Vademecum

	TICLOPIDINA
	DESCRIPCION La ticlopidina es un antiagregante plaquetario químicamente emparentado con el clopidogrel. La ticlopidina puede ser más eficaz que la aspirina, aunque algunos raros casos de toxicidad sobre la médula ósea hacen que su uso se limite a aquellos pacientes que sean intolerantes o que no respondan a la aspirina. La ticlopidina está indicada como alternativa de la aspirina en la prevención del ictus tromboembólico inicial o recurrente. También se puede utilizar en la prevenión del infarto de miocardio. Mecanismo de acción: la ticlopidina interfiere con la unión del fibrinógeno inducida por el ADP a la membrana de la plaqueta en determinados lugares receptores. Como consecuencia, se inhiben la adhesión y la agregación plaquetaria. La ticlopidina también actúa sobre la viscosidad de la sangre y reduce las concentraciones de fibrinógeno, dos efectos que son beneficiosos en pacientes con enfermedades vasculares. Los efectos inhibidores sobre la agregación plaquetaria son irreversibles y persisten durante al menos 3 días después de discontinuar el tratamiento. Los efectos se comienzan a observar a las 24-48 horas y alcanzan un máximo a los 5-6 días. La función plaquetaria después de la discontinuación del tratamiento con ticlopidina no retorna a la normalidad hasta que todas las plaquetas afectadas son sustituídas por plaquetas nuevas. Farmacocinética: la ticlopidina se administra por vía oral y se absorbe en más de un 80%. La biodisponibioidad mejora en un 20% cuando el fármaco se administra con la comida. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 2 horas, pero los efectos sobre las plaquetas solo son significativos después de unos 4 días de tratamiento. Las concentraciones de equilibrio se alcanzan a cabo de 14 a 21 días. La unión de la ticlopidina a las proteínas del plasma es muy extensa (98%), sobre todo a la albúmina y a las lipoproteínas. La ticlopidina se metaboliza en su mayor parte, habiéndose identificado 13 metabolitos en la rata y 4 en el hombre. El metabolito 2-ceto es 5 a 10 veces más potente que la ticlopidina como antiagregante. Las concentraciones plasmáticas aumentan ligeramente en los pacientes con insuficiencia hepática y sustancialmente en los que padecen insuficiencia renal. La excreción renal de los metabolitos supone un 60% de la dosis, mientras que el 23% se elimina por las heces. El aclaramiento renal también se reduce con la edad. La semivida de eliminación después de una dosis única es de 7.9 horas en los sujetos jóvenes y de 12.7 horas en los ancianos. Después de dosis repetidas, se observan semividas de eliminación de 28 horas en los jóvenes y de 91 horas en los ancianos. INDICACIONES Y POSOLOGIA Prevención de tromboembolismos arteriales (por ejemplo, prevención del ictus) y específicamente, para la prevención del ictus en pacientes que han presentado un episodio isquémico transitorio o para reducir el riesgo de trombosis recurrentes: Administración oral Adultos: 250 mg por vía oral dos veces al día Adolescentes y niños: se desconoce la seguridad y la eficacia de la ticlopidina Tratamiento del infarto agudo del miocardio y tratamiento post-infarto: Administración oral Adultos: la ticlopidina en dosis de 250 mg dos veces al día comenzando dentro de las 12 horas después de la presentación de los síntomas redujo significativamente el tamaño del infarto en comparación con el placebo. Como alternativa a la aspirina en el tratamiento de la angina inestable, se han recomendado las dosis de 250 mg dos veces al día. Claudicación intermitente: Administración oral Adultos; las dosis de ticlopidina de 250 mg dos veces al día han mostrado reducir la incidencia de infartos de miocardio, ictus y ataques isquémicos transitorios en pacientes con claudicación intermitente. De la misma manera, la dosis de 250 mg dos veces al día de ticlopidina ha demostrado ser beneficiosa en el tratamiento de la claudicación intermitente asociada a la enfermedad arterial periférica. Como alternativa de la aspirina para prevenir oclusiones en el bypass coronario: Administración oral Adultos: varios estudios demuestran la capacidad de la ticlopidina en compartación con el placebo para prevenir oclusiones en los bypass coronarios en dosis de 250 mg dos veces al día. Para reducir la progresión de la retinopatía diabética no proliferativa: Administración oral Adultos: En un estudio, la ticlopidina en dosis de 250 mg dos veces al día redujo significativamente el número de microaneurismas en comparación con placebo. No existen pautas definidas sobre las dosis de ticlopidina en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no parece necesaria una reducción de la dosis. CONTRAINDICACIONES La ticlopidina inhibe la agregación plaquetaria de forma irreversible, de manera que esta revierte a la normalidad tan sólo dos semanas después de interrumpir el tratamiento. Si se continua utilizando, una intervención quirúrgica puede ocasionar hemorragias incontroladas. Se recomienda, por tanto, disconntinuar el tratamiento con ticlopidina 10 a 14 días antes de una cirugía. Cualquier condición que pueda ocasionar una hemorragia incontrolable también es una contraindicación al uso de la ticlopidina (por ejemplo, hemorragias gastrointestinales, sangrado de la retina, coagulopatías, etc.). La ticlopidina se debe usar con precaución en pacientes con riesgo de sangrado por trauma, úlcera péptica o cualquier otra condición patológica, Además, otros fármacos que pueden causar hemorragias (por ejemplo la aspirina y los fármacos antiinflamatorios no esteroídicos) se deben usar con precaución en los pacientes tratados con ticlopidina. La ticlopidina se debe usar con precaución en pacientes hepáticos que puedan experimentar diátesis hemorrágicas. La ticlopidina está contraindicada en pacientes con historia de desórdenes de la hematopoyesis, incluyendo agranulocitosis o anemia aplásica, supresión de la médula ósea, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia o púrpura trombótica trombocitopénica. Todos los pacientes tratados con ticlopidina deben ser sometidos a análisis completos de sangre con regularidad durante el tratamiento. Durante los primeros 3 meses de tratamiento, estos análisis se deberán realizar cada dos semanas. Si se observaran síntomas de púrpura trombótica trombocitopénica o si el recuento de neutrófilos fuera inferior a 1200/mm3, la ticlopidina se deberá discontinuar inmediatamente. Debido a los efectos prolongados de la ticlopidina, será necesario repetir los análisis de sangre dos semanas después de la interrupción del tratamiento. Después de los tres meses de tratamiento, sólo son necesarios análisis frecuentes en aquellos sujetos que muestren signos o síntomas de algún trastorno hematológico como sangrado anormalmente frecuente, infección en presencia de una número reducido de leucocitos o plaquetas, fiebre, petequias o púrpura, ictericia o cambios neurológicos que puedan indicar una reacción hematológica. La reducción simultánea del número de plaquetas y leucocitos requerirá la investigación de una posible anemia aplásica. La administración de ticlopidina aumenta los niveles de colesterol en un 8-10% y este aumento se mantiene durante todo el tratamiento. Por este motivo, los pacientes con hipercolesterolemia previa se deberán tratar con precaución. La ticlopidina se debe usar con precaución en los pacientes ancianos debido a un aumento potencial de la toxicidad sin el correspondiente aumento en la eficacia. Sin embargo, la ticlopidina será utilizada en los sujetos de edad avanzada que sean intolerantes o alérgicos a la aspirina. Aunque los datos sobre el uso de la ticlopidina en los pacientes con insuficiencia renal son escasos, no parece que su administración ocasione efectos secundarios inesperados. Sin embargo, puede ser necesario un reajuste de las dosis o la interrupción del tratamiento si se detectan problemas hemorrágicos o hematopoyéticos. INTERACCIONES La biodisponibilidad de la ticlopidina aumenta en un 20% cuando el fármaco se administra con alimentos, por lo que se recomienda que se ingiera con las comidas. Los antiácidos a base de sales de aluminio o magnesio reducen las concentraciones máximas de ticlopidina y las áreas bajo la curva. Estos efectos pueden ser evitados si los antiácidos son administrados en momentos distintos. Dado que la ticlopidina inhibe la agregación plaquetaria, pueden observarse efectos aditivos con otros agentes que afecten la hemostasia tales como los anticoagulantes, otros antiagregantes plaquetarios, AINES y trombolíticos. Además, grandes dosis de salicilatos (> 6 g/día) pueden producir hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado. La inhibición de la agregación plaquetaria producida por la ticlopidina no parece ser afectada por la aspirina, aunque la ticlopidina puede potenciar los efectos de la aspirina sobre la agregación plaquetaria inducida por el colágeno. El riesgo de sangrado aumenta cuando la ticlopidina se utiliza concomitantemente con fármacos que producen una trombocitopenia clínicamente significativa. Pueden producirse interacciones significativas con fármacos antineoplásicos, globulina antitimocito y cloruro de estroncio-89. La ticlopidina ha demostrado reducir significativamente el aclaramiento de la teofilina aumentando la semi-vida de este fármaco de forma significativa. Por este motivo, puede ser necesaria una reducción de las dosis de teofilina. Aunque no existen datos disponibles, los fármacos que son metabolizados por los mismos sistemas enzimáticos que la teofilina (CYP 1A2) pueden ser afectados de forma similar. La cimetidina ha mostrado reducir el aclaramiento de la ticlopidina en un 50%. La ticlopidina ha demostrado reducir los niveles plasmáticos de ciclosporina en un paciente. Hasta que se obtenga una mayor información, será necesario vigilar los niveles de ciclosporina si se administra la ticlopidina concomitantemente. La ticlopidina reduce ligeramente los niveles plasmáticos de digoxina, aunque no parece que esta interacción sea clinicamente significativa. La ticlopidina es un inhibidor de la isoenzima hepática CYP2C19 y reduce el aclaramiento de la fenitoína en pacientes previamente estabilizados con este fármaco. Pueden ser necesarios reajustes en las dosis en pacientes previamente estabilizados con el anticonvulsivante. La ticlopidina, como otros agentes que actúan sobre la coagulación pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica como porfímero o verteporfina.
	El Ginkgo biloba se debe utilizar con precaución en los pacientes tratatos con agentes antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes o trombolíticos. El Ginkgo produce unos efectos antiplaquetarios significativos debido a la presencia del ginkgólido-B, un antagonista selectivo del factor activador de las plaquetas (PAF). Se ha comunicado un caso de hipema espontáneo en un anciano estabilizado con aspirina cuando se administró Ginkgo, sangrado que desapareció cuando se interrumpió el tratamiento. También se ha asociado el Gingko biloba con la aparición de hematomas subdurales espontáneos.
	Pueden producirse efectos aditivos si la ticlopidina se administra en combinación con jenjibre (Zingiber officinale) o ajo (Allium sativum). El jenjibre inhibe la tromboxano sintetasa (un inductor de la agregación plaquetaria) y es una agonista de la prostaciclina. El ajo produce unos efectos antiplaquetarios significativos.
	El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efectos de los antiagregantes plaquetarios por poseer un efecto inhibidor. Su consumo concomitantemente con el uso de antiagregantes plaquetarios, incluyendo la ticlopidina, puede aumentar el riesgo de hemorragias
	El castaño de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con anticoagulantes (enoxaparina, heparina, warfarina) o antiagregantes plaquetarios (ticlopidina, aspirina, etc). Los efectos del castaño de las Indias se deben a las Esculina, una saponina con actividad antiagregante plaquetaria que actúa mediante un mecanismo todavía desconocido. Se deberán tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a pacientes bajo tratamiento con ticlopidina.
	REACCIONES ADVERSAS La reacción adversa más frecuente es la diarrea que puede ir asociada a otros síntomas gastrointestinales como la naúsea, la dispepsia o la flatulencia. En la mayor parte de los casos, estos efectos secundarios no son tan importantes como para requerir la discontinuación del tratamiento. Por regla general, estos efectos adversos se manifiestan en los tres primeros meses después de iniciarse el tratamiento, y desaparecen una o dos semanas después de interrumpirlo. La ticlopidina pueda ocasionar graves agranulocitosis, anemias aplásticas, pancitopenia o púrpura trombótica trombocitopénica. Otras discrasias sanguíneas son supresión de la médula ósea, eosinofilia, neutropenia, leucemia, trombocitopenia y trombocitosis. La incidencia de anemia aplásica es de un caso por cada 4.000 a 8.000 pacientes expuestos y se manifiesta al cabo de 4 a 8 semanas. La incidencia de púrpura trombótica trombocitopénica es de 1 caso por cada 1.600 a 5.000 pacientes y se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, esquistocitos, hallazgos neurológicos, disfunción renal y fiebre. El 80% de los casos de púrpura trombótica trombocitopenica tiene lugar en los primeros 30 días de tratamiento. En caso de aparición de síntomas de púrpura trombótica trombocitopénica o si los neutrófilos disminuyen a menos de 1200/mm3, se debe discontinuar el tratamiento con ticlopidina. La ticlopidina puede ocasionar un aumento de las enzimas hepáticas, incluyendo al fosfatasa alcalina y de las transaminasas y de la bilirrubina, lo que suele ocurrir en los 4 primeros meses de tratamiento. En caso de sospecharse una disfunción hepática, se recomienda realizar las pruebas adecuadas. Durante el primer mes de tratamiento con ticlopidina, el colesterol sérico aumenta en un 8-10% manteniéndose durante todo el tratamiento. En los tres primeros meses de tratamiento puede aparecer urticaria, a menudo acompañada de prurito. Por regla general, la urticaria desaparece cuando se discontinúa el tratamiento y no vuelve a aparecer cuando se reanuda. Otras reacciones adversas muy raras pero potencialmente fatales asociadas a la terapia con ticlopidina son reacciones alérgicas incluyendo shoks anafilácticos, angioedema y neumonitis interticial, colestasis con ictericia, insuficiencia hepática y hepatitis, hiponatremia, trombocitopenia de tipo inmune, miositis, síndrome nefrótico, neuropatía periférica, lupus eritematoso sistémico y vasculitis
	PRESENTACION Ticlodone, comprimidos recubiertos de 250 mg ALMIRALL-PRODESFARMA Ticlopidina Bayvit, comprimidos recubiertos de 250 mg. BAYVIT Ticlopidina Normon, comprimidos de 250 mg NORMON Ticlopidina Ratiopharm, comprimidos recubiertos de 250 mg. RATIOPHARM Ticlopidina UR, comprimidos de 250 mg. CANTABRIA Tiklid, comprimidos de 250 mg. SANOFI
	REFERENCIAS Chen DK, Kim JS, Sutton DM. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine use: a report of 3 cases and review of the literature. Arch Intern Med 1999 Feb 8 159:3 311-4 Sharis PJ, Cannon CP, Loscalzo J. The antiplatelet effects of ticlopidine and clopidogrel. Ann Intern Med 1998 Sep 1 129:5 394-405 Zanini R, Bonandi L, Curello S, Bersatti F, Giovannini G, Metra M, Dei Cas L . Evolution in coronary stenting: use of ticlopidine with and without oral anticoagulants. Cardiologia 1997 Aug 42:8 837-43 Hobson AG, Sowinski KM. Ticlopidine and aspirin therapy following implantation of coronary artery stents. Ann Pharmacother 1997 Jun 31:6 770-2 Bendixen BH, Adams HP. Ticlopidine or clopidogrel as alternatives to aspirin in prevention of ischemic stroke. Eur Neurol 1996 36:5 256-7 Noble S, Goa KL. Ticlopidine. A review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the prevention of cerebral ischaemia and stroke. Drugs Aging 1996 Mar 8:3 214-3 Cosmi B, Rubboli A, Castelvetri C, Milandri M. Ticlopidine versus oral anticoagulation for coronary stenting. Cochrane Database Syst Rev 2001 :4 CD002133 Calverley DC. Antiplatelet therapy in the elderly. Aspirin, ticlopidine-clopidogrel, and GPIIb/GPIIIa antagonists. Clin Geriatr Med 2001 Feb 17:1 31-48
	Monografía revisada el 1 de Junio de 2009.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).