TAMOXIFENO EN VADEMECUM IQB

	TAMOXIFENO

	DESCRIPCION El tamoxifen es el prototipo de una clase de fármacos denominada modulares selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE o SERMs), que tienen efectos estrogénicos y antiestrogénicos simultáneamente sobre varios tipos de tejidos. La estructura química del tamoxifen es parecida a la del dietilstilbestrol, pero el tamoxifen posee una cadena lateral que le confiere su actividad antiestrogénica. El tamoxifen es también parecido al clomifeno, otro antiestrógeno. El tamoxifen se utiliza como tratamiento de primera intención en el cáncer de mama, tanto en el hombre como en la mujer postmenopáusica. En las mujeres premenopaúsicas con cáncer de mama metastásico, el tratamiento con tamoxifen puede ser una alternativa a la extirpación quirúrgica de la mama. Los pacientes con tumores positivos a los receptores estrogénicos (tumores ER-positivos) son los que mejor pueden beneficiarse de este fármaco. Los efectos del tamoxifen en tumores de mama ER-negativos se encuentran todavía en fase de investigación El tamoxifen está indicado como tratamiento adyuvante en mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama después de un mastectomía total, una mastectomía parcial, disección axilar e irradiación. Los beneficios de una terapia combinada de tamoxifen con otros fármacos se encuentra todavía en fase de investigación El tamoxifen ha demostrado reducir la incidencia de cáncer de mama en mujeres que muestran un alto grado de riesgo para desarrollar este tipo de tumor. Actualmente un amplio estudio clínico (estudio STAR) está comparando los efectos del tamoxifen y del raloxifen en un amplio grupo de población Otros efectos clínicos del tamoxifen, potencialmente beneficiosos, incluyen la reducción de las concentraciones de colesterol, la reducción de la incidencia de infartos de miocardio y de osteoporosis Mecanismo de acción: el tamoxifen posee propiedades agonistas y antagonistas sobre los receptores estrogénicos (ER). El tamoxifen se fija a estos receptores induciendo sobre los mismos un cambio conformacional. Como consecuencia, la expresión de los genes que dependen de estos receptores queda bloqueada o alterada. El resultado final es una reducción de la actividad de la DNA-polimerasa, un deterioro en la utilización de timidina, un bloqueo de la captación de estradiol y una respuesta estrogénica disminuída. La mayor parte de la actividad del tamoxifen se observa cuando la célula tumoral se encuentra en la fase G-2 del ciclo, comportándose el tamoxifen como citostático. Pero, además, el tamoxifen muestra otros efectos: el tamoxifen reduce los niveles del factor de crecimiento insulin-like tipo 1, un factor que estimula la proliferación de las celulas tumorales e induce la secreción del factor de transformación del crecimiento (TGF-b), un factor que actúa como inhibidor del crecimiento de las células tumorales. Por sus efectos estrogénicos, el tamoxifen puede ser utilizado para inducir la ovulación en mujeres anovulatorias. Finalmente, el tamoxifen estimula la producción hipotalámica de hormona liberadora de gonadotropina, lo que a su vez afecta la secreción de otras hormonas por la pituitaria. Todos estos efectos sobre los ovarios inducen la ovulación Farmacocinética: el tamoxifen se administra oralmente y se absorbe rápidamente por el tracto digestivo. Las concentraciones máximas se observan a las 4-5 horas. La biodisponibilidad de dos dosis de 10 mg distribuídas a lo largo del día es equivalente a la de una dosis de 20 mg. Una vez absorbido, el fármaco se distribuye ampliamente por todo el organismo y se metaboliza extensamente en el hígado por el citocromo P450. El metabolito más importante es el N-desmetiltamoxifen, con propiedades terapeúticas similares al tamoxifen. Además, se han identificado otros dos metabolitos menos importantes. Después de dosis repetidas, el tamoxifen alcanza un estado de equilibrio al cabo de 8 semanas, lo que sugiere que su metabolito más importante tendría una semi-vida de 14 días. El tamoxifen experimenta un cierto grado de circulación enterohepática y tanto el fármaco inicial como su metabolito se excretan sobre todo en las heces. La mayor parte de los productos de eliminación son conjugados, siendo sólo del 30% la parte sin conjugar. Debido a que no hay excreción renal, no son necesarios reajustes de las dosis en los enfermos renales. Por el contrario, los sujetos con éstasis biliar pueden necesitar una reducción de la dosis. Sin embargo, no se han publicado directrices para estos reajustes en función de la fosfatasa alcalina o de la bilirrubina, INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento del cáncer de mama: Administración oral Mujeres adultas 20ï¿½40 mg/día por vía oral en dos dosis/día. La reducción de la mortalidad es mayor y de la recurrencia es menor en las mujeres con tumores de mama ER-positivos que hayan sido tratadas durante 5 años que en las tratadas durante períodos más cortos. No hay evidencias de las dosis > 20 mg/día sean más efectivas. Las mujeres con tumores de mama ER-positivos pueden encontrar beneficios adicionales en un tratamiento combinado de tamoxifen con quimioterapia. De igual forma, el tamoxifen utilizado como adyuvante reduce el riesgo de un tumor de mama contralateral Tratamiento del cancer de mama metastásico en el hombre y en la mujer postmenopaúsica: Administración oral Adultos: 20ï¿½40 mg/día por vía oral divididas en dos dosis al día. Carcinoma del conducto in situ después de mastectomia y radioterapia para reducir el riesgo de un tumor invasivo: Administración oral Mujeres adultas: 20 mg por vía oral una vez al día durante 5 años (la eficacia de este tratamiento ha sido demostrada en el estudio NSABP B-24, en cual la incidencia de cancer de mama invasivo fué reducido en un 43% por el tamoxifen en relación con los controles Prevención de tumores de mama en mujeres con factores de riesgo: (estos son: historia familiar de cáncer de mama; 2 o más biopsias benignas y hallazgos de hiperplasia atípica): Administración oral Mujeres adultas a partir de los 35 años: 20 mg por vía oral una vez al día durante 5 años Tratamiento de melanoma maligno: (indicación no aprobada por las Agencias) Administración oral Adultos: se han empleado varios regímenes con dosis de 10 a 20 mg en combinación con carmustina, dacarbazina y cisplatino Tratamiento del glioma maligno: (indicación no aprobada por las Agencias) Administración oral Adultos; se han utilizado dosis de 20 a 80 mg dos veces al día en mujeres y hasta 100 mg dos veces al día en hombres para el tratamiento del glioblastoma y del astrocitoma [8] Tratamiento de la infertilidad: (indicación no aprobada por las Agencias) Administración oral Adultos: 5ï¿½40 mg dos veces al día durante 4 días Tratamiento de maltalgias en mujeres u hombres con ginecomastia: (indicación no aprobada por las Agencias) Administración oral Adultos: 10 mg una vez al día durante 4 meses Tramiento de la osteoporosis post-menopáusica: (indicación no aprobada por las Agencias Administración oral Adultos: 10 mg dos veces al día durante 2 años El tamoxifen puede ser administrado con alimentos o bebidas si hay irritación gástrica.
	CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS Al igual que con otros estrógenos, existen evidencias de un riesgo incrementado de eventos tromboembólicos, incluyendo una trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) durante el tratamiento con tamoxifen. Si además se utilizan otros fármacos quimioterápicos, el riesgo puede aumentar. Por lo tanto, el tamoxifen está contraindicado en mujeres que requieran un tratamiento anticoagulante a base de warfarina o en mujeres con historia de trombosis o embolia pulmonar.
	El tamoxifen está clasificado dentro de la categoría D de riesgo para el embarazo. Este fármaco está contraindicado en mujeres embarazadas durante los cuatro primeros meses de la gestación. Se han comunicado casos de teratogénesis, con malformaciones fetales de los órganos reproductivos, muerte fetal, abortos espontáneos y hemorragias vaginales en mujeres expuestas al tamoxifen en los primeros meses de embarazo. No se sabe si el tamoxifen se excreta en la leche materna. Dado el riesgo potencial para el lactante, se recomienda utilizar alimentos alternativos a la lactancia.
	Como ocurre con otros estrógenos, la administración de tamoxifen conlleva un riesgo de cáncer de endometrio y de cambios endrometriales incluyendo la presencia de pólipos e hiperplasia. Por lo tanto, en pacientes con hiperplasia endométrica está desaconsejado el uso del tamoxifen. En cualquier caso, se recomienda acudir al ginecólogo de forma rutinaria durante el tratamiento con tamoxifen o si se observan irregularidades de la menstruación, hemorragias vaginales anormales o dolor pélvico, El tamoxifen deberá utilizarse con precaución en aquellos pacientes en los que exista una depresión de la médula ósea (es decir en caso de neutropenia, leucopenia, o trombocitopenia). Además, se recomiendan análisis de sangre periódicos, incluyendo recuento de plaquetas, en los pacientes tratados con tamoxifen. Se han comunicado hiperlipoproteinemias severas y otras anomalías de las lipoproteínas en los pacientes tratados con tamoxifen de forma crónica. Periódicamente se deberán practicar determinaciones de colesterol y liproteínas en sangre. Los pacientes con cataratas o problemas visuales deberán utilizar el tamoxifen con precaución. Este fármaco puede inducir alteraciones visuales incluyendo cambios de la córnea, cataratas y retinopatía. En el estudio NSABP P-1 de prevención de mama se observó un ligero aumento de las cataratas en las mujeres tratadas con el tamoxifen Se han observado casos de hipercalcemia en casos de pacientes con metástasis óseas al iniciarse el tratamiento con tamoxifen. Si esta se produjera, se deberán tomar las medidas oportunas, y si la hipercalcemia fuera muy severa, se deberá discontinuare el tratamiento con tamoxifen.
	INTERACIONES El tamoxifen puede aumentar significativamente el INR de los pacientes tratados con anticoagulantes como la warfarina. Se han comunicado casos de hemorragias anormales, incluyendo hematémesis, hematuria, hematoma subdural y hemorragias intraoculares en sujetos tratados con ambos tipos de fármacos. El efecto del tamoxifen sobre la terapia estable con warfarina no puede ser establecido hasta varias semanas después del comienzo del tratamiento. Por lo tanto, deberán tomarse las precauciones adecuadas y reducir, si fuera necesario, las dosis del anticaogulante. La aspirina y los AINES inhiben la agregación plaquetaria y se deben usar con precaución en los pacientes que muestren trombocitopenia durante el tratamiento con tamoxifen debido a la posibilidad de un mayor número de hemorragias. Otros fármacos que pueden aumentar la incidencia de hemorragias en sujetos trombocitopénicos son los anticoagulantes, los inhibidores de la agregación plaquetaria y los trombolíticos. Se han observado una concentraciones séricas anormalmente elevadas de tamoxifen y de desmetil-tamoxifen cuando se administra simultáneamente bromocriptina. Se deberán vigilar cuidadosamente los pacientes que reciban ambos fármacos al mismo tiempo El tamoxifen y su metabolito más importante, el 4-hidroxitamoxifen, son metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 3A4. Cualquier otro agente que interaccione o sea metabolizado por esta isoenzima puede inhibir significativamente el metabolismo del tamoxifen. Entre otros, los siguientes fármacos pueden afectar el metabolismo del tamoxifen: inhibidores de la proteasa anti-retrovírica, ciclosporina, efavirenz, eritromicina, nevirapina, nifedipina y diltizem. Otros fármacos que pueden reducir la eficacia del tamoxifen son los antiácidos como la ranitidina, cimetidina o ranitidina Las benzodiazepinas pueden igualmente inducir o competir con el metabolismo del tamoxifen metabolism. Existe un aumento del riesgo tromboembólico cuando se utilizan agentes antineoplásicos en combinación con el tamoxifen, debido a que este último inhibe la función de las oxidasas del citocromo P450. Por lo tanto, algunos fármacos como la ciclofosfamida, la isofosfamida, el etoposide, el paclitaxel y los alcaloides de la vinca que requieren para su activación de la función de las oxidasas pueden quedar afectados [1]. De aquí, el aumento de riesgo para un evento tromboembólico cuando se utilizan estos agentes antineoplásicos en combinación con tamoxifen. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos tratados de forma crónica con rifampina, la administración de una dosis única de tamoxifen produjo una AUC del tamoxifen un 86% menor y una Cmax un 55% menor que en los sujetos no tratados con el antibiótico. De igual modo, la semi-vida del tamoxifen disminuyó desde un valor de 118 horas a 68 horas en los sujetos tratados con rifampina. Aunque se desconocen los efectos de la rifampina sobre el tratamiento clínico con tamoxifen, se puede suponer una reducción en la eficacia antiestrogénica [2]. Puede ocurrir algo parecido con la administración concomitante de tamoxifen y rifabutina o rifapentina. Sobre la base de los estudios de fase II en el tratamiento de los cánceres de mama estrógeno-dependientes, se puede anticipar que la adición de melatonina a tratamientos con tamoxifen puede aumentar los efectos terapéuticos del fármaco a través de un mecanismo farmacodinámico. Algunos estudios clínicos preliminares han puesto de maifiesto que la melatonina puede alterar o aumentar la eficacia de otras medicaciones inmunomoduladoras o quimioterapéuticas. También existe al respecto, algunas evidencias de tipo farmacológico [3] . Se requieren investigaciones adicionales para confirmar el significado clínico de estas interacciones. Los sujetos tratado con tamoxifen u otros fármacos quimioterápicos o inmunológicos deberán consumir melatonina exclusivamente bajo la supervisión de un profesional
	Se desconoce si los fitoestrógenos como el Black cohosh o la Cimicifuga racemosa, potencian o interfieren con la actividad terapeútica de los modificadores selectivos de los receptores estrogénicos como el tamoxifen. Teóricamente, pueden ocurrir estas interacciones. Sin embargo, por el momento no existe documentación clínica que lo demuestre. Téoricamente, las isoflavonas de soja pueden competir con los fármacos que modulan los receptores estrogénicos. Se recomienda, por tanto, el uso de estas isoflavonas con precaución en los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con tamoxifen.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas asociadas al tratamiento con tamoxifen suelen ser ligeras y pasajeras. En general, basta la reducción de la dosis para aliviar los efectos adversos más severos. Los síntomas de tipo menopáusico (sofocos, síntomas menstruales, sudores, náusea, etc) ocurren con cierta frecuencia pero, por lo general no requieren discontinuar el tratamiento. Estos efectos han sido observado en un 60-70% de los casos. Las naúseas/vómitos pueden ser aliviados mediante la administración de un antiemético. También se han observado amenorrea, dismenorrea, irregularidades menstruales, hemorragias vaginales, flujo vaginal e iritación, aunque por lo general no se necesita reducir la dosis o discontinuar el tratamiento. Se ha observado un aumento de la incidencia de cáncer de útero en las mujeres tratadas durante 5 años con tamoxifen, aunque este aumento es pequeño en relación con los controles. La posibilidad de un cáncer de útero es mayor en mujeres de más de 50 años y con dosis de 20-40 mg/día durante más de 2 años. Aunque en un estudio con dosis de tamoxifen de 40 mg/día durante 2ï¿½5 años se observaron tres casos de cáncer de hígado [6], es incierto que el uso de este fármaco pueda aumentar el riesgo para este u otros tipos de cáncer. El tamoxifen puede ocasionar trombosis, embolia pulmonar o ictus al disminuir la actividad de la antitrombina III en un 10% y aumentar las cantidades de globulina. Se han comunicado algunos casos de trombosis venosas profundas em el estudio NSABP P-1, eventos que se produjeron al cabo de una media de 25 meses de tratamiento (rango 1 a 63 meses). No es frecuente observar la supresión de la médula ósea, pero sí se han descrito anemia, leucopenia, neutropenia, y trombocitopenia durante el tratamiento con tamoxifen. En algunos casos de han observado recuentos de plaquetas entre 50,000ï¿½100,000/mm3, o incluso menos en mujeres tratadas de cáncer de mama con tamoxifen. También se ha descrito algún caso de pancitopenia y neutropenia severas. Puede ocurrir un aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubidemia y se han comunicado casos de colestasis, hepatitis, necrosis hepática y otras alteraciones hepáticas que, aunque muy raras, pueden ser fatales. La hiperlipidemia, manifestada como hipertrigliceridemia, ocurre muy rara vez, siendo muy raros los casos de pancreatitis. El tamoxifen es bien tolerado por regla general por los hombres con cáncer de mama aunque hay casos esporádicos de impotencia y de disminución de la líbido. Otras reacciones adversas, que tienen lugar en >2% de los pacientes incluyen tos, depresión, edema, fatiga, dolor musculoesquelético y rash. En < 2% de los pacientes también se han descrito retención de fluídos, pérdida de peso y aumento de la creatinina. Las reacciones de tipo anafiláctico son extremadamente raras. Sin embargo, se han comunicado casos de angioedema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y rash penfigoide. La alopecia, en caso de ocurrir, es reversible y desaparece al interrumpir el tratamiento
	PRESENTACIONES NOLVADEX 10 Comp. 10 mg NOLVADEX 20 Comp. 20 mg TAMOXIFENO FUNK Comp. 10 mg TAMOXIFENO FUNK Comp. 20 mg
	REFERENCIAS Early Breast Cancer Trialists' Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;16:1451ï¿½67. Tewari K, Bonebrake RG, Asrat T et al. Ambiguous genitalia in an infant exposed to tamoxifen in utero. Lancet 1997;350:183. Love RR, Mazess RB, Barden HS et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1992;326:852ï¿½6. . Michalets EL. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 1998;18:84ï¿½112. Kivisto KT, Villikka K, Nyman L, et al. Tamoxifen and toremifene concentrations in plasma are greatly decreased by rifampin. Clin Pharmacol Ther 1998;64:648ï¿½54. Randomized trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen for postmenopausal early stage breast cancer. Swedish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst 1996;88:1543ï¿½9. Tewari K, Bonebrake RG, Asrat T et al. Ambiguous genitalia in an infant exposed to tamoxifen in utero. Lancet 1997;350:183. Bergman L, Benraadt J, van Leeuwen FE.Tamoxifen, balancing risks and benefits. Neth J Med 1996 Dec 49:6 228-34 Barakat RR. Tamoxifen and endometrial neoplasia. Clin Obstet Gynecol 1996 Sep 39:3 629-40 Robinson E, Kimmick GG, Muss HB. Tamoxifen in postmenopausal women a safety perspective. Drugs Aging 1996 May 8:5 329-37 Nayfield SG, Gorin MB. Tamoxifen-associated eye disease. A review. J Clin Oncol 1996 Mar 14:3 1018-26 Moore MP, Kinne DW. Tamoxifen therapy--long-term results and complications. Adv Surg 1996 29: 263-9 Kuo DY, Runowicz CD. Gynaecologic effects of tamoxifen. Med Oncol 1995 Jun 12:2 87-94 Jordan VC. Tamoxifen for breast cancer prevention. Proc Soc Exp Biol Med 1995 Feb 208:2 144-9 Jordan VC. Tamoxifen: toxicities and drug resistance during the treatment and prevention of breast cancer. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995 35: 195-21
	Monografía a revisada el 1 de Abril de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).