antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos. Los estudios de ligando con subtipos de receptor muscarínico humano, indican que no muestran selectividad por ningún subtipo de receptor muscarínico en particular.

Los datos preclínicos in vitro muestran que la tolterodina es tan potente como la oxibutinina como inhibidor de las contracciones del músculo detrusor de la cobaya. Sin embargo, la tolterodina tiene una afinidad 8 veces menor que el oxibutinina por los receptores muscarínicos en las glándulas parótidas de estos animales, que contienen una población homogénea de receptores M3.

En vejiga humana in vitro, la tolterodina bloquea completamente las contracciones inducidas eléctricamente, tanto de vejiga estable como hiperactiva y es tan potente como la Oxibutinina. Sus efectos clínicos incluyen la inhibición de la contracción de la vejiga, una disminución de la presión del músculo detrusor y un vaciado incompleto de la vejiga. Por el contrario, los efectos antimuscarínicos de la tolterodina sobre las glándulas salivares son mucho menos pronunciados, por lo que son de esperar menor sequedad de boca como efecto secundario. Además, el tolterodina y su metabolito activo son mucho menos lipófilos que la oxibutinina por lo que es menor su entrada en el sistema nervioso central, no habiendo producido cambios en el electrocardiograma de voluntarios sanos y de pacientes. En particular, a diferencia de lo que ocurre con otros anticolinérgicos, no induce prolongación del segmento QT

Farmacocinética: la tolterodina se administra por vía oral, absorbiéndose rapidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanza 1-2 horas después de la administración del fármaco en su formulación normal y entre las 2 y 6 horas despues de la administración de la formulación de liberación sostenida. Se absorbe aproximadamente el 77% de la dosis administrada. La farmacocinética de la tolterodina es lineal dentro del rango de dosis 1 a 4 mg de la formulación normal, y la biodisponibilidad de una dosis de 4 mg de tolterodina retardada una vez al día es igual a la de 2 dosis de 2 mg de la formulación normal. La administración de la formulación normal con las comidas aumenta su biodisponibilidad en un 53% pero este aumento no muestra efectos clínicos. Por su parte la formulación de liberación sostenida no es afectada por los alimentos

Una vez dentro de la circulación sistémica, la tolterodina es extensamente metabolizada en el hígado a 5-hidrometiltolteridina que tiene las mismas propiedades farmacológicas que el fármaco nativo. La tolterodina se une extensamente a las proteínas del plasma, sobre todo la glicoproteína ácida a1 no ocurriendo lo mismo con el metabolito hidroxilado que se encuentra esencialmente libre. Ninguna de las dos sustancias penetra en los eritrocitos. En los animales de experimentación la tolterodina se distribuye preferentemente en los órganos de eliminación tales de la vejiga urinaria, los riñones, la vesícula biliar y el hígado, mientras que las concentraciones más pequeñas se localizan en el sistema nervioso central y en los músculos esqueléticos.

La tolterodina es metabolizada preferentemente por la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Es interesante destacar que el 7% las personas de raza caucásica carecen de esta enzima y, por lo tanto el metabolismo de la tolterodina es desviado hacia la isoenzima CYP3A4. En estos sujetos, llamados metabolizadores lentos, la tolterodina es eliminada más lentamente que los sujetos normales, por lo que existen menos niveles en sangre del hidroximetabolito. Sin embargo, como la tolterodina se une mas extensamente a las proteínas del plasma que su metabolito, el resultado final es que la suma de las concentraciones de tolterodina + hidroxitolteridina libres son parecidas tanto en los sujetos normales como en los metabolizadores lentos y el efecto antimuscarínico es similar

El metabolito hidroxilado es posteriormente metabolizado a componentes inactivos. Aproximadamente el 77% de la dosis administrada se excreta en la orina y el 17% en las heces. La semi-vida de eliminación de la formulación de tolterodina normal es de 2-4 horas en los pacientes normales y de 9.6 horas en metabolizadores lentos. La semi-vida de eliminación de la formulación de liberación sostenida es de 6.9 horas en los sujetos normales y de 18 horas en los metabolizadores lentos

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la vejiga hiperactiva asociada a incontinencia urinaria:

Administración oral (formulación normal)

  • Adultos (incluídos ancianos): las dosis usuales son de 2 mg dos veces al día. En función de la tolerancia y de la respuesta del paciente esta dosis se puede reducir a 1 mg dos veces al día
  • Niños: la eficacia y seguridad de la tolterodina no ha sido evaluada en esta población.

Administración oral (formulación de liberación sostenida)

  • Adultos (incluídos ancianos): una dosis de 4 mg una vez al día, pudiendo ser rebajada a una dosis en día alternos en función de la respuesta del paciente.
  • Niños: la eficacia y seguridad de la tolterodina no ha sido evaluada en esta población.

En el caso de presencia de insuficiencia hepática o si se administran concomitantemente fármacos que inhiban las isoenzimas CYP3A4 del citocromo P450, las dosis usuales se deben reducir a la mitad. En la insuficiencia renal, si el aclaramiento de creatinina CrCl > 30 min/min administrar las dosis normales; Si el CrCl < 30 ml/min reducir las dosis normales en un 50%.

En el caso de los metabolizadores lentos, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis más bajas

CONTRAINDICACIONES

La tolterodina está contraindicada en pacientes que han demostrado hipersensibilidad del fármaco o a alguno de los componentes de su formulación. Debido a sus efectos anticolinérgicos, la tolterodina está contraindicada en pacientes con retención urinaria. Además, los anticolinérgicos pueden precipitar una retención urinaria en los pacientes con hipertrofia de próstata o con una obstrucción urinaria preexistente.

Las dosis de tolterodina deben ser ajustadas en caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) debiendo ser utilizada con precaución en pacientes con enfermedades renales.

La tolterodina puede aumentar la presión intraocular en los pacientes con glaucoma de ángulo cerrado y debe ser utilizada con mucha precaución, no debiendo ser administrada a pacientes no controlados. Por el contrario no está contraindicada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto. La tolterodina puede secar los ojos y provocar irritación de los mismos en los portadores de lentillas.

Los efectos anticolinérgicos de la tolterodina puede ser aditivos con los de otras medicaciones anticolinérgicas. Por otra parte sus efectos antiespasmódicos sobre los músculos lisos pueden retrasar el vaciado gástrico por lo que no debe ser usada en pacientes con obstrucción del tracto intestinal, estenosis pilórica o íleo paralítico. Tampoco es recomendable su administración en casos de megacolon tóxico o de colitis ulcerosa grave.

En general, los fármacos anticolinérgicos suelen agravar el reflujo gastroesofágico.

Las enfermedades hepáticas, como por ejemplo la cirrosis, pueden alterar significativamente la biodisponibilidad de la tolterodina y, por lo tanto, se deberán reducir las dosis en estos pacientes. También se deben reducir las dosis de tolterodina en el caso de administrar concomitantemente fármacos que reducen el metabolismo hepático


Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La tolterodina se clasifica dentro del grupo C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios clínicos controlados durante el embarazo, por lo que sólo se administrará este fármaco si los beneficios para la madre son muy superiores a los posibles riesgos sobre el feto. La tolterodina se excreta en la leche de los animales si bien no se sabe si lo hace igualmente en la leche humana. Se recomienda suspender la lactancia durante un tratamiento con tolterodina o, si se prefiere, discontinuar la medicación

 

Los pacientes tratados con anticolinérgicos deben ser advertidos de que ocasionalmente estos fármacos pueden producir visión borrosa, mareos y somnolencia, en particular si deben conducir o manejar maquinaria. En el caso de la tolterodina, las pruebas encefalograficas no han mostrado de que el fármaco produzca signos psiquiátricos diferentes de los del placebo, por lo que no son de esperar efectos que afecten el conducir o manejar maquinaria.

No son necesarias precauciones especiales cuando se administra la tolterodina a ancianos, aunque los anticolinérgicos suelen exacerbar los síntomas de la miastenia grave o de las neuropatías autonómicas

No se han establecido la eficacia y la segurida de la tolterodina en los niños.

 

INTERACCIONES

Los estudios in vitro muestran que la tolterodina es un inhibidor competitivo de la isoenzima CYP2D6 a elevadas concentraciones, no mostrando efectos inhibitorios significativos sobre otras isoenzimas del citocromo P450. Sin embargo, esta inhibición competitiva no ocasiona ninguna interacción clínicamente significativa con otros fármacos.

Dependiendo de cada fármaco anticolinérgico específico, la tolterodina puede mostrar un efecto aditivo. Debe tenerse en cuenta que estos efectos antimuscarínicos pueden observarse no solo sobre el tracto digestivo, sino también sobre la función de la vejiga urinaria, el sistema nervioso central, los ojos o la regulación de la temperatura

El alcohol y las bebidas con cafeína pueden agravar los síntomas de la vejiga hiperactiva y contrarrestar los efectos de la tolterodina. Se recomienda abstenerse de estas bebidas durante el tratamiento con este fármaco. Los diuréticos aumentan la frecuencia urinaria y pueden agravar los síntomas de la vejiga hiperactiva, mientras que por su parte, la tolterodina no interfiere con los efectos de los diuréticos. No se han observado efectos electrocardiográficos cuando la tolterodina se administró concomitantemente con diuréticos.

La tolterodina en dosis de 2 mg al día no afecta la farmacocinética de los anticonceptivos orales, ni tampoco afecta los efectos anticoagulantes de la warfarina aunque en casos muy aislados algunos pacientes han experimentado un aumento del INR a los 10-14 días del iniciado el tratamiento con tolterodina. La tolterodina es metabolizada en primer lugar por la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 y, alternativamente, por la CYP3A4 en los pacientes metabolizadores lentos. Aunque ni la tolterodina ni la warfarina son inductores o inhibidores de las enzimas hepáticas puede darse un metabolismo competitivo que explique estos efectos. Se recomienda una estrecha vigilancia del INR si se administra tolterodina a pacientes anticoagulados.

Es posible una interacción significativa de los alimentos con la tolterodina. Por ejemplo, el pomelo y el zumo de pomelo inhiben los efectos de la CYP3A4 en los enterocitos intestinales, y en aquellos metabolizadores lentos que utilizan esta enzima, esta interacción puede alcanzar unos niveles significativos. Igualmente, en estos pacientes, los inhibidores de la CYP3A4 como los antifúngicos imidazólicos, los inhibidores de la proteasa antiretrovírica, los antibióticos macrólidos y otros muchos fármacos pueden interferir con el metabolismo de la tolterodina. Como regla general para los metabolizadores lentos de la tolterodina, se recomienda no administrar más de 2 mg al día

Aunque en el caso de la fluoxetina (un potente inhibidor de la CYP2D6) se produce una importante interacción farmacocinética, no se han observado efectos clínicos significativos

 

REACCIONES ADVERSAS

No se han observado diferencias en lo que a reacciones adversas se refiere entre sexos, razas, edades o metabolismo. Las más frecuentes, relacionadas con su efecto farmacológico, son xerostomía (39.5% en la tolterodina frente al 15.9% del placebo), dispepsia (5.9% vs 1.7%), cefaleas (11% vs 7.4%) constipación (6.5% vs 4.5%) y xeroftalmia (3.8% vs 1.7%)

En el caso de la tolterodina de liberación sostenida, las reacciones adversas más frecuentes son la sequedad de boca (23% frente al 7% para el placebo), las cefaleas (6% vs 4%), la constipación (6% vs 4%) y el dolor abdominal (4% vs 2%). La xerostomía se observa con mayor frecuencia en los sujetos tratados con 4 mg/día, aunque sólo el 0.8% de los pacientes discontinuan el tratamiento por esta razón.

Las reacciones adversas que obligan a discontinuar el tratamiento son los mareos y las cefaleas. En el caso de los mareos, estos ocasionan con mayor frecuencia que el placebo la discontinuación del tratamiento en el caso de la tolterodina de liberación sostenida, siendo similar en el caso de la formulación estándar.

La retención urinaria u otros problemas sobre la micción, derivados de sus efectos farmacológicos se presentan en el 1.7% de los casos, siendo menos frecuentes que los observados con placebo (2%).

Otras reacciones adversas, observadas en más del 1% de los pacientes con mayor frecuencia que el placebo son el dolor abdominal, bronquitis, dolor torácico, caídas, fatiga, flatulencia, infecciones, somnolencia o sedación, hipertensión, náuseas o vómitos, ansiedad, sinusitis, y xerosis

Finalmente, otras reacciones adversas asociadas al uso de la tolterodina en la práctica clínica son reacciones anafilácticas, taquicardia sinusal y edema periférico

 

PRESENTACION

  • Detrol, caps de 2 y 4 mg UPJOHN
  • Detrusitol, caps. de 2 y 4 mg PHARMACIA
 

REFERENCIAS

  • Colucci VJ, Rivey MP. Tolterodine-warfarin drug interaction. Ann Pharmacother 1999;33:1173—6.
  • Ruscin JM, Morgenstern NE. Tolterodine use for symptoms of overactive bladder.Ann Pharmacother. 1999 Oct;33(10):1073-82. Review.
  • Clemett D, Jarvis B. Tolterodine: a review of its use in the treatment of overactive bladder. Drugs Aging. 2001;18(4):277-304. Review.
  • Nilvebrant L. Clinical experiences with tolterodine. Life Sci. 2001 Apr 27;68(22-23):2549-56. Review.
  • Wefer J, Truss MC, Jonas U. Tolterodine: an overview. World J Urol. 2001 Nov;19(5):312-8. Review.
  • Rovner ES, Wein AJ. Once-daily, extended-release formulations of antimuscarinic agents in the treatment of overactive bladder: a review Eur Urol. 2002 Jan;41(1):6-14. Review.