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DESCRIPCION La safinamida es un inhibidor de la monoamino-oxidasa B (MAO-B) altamente selectivo y reversible causando un aumento en los niveles extracelulares de dopamina en el cuerpo estriado. Además, la safinamida se asocia con una inhibición del estado de los canales de sodio dependientes de voltaje (Na +) y con una modulación de la liberación estimulada de glutamato. Se utiliza en el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. Mecanismo de acción: la safinamida actúa tanto mediante un mecanismo de acción dopaminérgico como no dopaminérgico. La safinamida es un inhibidor reversible y altamente selectivo de la MAO tipo B, que causa un aumento en los niveles extra-celulares de la dopamina en el cuerpo estriado. La safinamida se asocia a la inhibición dependiente del estado de los canales de sodio (Na+ ) dependientes del voltaje y de la modulación de la liberación estimulada de glutamato. No se ha establecido hasta qué punto los efectos no dopaminérgicos contribuyen al efecto global. Farmacocinética: después de una dosis oral única o después de dosis múltiples, la absorción de la safinamida es rápida alcanzando la Tmáx en 1,8-2,8 h después de la administración en ayunas. La biodisponibilidad absoluta es alta (95%), lo que demuestra que la safinamida es absorbida casi por completo y que el metabolismo de primer paso es insignificante. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 165 L, y al ser 2,5 veces mayor que el volumen corporal indica una extensa distribución extravascular. El aclaramiento total es de 4,6 L/h. La safinamida se une a las proteínas plasmáticas en un 88-90%. La farmacocinética de safinamida es lineal tras dosis únicas y repetidas. No se observó ninguna dependencia del tiempo La safinamida se elimina casi exclusivamente a través de su metabolismo (la excreción urinaria de safinamida sin cambios es del 10%). Estudios " in vitro" han indicado que la inhibición de las amidasas en hepatocitos humanos suprime la formación del principal metabolito, el NW-1153. Las amidasas presentes en la sangre, plasma, suero, fluido gástrico y fluido intestinal, así como las carboxilesterasas humanas HCE-1 y HCE-2 no son responsables de la biotransformación de la safinamida a NW-1153. Por lo tanto, el metabolismo de safinamida no depende de las isoenzimas del citocromo P450. Se han descrito tres vías metabólicas de safinamida. La vía principal de oxidación implica la hidrólisis del resto de amida que conduce al metabolito ' safinamida ácido primaria (NW-1153). Otra ruta implica la escisión oxidativa del enlace éter formando la 'O-desbencilada- safinamida' (NW-1199), y por último, el "ácido N-desalquilado '(NW-1689) se forma por escisión oxidativa del enlace amina de la safinamida o de su metabolito principal. El NW-1689 experimenta la conjugación con el ácido glucurónico. Ninguno de estos metabolitos es farmacológicamente activo. La safinamida no parece inducir o inhibir significativamente las enzimas del P450 a concentraciones sistémicas clínicamente relevantes. Los estudios de metabolismo "in vitro" han indicado que no hay una inducción o una inhibición significativas de las isoenzimas del citocromo P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A3/ en concentraciones relevantes. Los estudios de interacción fármaco-fármaco llevados a cabo con ketoconazol, L-dopa y sustratos de las CYP1A2 y CYP3A4 (cafeína y midazolam), no detectaron ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de safinamida, o L-dopa, la cafeína y el midazolam. La safinamida tampoco es un sustrato para los transportadores de P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 o OAT2P1. El metabolito NW-1153 no es un sustrato para OCT2, o OAT1, pero es sustrato para OAT3. Esta interacción tiene el potencial de reducir el aclaramiento de NW-1153 y aumentar su exposición; sin embargo, la exposición sistémica de NW-1153 es baja (1/10 de safinamida los padres), y ya que se metaboliza a metabolitos secundarios y terciarios, es poco probable que esta interacción tenga alguna relevancia clínica. La safinamida marcada con C-14 experimenta una transformación metabólica casi completa (<10% de la dosis administrada se encuentra inalterada en la orina). La radiactividad se excreta principalmente en la orina (76%) y sólo en un 1.5% en las heces después de 192 horas. La semi-vida de eliminación terminal de la radiactividad total es de aproximadamente 80 horas. La semi-vida de la eliminación de la safinamida como tal es de 20-30 horas. El estado de equilibrio se alcanza en una de una semana. En los pacientes con insuficiencia hepática leve se observa un aumento marginal (30% en el AUC), mientras que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada la exposición aumenta en aproximadamente un 80% . En los los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave no se observaron alteraciones en la exposición a la safinamida, en comparación con sujetos sanos. Toxicidad: se observó degeneración de la retina en roedores después de repetidas dosis de safinamida como resultado de una exposición sistémica por debajo de la exposición sistémica anticipada en los pacientes tratados con la dosis terapéutica máxima. Por el contrario esta degeneración de la retina no se observó en monos pesar de una mayor exposición sistémica que en los roedores o en pacientes con la dosis máxima en humanos. Los estudios a largo plazo en animales mostraron convulsiones (con 1,6 a 12,8 veces la exposición clínica en humanos). También se observaron hipertrofia del hígado y cambios grasos sólo en los hígados de roedores a exposiciones similares a los humanos. Se observó principalmente fosfolipidosis en los pulmones de los roedores (a niveles de exposición similares a los humanos) y de los monos (con exposiciones mayores a 12 veces mayor que la humana). La safinamida no presentó un potencial genotóxico en "in vivo" y en varios sistemas "in vitro" usando bacterias o células de mamífero. Los resultados obtenidos en los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas no mostraron evidencia de potencial tumorigénico de la safinamida a exposiciones sistémicas de hasta 2,3 a 4,0 veces, respectivamente, la exposición sistémica anticipada en los pacientes Los estudios de fertilidad en ratas hembras mostraron una reducción en el número de implantaciones y los cuerpos lúteos a exposiciones de más de 3 veces la exposición humana prevista. Las ratas macho mostraron una morfología anormal de menor importancia y la reducción de la velocidad de los espermatozoides con exposiciones superiores a 1,4 veces la exposición humana prevista no afectó a fertilidad de las ratas machos. En los estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos se observaron malformaciones inducidas por exposiciones de safinamida 2 y 3 veces por encima de la exposición clínica en humanos, respectivamente. La combinación de safinamida con levodopa/carbidopa resultó en efectos aditivos en los estudios de desarrollo embriofetal con una mayor incidencia de anomalías esqueléticas fetales a la observada con cada tratamiento por separado. En un estudio sobre el desarrollo pre y postnatal de la rata, se observaron mortalidad de las crías, ausencia de leche en el estómago y hepatotoxicidad neonatal a dosis similares a la exposición clínica humana. Los efectos tóxicos en el hígado y los síntomas que los acompañan como la piel de color amarillo/naranja en las crías expuestas a la safinamida durante la lactancia son debidos principalmente por de la exposición in útero, mientras que la exposición a través de la leche de la madre sólo tiene una influencia menor.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA Adminstración oral:
La safinamida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se recomienda la dosis menor de 50 mg/día para los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Si los pacientes progresan de insuficiencia hepática de moderada a severa, la safinamida deberá interrumpirse Ningún cambio en la dosis es necesaria para los pacientes con insuficiencia renal.I
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La safinamida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación, en pacientes bajo tratamiento concomitante con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) o bajo tratamiento concomitante con petidina. Su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave tambien está contraindicado. Igualmente la safinamida no debe utilizarse en pacientes con albinismo, degeneración de la retina, uveítis, retinopatía diabética heredada o retinopatía progresiva grave. En general, la safinamida se puede utilizar conjuntamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) a la dosis efectiva más baja, con precaución para los síntomas serotoninérgicos. En particular, debe evitarse el uso concomi-tante de safinamida y fluoxetina o fluvoxamina o si es necesario el tratamiento concomitante con estos medicamentos debe utilizarse en dosis bajas. Se debe considerar un período de lavado correspondiente a 5 vidas medias de los ISRS usado previamente antes de iniciar el tratamiento con safinamida. Deben transcurrir a menos 7 días entre la interrupción de la safinamidsa y el inicio del tratamiento con inhibidores de la MAO o la petidina. Exista la posibilidad de una degeneración de la retina en pacientes con presencia o historia de alguna enfermedad de la retina (p.ej. retinitis pigmentosa, cualquier retinopatía activa, o uveítis) Pueden ocurrir trastornos del control de impulsos en pacientes tratados con agonistas de la dopamina y/o tratamientos dopaminérgicos. También se han observadp trastornos en el control de impulsos con otros inhibidores de la MAO. La safinamida no se ha asociado con un aumento en la aparición de estos trastornos. Los pacientes y los cuidadores deben ser conscientes de los síntomas conductuales que se observan en los pacientes tratados con inhibidores de la MAO, incluyendo casos de compulsiones, pensamientos obsesivos, ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, comportamiento impulsivo y gastos compulsivos. Los efectos secundarios dopaminérgicos de la safinamida utilizada como un complemento de la levodopa pueden potenciar los efectos secundarios de la levodopa, y de una discinesia prexistente que pueden exacerbarse, requiriendo una disminución de la levodopa. Este efecto no se observó cuando se utilizó safinamida como un complemento en los pacientes con enfermedad de Parkinson temprana.
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No se debe administrar safinamida a mujeres en edad fértil a menos que se practique un método anticonceptivo adecuado. No existen datos clínicos sobre el riesgo de la safinamida en el embarazo. Los estudios en animales han mostrado reacciones adversas cuando se administra la safinamida durante el embarazo o la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos de no quedar embarazada durante el tratamiento con safinamida. La safina-mida no debe administrarse durante el embarazo. La safinamida se excreta en la leche de los animales habiéndose observado reacciones adversas en las crías de ratas expuestas. No se puede excluir un riesgo para el niño alimentado con leche materna, por la que la safinamida no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia. Los estudios en animales indican que el tratamiento con safinamida se asocia con reacciones adversas sobre la fertilidad en las hembras.
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| INTERACCIONES La safinamida no debe administrarse junto con otros inhibidores de la MAO (incluyendo moclobemida) ya que puede haber un riesgo de inhibición no selectiva de la MAO que puede conducir a una crisis hipertensiva. Han sido reportadas reacciones adversas graves con el uso concomitante de petidina e inhibidores de la MAO. Por este motivo está contraindicada la administración concomitante de safinamida y petidina. Se han descrito interacciones farmacológicas con el uso concomitante de inhibidores de la MAO y medicamentos simpaticomiméticos. A la vista de la actividad inhibidora de la MAO de la safinamida, su administración concomitante con simpaticomiméticos, tales como los presentes en los descongestionantes nasales y orales o los fármacos para el resfriado que contienen efedrina o seudoefedrina, se debe llevar a cabo con precaución. Ha habido reportes de interacciones farmacológicas con el uso concomitante de dextrometorfano y inhibidores no selectivos de la MAO En vista de la actividad inhibidora de la MAO de safinamida, no se recomienda la administración de dextrome-torfano, o si es necesario el tratamiento concomitante, se debe utilizar con precaución. Debe evitarse el uso concomitante de safinamida y fluoxetina o fluvoxamina, debido a la posible aparición de reacciones adversas graves (por ejemplo, el síndrome de la serotonina), los cuales, aunque poco frecuentes, se han producido cuando los ISRS y el dextrometorfano se han utilizado con inhibidores de la MAO. Si es necesario, el uso concomitante de estos medicamentos se debe utilizar a la dosis efectiva más baja. Se debe considerar un período de lavado correspondiente a 5 vidas medias de los ISRS usados previamenteantes de iniciar el tratamiento con safinamida. Han sido reportadas reacciones adversas graves con el uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos tetracíclicos/e inhibidores de la MAO. En vista de la actividad inhibidora selectiva y reversible de MAO-B de la safinamida, los antidepresivos se pueden administrar pero utilizando a las dosis más baja necesaria. La safinamida puede ser utilizada con seguridad y sin ninguna restricción de tiramina en la dieta. No se ha observado ningún efecto sobre el aclaramiento de la safinamida en pacientes con enfermedad de Parkinson que recibieron safinamida como complemento de la L-dopa y/o agonistas dce la dopamina y el tratamiento con safinamida no cambió el perfil farmacocinético de la L-dopa coadministrada. En un estudio de interacción fármaco-fármaco in vivo realizados con ketoconazol, no hubo ningún efecto clínicamente relevante sobre los niveles de safinamida. Los estudios en humanos que evalúan la interacción de la safinamida con sustratos de las CYP1A2 y CYP3A4 (cafeína y midazolam), no demostraron ningún efecto clínicamente significativo sobre el perfil farmacocinético de safinamida debido a que estas enzimas CYP juegan un papel menor en la biotransformación de safinamida. La safinamida puede inhibir de forma transitoria el transportador BCRP La safinamida se elimina casi exclusivamente a través de su metabolismo, en gran parte por amidasas de alta capacidad que todavía no se han caracterizado. La safinamida se elimina principalmente en la orina. En microsomas de hígado humano (HLM), la transformación por N-desalquilación parece estar catalizada por la enzima CYP3A4, ya que el aclaramiento de la safinamida fue inhibido por ketoconazol en un 90%. Actualmente no hay medicamentos comercializados conocidos por causar interacciones clínicamente significativas entre fármacos a través de la inhibición o inducción de las enzimas de amidasas. La safinamida inhibe el OCT1 "in vitro" a concentraciones clínicamente relevantes de la vena porta. Por lo tanto, es necesario tener cuidado cuando la safinamida se toma de forma concomitante con otros medicamentos que sean sustratos del OCT1 y tienen un Tmax similar a safinamida (2 horas) (por ejemplo, metformina, aciclovir, ganciclovir) debido a que la exposición a estos sustratos podrían incrementarse. Igualmente el metabolito NW-1153 es un sustrato para OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Los medicamentos que son inhibidores del OAT3 administradas en forma concomitante con safinamida pueden reducir el aclaramiento del NW-1153, y por lo tanto aumentar su exposición sistémica. Sin embargo la exposición sistémica de NW-1153 es baja (1/10 de safinamida). es muy probable que esta interacción no tenga relevancia clínica
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REACCIONES ADVERSAS El perfil de seguridad de la safinamida se basa en el programa de desarrollo clínico realizado en más de 3000 sujetos, de los cuales más de 500 fueron tratados durante más de 2 años. Se producen reacciones adversas graves con el uso concomitante de ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos e inhibidores de la MAO, tales como crisis de hipertensión (presión arterial alta, el colapso), síndrome neuroléptico maligno (confusión, sudoración, rigidez muscular, hipertermia, aumento de CPK), el síndrome de la serotonina (confusión, la hipertensión, rigidez muscular, alucinaciones), e hipotensión. Se han descrito con inhibidores de la MAOe interacciones medicamentosas con el uso concomitante de medicamentos simpaticomiméticos, tales como trastornos del control de impulsos, ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, compras, e ingesta compulsiva que pueden ocurrir en pacientes tratados con agonistas de la dopamina y/u otros tratamientos dopami-nérgicos. Las reacciones adversas relacionadas clasificadas según su frecuencia utilizando las siguientes convenciones: muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1 / 100 a <1/10), poco frecuentes (= 1 / 1.000 a <1/100), poco frecuentes (= 1 / 10.000 a <1/1000), muy raras (<1 / 10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) se describen seguidamente:
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En un paciente sospechoso de consumir más de la dosis prescrita de 100 mg/dia durante un mes, se notificaron síntomas de confusión, somnolencia, olvidos y pupilas dilatadas. Los síntomas desaparecieron al interrumpir el medicamento, sin dejar secuelas. Tras una sobredosis intencionada o accidental de safinamida los efectos tóxicos estarían relacionado con su perfil farmacodinámico: Inhibición de la MAO tipo B con inhibición dependiente de la actividad de los canales de Na+ . Entre los síntomas de una inhibición excesiva de la MAO tipo B (aumento del nivel de dopamina) se incluyen hipertensión, hipotensión postural, alucinaciones, agitación, náuseas, vómitos y discinesia. No existe ningún antídoto contra la safinamida ni ningún tratamiento específico para la sobredosis de safinamida. Si se produce una sobredosis importante, se debe interrumpir el tratamiento y administrar un tratamiento complementario según prescripción facultativa.
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PRESENTACION XADAGO, comp. 50 mg y 100 mg
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REFERENCIASStocchi F, Torti M. Adjuvant therapies for Parkinson's disease: critical evaluation of safinamide,. Drug Des Devel Ther . 2016 Feb 5;10:609-1
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Monografía
revisada el 22 de julio de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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Tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkinson (EP) como terapia añadida a una dosis estable de levodopa (L-dopa) solo o en combinación con otros medicamento en pacientes fluctuantes en la etapa tardía.