Vademecum

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SIBUTRAMINA

Nota importante

 

DESCRIPCION

La sibutramina es un fármaco emparentado con la amfetamina que se utiliza como tratamiento complementario de una dieta hipocalórica, para lograr la pérdida de peso y su mantenimiento. Está indicada en pacientes obesos con un Índice de Masa Corporal (IMC) igual o mayor de 30 kg/m2 o con un IMC mayor de 27 kg/m2, y que además presente factores de riego como asociados a la obesidad, (diabetes, dislipidemias o hipertensión) y que hayan fracasado con otros tratamientos

Mecanismo de acción: la sibutramina inhibe la recaptación de noradrenalina, serotonina y dopamina, a través de sus metabolitos activos primarios (M1) y secundarios (M2). Estos no producen la liberación de monoaminas ni inhiben la monoaminooxidasa (MAO); no presentan efecto anticolinérgico ni antihistamínico y tienen baja afinidad por los receptores de serotonina (5-HT), de noradrenalina y de dopamina. Se considera que la sibutramina posee un doble mecanismo de acción: reducción de la ingesta calórica mediante el aumento de la saciedad y aumento del gasto energético por aumento de la termogénesis. En experimentos en animales se ha demostrado que estas acciones se deben a la inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina

Farmacocinética: la sibutramina se absorbe rápidamente en el tracto digestivo. Sufre un extenso metabolismo de primer paso hepático, dando los metabolitos M1 (mono-desmetil-sibutramina) y M2 (di-desmetil-sibutramina). Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan al cabo de 1,2 horas y la vida media de la sibutramina nativa de 1,1 hora. Los dos metabolitos M1 y M2 alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas entre las 3 y 4 horas y sus vidas medias de eliminación son de 14 y 16 horas. La sibutramina y sus metabolitos M1 y M2 se distribuyen ampliamente por el organismo y se unen a proteínas plasmáticas en un 97%, 94% y 94% respectivamente.

La principal vía de eliminación de todos ellos es el metabolismo hepático y los otros metabolitos inactivos se eliminan por orina y heces, en una proporción 10:1. La isoenzima del citocromo P450 3A4 es la responsable del metabolismo de la sibutramina, la cual se metaboliza dando M1 y M2, que luego son metabolizados por hidroxilación y conjugación, dando M5 y M6 (inactivos), que son los metabolitos principales en orina. No se detectó ni sibutramina ni M1 ni M2 en orina porque éstos se excretan por metabolismo hepático

La biodisponibilidad de los metabolitos de la sibutramina ha sido estudiada en pacientes con diverso grado de disfunción renal. En los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, las áreas bajo las curvas (AUC) del metabolito M1 fueron un 24% y un 46% mas elevadas que en los sujetos normales. En los pacientes bajo diálisis las AUCs correspondientes al metabolito M1 fueron similares a las de los voluntarios normales, mientras que las correspondientes al metabolito M2 fueron la mitad. Las AUCs de los metabolitos M5 y M6 fueron 22-33 veces más elevados en los pacientes con enfermedad renal terminal en comparación con los sujetos normales

En 12 pacientes con insuficiencia hepática moderada tratados con una dosis oral de 15 mg de sibutramina, las áreas bajo la curva de los metabolitos M1 y M2 combinados aumento en un 24% en comparación con los sujetos normales, mientras que las correspondiente a los otros metabolitos permanecieron sin alterar

Toxicidad: los estudios se carcinogénesis, mutagénesis, y efectos sobre la fertilidad han demostrado que la sibutramina no posee efectos carcinogénicos ni mutagénicos y no produce alteraciones de la fertilidad. Se los estudios de reproducción en conejos, un estudio puso de manifiesto una incidencia ligeramente superior de anomalías cardiovasculares fetales en los grupos de tratamiento, en comparación con el grupo de control, mientras que otro estudio reveló una incidencia menor que en los controles. Además, en el segundo estudio, pero no en el primero, el grupo de tratamiento contenía algunos fetos más con dos anomalías importantes (una diminuta conexión ósea filiforme entre los huesos maxilar superior y malar, y mínimas diferencias en la separación de las raíces de algunas pequeñas arterias procedentes del cayado aórtico).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la obesidad como complemento de una dieta hipocalórica

Administración oral

  • Adultos: La dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día, preferentemente a la mañana, junto o lejos de las comidas. En caso de no obtenerse una respuesta adecuada a las cuatro semanas de tratamiento puede incrementarse la dosis a 15 mg por día, teniendo en cuenta las posibles variaciones de la presión arterial y/o de la frecuencia cardíaca. La dosis máxima recomendada es de 15 mg por día.

La sibutramina no debe ser administrada a pacientes con insuficiencia renal terminal o a los pacientes bajo diálisis

No son necesarios reajustes en las dosis en los pacientes con insuficiencia hepática moderada.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

L sibutramina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la sibutramina o a los componentes de la formulación, en los pacientes tratados con IMAOs o en tratamiento con otras drogas inhibidoras del apetito de acción central; pacientes con anorexia nerviosa

Antes de iniciarse un tratamiento con sibutramina se deberán descartar las causas orgánicas de obesidad (por ej.: hipotiroidismo no tratado). La sibutramina puede aumentar la presión arterial y/o la frecuencia cardíaca, por lo cual éstas deberán monitorizarse regularmente. Debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de hipertensión y no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias cardíacas o accidente cerebrovascular. No debe usarse concomitantemente con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): deben dejarse pasar por lo menos 2 semanas luego de suspender el IMAO, antes de comenzar el tratamiento con sibutramina, o bien, luego de suspender la sibutramina e iniciar el tratamiento con IMAO. Debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, porque puede provocar midriasis.

Debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones, e interrumpirse el tratamiento si éstas aparecen. Por ser una droga de acción sobre el SNC, puede afectar el pensamiento, la conciencia y la habilidad motriz; por eso puede ser peligroso el manejo de vehículos o de maquinarias. No se aconseja su empleo en pacientes con insuficiencia hepática o renal severas

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo La sibutramina se clasifica dentro de la clase C de riesgo en el embarazo, no habiéndose realizado estudios controlados. Las mujeres en edad fértil que estén siendo tratadas con sibutramina, deben utilizar un método anticonceptivo adecuado.
 

Lactancia: no se sabe si la sibutramina o sus metabolitos se excretan por la leche materna, por lo tanto está contraindicada en la lactancia

Uso pediátrico: no se recomienda su uso en menores de 16 años.

Uso geriátrico: la dosis en pacientes mayores de 65 años debe ser administrada con precaución, por ser éstos más propensos a sufrir alteraciones hepáticas, cardíacas o renales, sufrir otras enfermedades concomitantes y estar recibiendo otra medicación.

No existe experiencia clínica suficiente que demuestre la eficacia y seguridad de la Sibutramina en tratamientos de más de un año. El médico deberá reconsiderar el tratamiento si a los tres meses no observara una disminución del peso corporal igual o mayor al 5% del peso inicial. Podrán continuar el tratamiento más de 12 meses aquellos pacientes que hayan presentado una pérdida de peso superior al 10% del peso inicial dentro del primer año de tratamiento

 

INTERACCIONES

Los estudios in vitro han puesto de manifiesto que la sibutramina es metabolizada por el sistema enzimático CYP 3A4 del citocromo P450. Por lo tanto, los fármacos que inhiben dicho sistema enzimático (p. ej. el ketoconazol o la eritromicina) inhiben el metabolismo de la sibutramina.

La rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital y la dexametasona son inductores de la enzima CYP3A4 y pueden acelerar el metabolismo de la sibutramina, aunque esto no se ha estudiado experimentalmente.

La administración concomitante de 200 mg de ketoconazol 2 veces al día y 20 mg de sibutramina una vez al día durante 7 días ocasiona un aumento de las áreas bajo la curva y de las concentraciones máximas del 58% y 36% para el metabolito M1 y del 20 y 19% para el metabolito M2

En los pacientes en tratamiento con IMAOs (por ej.: fenelzina, selegilina) en asociación con serotoninérgicos (por ej.: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina) se han informado reacciones adversas serias, a veces fatales como el síndrome serotonigérgico Como la sibutramina inhibe la recaptación de la serotonina, no debe emplearse concomitantemente con los IMAO. Deben dejarse transcurrir por lo menos 2 semanas desde la interrupción de los IMAO antes de comenzar el tratamiento con sibutramina. De la misma manera, deben dejarse transcurrir por lo menos 2 semanas desde la interrupción de Sibutramina antes de comenzar el tratamiento con IMAO

La administración concomitante de sibutramina y cimetidina sólo produjo un incremento leve de la AUC y la Cmax de los metabolitos M1 y M2. Se desconoce la significancia de esta interacción.

La farmacocinética de la sibutramina y la de sus metabolitos activos M1 y M1 ha sido estudiada en voluntarios que recibieron 20 mg de simvastatina una vez al día y 15 mg de sibutramina una vez al día durante 7 días. Se observó una ligera reducción de las concentraciones plasmáticas y de las AUCs la sibutramina y de los metabolitos M1 y M2. Por su parte, la sibutramina hizo que la AUC de la simvastatina activa aumentara en un 7%. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo

Igualmente, se ha estudiado la farmacocinética en situación de equilibrio (steady state) de la sibutramina y de sus metabolitos M1 y M2 en voluntarios que fueron tratados con 20 mg de omeprazol una vez al día y 15 mg de sibutramina una vez al día durante 7 días. La sibutramina no afectó la farmacocinética del omeprazol que, por su parte, ocasionó un aumento moderado de los niveles plasmáticos y de las AUCs de los metabolitos M1 y M2 (entre el 15% y 30%)

De igual forma, la sibutramina no afectó significativamente la farmacocinética de la olanzapina cuando ambos fármacos se administraron concomitantemente en dosis de 15 mg/una vez al día y de 5 mg/2 veces al día respectivamente. Por su parte, la olanzapina sólo ocasionó un aumento moderado de las concentraciones máximas de la sibutramina nativa (47%) y de su AUC (63%) pero no afectó de manera significativa los parámetros farmacocinéticos de los metabolitos M1 y M2

La sibutramina puede ocasionar un aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial, pudiendo estos efectos ser aditivos a los de otros fármacos (p.ej simpaticomiméticos, como la efedrina o la xilometazolina). Aunque no se ha evaluado de forma sistemática el uso concomitante de sibutramina con estos fármacos se recomienda precaución cuando se prescriba sibutramina concomitantemente con estos fármacos)

La administración de una dosis única de 20 mg de sibutramina con un desayuno estándar redujo las concentraciones máximas de los metabolitos M 1 y M 2 en un 27% y 32%, respectivamente, y retraso el tiempo para el máximo en unas 3 horas. Sin embargo, las áreas bajo la curva de ambos metabolitos no se alteraron de forma significativa

La administración de dosis únicas de sibutramina junto con alcohol no produce alteraciones adicionales de la función cognitiva o psicomotora. Sin embargo, como norma general, el consumo de alcohol resulta incompatible con las medidas dietéticas recomendadas.

Monografía del pomelo El pomelo contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos y, por lo tanto, podría afectar al metabolismo de la sibutramina. Se recomienda que este zumo de fruta no sea consumido durante un tratamiento con este fármaco, ya que puede producirse un aumento los efectos adversos
  Junto a la disminución de peso observada en el tratamiento con sibutramina, se han encontrado mejoras en la curva de tolerancia a la glucosa, en los niveles de ácido úrico y en el perfil lipídico del paciente, observándose una disminución de los niveles séricos de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos y un aumento concomitante del colesterol HDL

REACCIONES ADVERSAS

En los estudios clínicos controlados, las principales reacciones adversas se observaron principalmente al inicio del tratamiento y luego disminuyeron con el tiempo. No llevaron a la suspensión del tratamiento y fueron reversibles al retirar la medicación.

Las reacciones adversas observadas en > 1% y más frecuentemente que con el placebo fueron las siguientes:

  • Generales: Frecuentemente: Cefalea. Ocasionalmente: Lumbalgia, síndrome gripal, lesión accidental, astenia, dolor abdominal, dolor torácico, dolor cervical, reacción alérgica, fiebre.
  • Cardiovasculares: Ocasionalmente: Taquicardia, vasodilatación, migraña, hipertensión / aumento de la presión arterial, palpitaciones.
  • Digestivas: Frecuentemente: Anorexia, constipación. Ocasionalmente: Aumento del apetito, náuseas, dispepsia, gastritis, vómitos, trastornos rectales, diarrea, flatulencia, gastroenteritis, trastornos dentales.
  • Metabólicas y nutricionales: Ocasionalmente: Sed , edema generalizado, edema periférico
  • Osteomusculares: Ocasionalmente: Artralgia, mialgia, tenosinovitis, trastornos articulares, artritis.
  • Neurológicas: Frecuentemente: Sequedad bucal, insomnio. Ocasionalmente: Mareos, nerviosismo, ansiedad, depresión, parestesia, somnolencia, estimulación del SNC, labilidad emocional, agitación, calambres en las piernas, hipertonía, pensamiento anormal.
  • Respiratorias: Frecuentemente: Rinitis, faringitis. Ocasionalmente: Sinusitis, aumento de la tos, laringitis, bronquitis, disnea.
  • De la piel y faneras: Ocasionalmente: Rash, sudoración, herpes simplex, acné, prurito. Se ha descrito un caso de una erupción ampollosa (*), semejante a un eritema multiforme después de un tratamiento con sibutramina
  • Órganos de los sentidos: Ocasionalmente: Alteración del gusto, trastornos auditivos, otalgia, ambliopía.
  • Urogenitales: Ocasionalmente: Dismenorrea, infección urinaria, candidiasis vaginal, metrorragia, trastornos menstruales.
  • Hallazgos de laboratorio: Ocasionalmente (1,6%) se han informado pruebas de la función hepática anormales, incluyendo aumentos de TGO, TGP, GGT, LDH, fosfatasa alcalina y bilirrubina. Los valores clínicamente significativos (Ñ a 3 veces el límite superior normal) presentaron una incidencia muy baja (0% a 0,6%). Los valores anormales fueron esporádicos, frecuentemente disminuyeron con la continuación del tratamiento y no mostraron una relación clara con la dosis.

Se han informado además las siguientes reacciones adversas:

  • Convulsiones: Se han informado tres casos de convulsiones, dos de los cuales tenían factores predisponentes (antecedentes de epilepsia, tumor cerebral)
  • Equimosis, trastornos de sangrado: Raramente (0,7%) se han informado casos de equimosis en pacientes tratados con Sibutramina. Sibutramina puede tener efecto sobre la función plaquetaria debido a su efecto sobre la captación de serotonina.
  • Nefritis intersticial: Se ha informado un caso de nefritis intersticial con recuperación completa luego del tratamiento con diálisis y corticosteroides.

A diferencia de la amfetamina, la sibutramina no provoca adicción y evita el efecto rebote que suele producirse con otros fármacos al discontinuar el tratamiento.

PRESENTACIONES

REDUCTIL, comp. 10 y 15 mg ABBOTT

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REFERENCIAS

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  • Hansen D, Astrup A, Toubro S, Finer N, Kopelman P, Hilsted J, Rossner S, Saris W, Van Gaal L, James W, Goulder. Predictors of weight loss and maintenance during 2 years of treatment by sibutramine in obesity. Results from the European multi-centre STORM trial. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. Int J Obes Relat Metab Disord 2001 Apr;25(4):496-501
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  • Schuh LM; Schuster CR; Hopper JA; Mendel CM. Abuse liability assessment of sibutramine, a novel weight control agent. Psychopharmacology (Berl); 147(4):339-46, 2000 Jan.
Monografía apta para discapacitados Monografía creada el 18 de Abril de 2007. Equipo de Redacción de IQB
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