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SITAGLIPTINA

Nota

DESCRIPCION

 

La sitagliptina, en forma de fosfato, es un inhibidor activo por vía oral muy selectivo y potente y de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se utiliza conjuntamente con la metformina o alguna sulfonilurea.

 

Mecanismo de acción: La sitagliptina pertenece a una familias de hipoglucemiantes orales llamados inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). La DPP-4 es la enzima que inactiva las hormonas incretinas. Estas hormonas, incluidos el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en respuesta a las comidas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la homeostasis de la glucosa. Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células beta pancreáticas. Con niveles de insulina elevados, el GLP-1 aumenta la captación tisular de glucosa y reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas. La actividad del GLP-1 y GIP está limitada por la enzima DPP-4 que hidroliza rápidamente las incretinas para formar productos inactivos. La sitagliptina evita la hidrólisis al inhibir la DPP-4 con lo que aumentan las formas activas de GLP-1 y GIP, aumentando la liberación de insulina y reduciendo los niveles de glucagón con un comportamiento glucosa dependiente.

 

Farmacocinética: después de la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina se absorbe rápidamente, produciendo unas concentraciones plasmáticas máximas de 1 a 4 horas. La AUC plasmática medio de sitagliptina es de 8,52 µM* h, la Cmáx fue de 950 nM. La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de aproximadamente el 87 %. La presencia de los alimentos no afecta a la biodisponibilidad de la Como la sitagliptina. El volumen medio de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros. La fracción de sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38 %).

La sitagliptina se elimina mayoritariamente de forma inalterada en la orina. Aproximadamente, el 79 % de la sitagliptina se excreta inalterada en la orina. Después de una dosis oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente el 16 % de la radiactividad aparece como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron trazas de seis metabolitos inactivos. La pequeña parte de sitagliptina que es metabolizada lo hace vía las CYP3A4 y CYP2C8.

 

Después de la administración de una dosis oral de [14C]sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 100 % de la radiactividad administrada se elimina en las heces (13 %) o la orina (87 %) en la semana siguiente a la administración. La semivida (t½) terminal aparente después de una dosis oral de 100 mg de sitagliptina es de aproximadamente 12,4 horas. El aclaramiento renal fue de aproximadamente 350 ml/min. La eliminación de la sitagliptina se produce fundamentalmente por excreción renal mediante una secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3) que puede participar en la eliminación renal de la sitagliptina.

 

Toxicidad: en el estudio de toxicidad subaguda de 14 semanas de duración en la rata y el ratón se observaron síntomas de toxicidad renal y hepática con dosis de 58 veces mayores que las usuales en humanos. En los perros se observaron algunos signos físicos de toxicidad neural, como respiración con la boca abierta, salivación, vómitos blancos espumosos, ataxia, temblor, reducción de la actividad y/o postura encorvada en perros con dosis 23 veces superiores a las humanas. Además, se observó degeneración del músculo esquelético de muy leve a leve.

No se ha demostrado que la sitagliptina sea genotóxica en estudios preclínicos.

 

La sitagliptina no es carcinógena en ratones. En ratas, hubo un aumento de la incidencia de adenomas hepáticos y carcinoma con niveles de exposición sistémicos 58 veces superiores al nivel de exposición en humanos. Estos cambios neoplásicos no se consideran relevantes para la situación en humanos.

 

No se observaron efectos sobre la fertilidad relacionados con el tratamiento en ratas macho ni en hembras que recibieron sitagliptina antes y durante los acoplamientos.En un estudio de desarrollo pre/posnatal realizado en ratas, la sitagliptina no mostró efectos adversos. Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron una incidencia ligeramente aumentada relacionada con el tratamiento de malformaciones de las costillas fetales (costillas ausentes, hipoplásicas y onduladas) en la progenie de ratas expuestas a niveles de exposición sistémica más de 29 veces los niveles de exposición en humanos. Se observó toxicidad materna en conejos a más de 29 veces los niveles de exposición en humanos. Debido a los altos márgenes de seguridad, estos hallazgos no sugieren un riesgo relevante para la reproducción humana.

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

PNOTA: Aunque la sitagliptina se puede administrar en monoterapia, la mayoria de los estudios clínicos se han realizado con la sitagliptina asociada a metformina y/o a sulfonilureas, pioglitazona o insulina.

La dosis del tratamiento antihiperglucémico con sitagliptina, sola o en asociación debe individualizarse basándose para cada paciente teniendo en cuenta su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina.

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no se controlen adecuadamente con la metformina en monoterapia:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis inicial habitual de sitagliptina es 50 mg dos veces al día (100 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente.

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no se controlen adecuadamente con la metformina + sulfonilurea:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis inicial habitual de sitagliptina es 50 mg dos veces al día (100 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente. La dosis de sulfonilurea deberá ser menor para evitar el riesgo de hipoglucemia

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no se controlen adecuadamente con la metformina + agonista PPARg:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis inicial habitual de sitagliptina es 50 mg dos veces al día (100 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente.

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no se controlen adecuadamente con la metformina + insulina:

Administración oral

  • Adultos: la dosis inicial habitual de sitagliptina es 50 mg dos veces al día (100 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el pacientes. Puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Todos los pacientes deben continuar con su dieta con una distribución adecuada de la ingesta de hidratos de carbono durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta restringida en energía

No debe usarse la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min)
No debe usarse la sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática

Pacientes de edad avanzada
Como la sitagliptina se excreta por vía renal, se debe usar con precaución a medida que la edad aumenta. Cuando se administra asociada a la metformina es necesaria la monitorización de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a este fármaco, especialmente en los ancianos

La sitagliptina no está recomendada para ser utilizada en niñoS

 

CONTRAINDICACIONES

 

La sitagliptina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina incluyendo anafilaxia, angioedema y reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones se produjo en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina y algunos casos después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, el tratamiento con sitagliptina sedebe suspender instaurando un tratamiento alternativo para la diabetes.

 

La sitagliptina no debe ser utilizada en pacientes con diabetes de tipo o en el tratamiento de la cetoacidosis diabética, por ser inefectiva en estas condiciones.

 

Cualquier paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con sitagliptina sola o asociada a algún otro fármaco antidiabético que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe evaluarse rápidamente para comprobar la aparición de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos séricos y cetonas, glucemia sanguínea y, si está indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se produce cualquier forma de acidosis, el tratamiento con sitagliptina debe interrumpirse inmediatamente y deben iniciarse otras medidas correctoras adecuadas

 

Se han descrito casos de pancreatitis aguda después de la administración de sitagliptina. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de esta complicación: dolor abdominal grave y persistente.La pancreatitis suele desaparcer después de la interrupción de la sitagliptina, pero muy raramente han sido notificados casos de pancreatitis necrosante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, tanto la administración de sitaglipina debe interrumpirse inmediatamente

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La sitagliptina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen datos adecuados sobre la utilización de este fármaco en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva con dosis altas de sitagliptina y efectos dañinos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. La sitagliptina no debe utilizarse durante el embarazo y si la paciente desea quedarse embarazada o si se produce un embarazo, el tratamiento sitagliptina interrumpirse y cambiarse lo antes posible a un tratamiento con insulina.

 

 
 

INTERACCIONES

 

Los glucocorticoides (administrados por tanto vías sistémicas como locales), los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucémica intrínseca. Debe informarse al paciente y debe realizarse una monitorización más frecuente de la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento con dichos medicamentos. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con cualquiera de los otros medicamentos y al suspenderlos.

 

Los inhibidores de la ECA (IECA) pueden reducir los niveles de glucemia. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con el IECA y al suspenderlo.

 

La administración conjunta de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumenta la AUC y la Cmáx de la sitagliptina en aproximadamente un 29 % y el 68 %, respectivamente. El aclaramiento renal de la sitagliptina no se altera significativamente. Por tanto, no seran de esperar interacciones significativas con otros inhibidores de la glucoproteína P.

 

Debido a que el metabolismo de la sitagliptina es limitado, es posible que los inhibidores potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar su farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal.

 

El transporte de la sitagliptina mediado por el transportador de aniones orgánicos-3 (OAT3) es inhibido in vitro por el probenecid. Se desconoce la significancia clínica de este hallazgo.

 

La sitagliptina no inhibe ni induce las isoenzimas CYP450. En ensayos clínicos, la sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de la metformina, la gliburida, la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina o los anticonceptivos orales.

 

La sitagliptina tuvo un efecto pequeño sobre las concentraciones plasmáticas de la digoxina y podría ser un inhibidor leve de la glucoproteína P. Después de la administración conjunta de 0,25 mg de digoxina junto con 100 mg de sitagliptina al día durante 10 días, el AUC plasmático de la digoxina aumentó una media de 11 % y la Cmáx plasmática una media de 18 %. No se recomienda ajustar de la dosis de digoxina. Sin embargo, debe monitorizarse a los pacientes con riesgo de toxicidad por la digoxina cuando se administren simultáneamente sitagliptina y digoxina.

 

Se ha comunicado un caso de rabdomiólisis y fallo renal cuando se añadió la sitagliptina a un paciente estabilizado con simvastatina

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

 

Debido a que la sitagliptina se utiliza en general combinada con otros fármacos (metormina, sulfonilureas o glitazonas) son pocos los estudios clínicos realizados con el fármaco en monoterapia.

 

En un estudio de 24 semanas de duración en el que se administró 100 mg de sitagliptina en monoterapia una vez al día comparada con placebo, las reacciones adversas consideradas relacionadas con el fármaco notificadas en los pacientes tratados con sitagliptina más fecuentes respecto a las de los pacientes que recibieron placebo (>0,2 % y diferencia >1 paciente) fueron cefalea, hipoglucemia, estreñimiento y mareos.

 

Otras reacciones adversas que se produjeron en al menos el 5 % o con más frecuencia en los pacientes tratados con sitagliptina fueron las infecciones de vías respiratorias superiores y la nasofaringitis. Otros acontecimientos adversos que se produjeron con más frecuencia en los pacientes tratados con sitagliptina (sin alcanzar el nivel del 5 %, pero que ocurrieron en los pacientes tratados con sitagliptina con una incidencia > 0,5 % respecto a las ocurridas en el grupo control) fueron artrosis y dolor en la extremidad.

 

En los ensayos clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (LEU) (diferencia de aproximadamente 200 células/microlitro en los LEU respecto a placebo; nivel basal medio de LEU de aproximadamente 6.600 células/microlitro) debido a un aumento de los neutrófilos. Esta observación se detectó en la mayoría de los ensayos clínicos, aunque no en todos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante.

 

Durante el tratamiento con sitagliptina no se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales ni en los ECG (incluido el intervalo QTc).

 

En los estudios con sitagliptina en monoterapia o asociada a metformina o pioglitazona, no se observó un aumento el riesgo de hipoglucemia respecto al grupo placebo.

 


 
 

PRESENTACIONES

 

JANUVIA, comp 25, 50, o 100 mg de sitagliptina en forma de fosfato

 
 

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 13 de Febrero de 2012. Equipo de redacción de IQB